降糖藥對(duì)心血管結(jié)局影響的研究進(jìn)展*

徐曉宇，汪子康，王 淼，戴 敏 綜述，李延萍,曹文富△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院 400016；2.重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕科 400021)

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的2～4倍。高濃度血糖狀態(tài)可激活多個(gè)內(nèi)皮功能障礙相關(guān)信號(hào)通路，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)也是威脅糖尿病患者生命最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。不同于以往以強(qiáng)化控糖為治療原則，近年來糖尿病治療逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐跃C合管理其并發(fā)癥為主要目標(biāo)[2]。21世紀(jì)以來，各種降糖藥物相繼問世，特別是新型降糖藥在臨床試驗(yàn)中顯示出降糖作用之外的心血管保護(hù)作用，并被相關(guān)指南推薦[3]。為優(yōu)化臨床醫(yī)生對(duì)T2DM患者的個(gè)體化治療決策，本文結(jié)合最新的臨床證據(jù)，分析論述了傳統(tǒng)降糖藥物和新型降糖藥物對(duì)T2DM患者心血管的影響。

1 傳統(tǒng)降糖藥

1.1 胰島素增敏劑

1.1.1雙胍類

二甲雙胍因具有多重降糖機(jī)制和強(qiáng)效降糖作用，一直為治療T2DM的首選藥物之一。目前最全面的關(guān)于二甲雙胍對(duì)心血管結(jié)局影響的研究是UKPDS-3[4]試驗(yàn)，該試驗(yàn)顯示與常規(guī)飲食組相比，二甲雙胍組中超重/肥胖患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)均降低，其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%。二甲雙胍用于合并急性心力衰竭的T2DM患者具有良好的安全性，并且可能與較低的全因死亡率相關(guān)[5]。此外，相較于磺酰脲類藥物(Sulfonylurea，SU)，二甲雙胍可降低心力衰竭發(fā)生率和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。但最近的一項(xiàng)meta分析表明，對(duì)于二甲雙胍是否能降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)仍存在一定程度的不確定性[7]，這可能與該meta分析納入研究較少有關(guān)?？偟膩碚f，對(duì)于合并CVD的T2DM患者使用二甲雙胍安全有效，但其保護(hù)心血管的具體機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。

1.1.2噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZDs)

TZDs是過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)的激動(dòng)劑，值得注意的是，PPAR可減少脂肪沉積而浸潤(rùn)管壁，可能與其調(diào)控巨噬細(xì)胞的多個(gè)效應(yīng)基因作用有關(guān)。吡格列酮是同類藥物中應(yīng)用最廣泛的一類，并已被證明具有直接的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。一項(xiàng)為期約34個(gè)月名為PRO active的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)提示，吡格列酮降低了高風(fēng)險(xiǎn)T2DM患者在大血管事件中的全因死亡率、中風(fēng)及非致命性心肌梗死等復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，除二甲雙胍外，吡格列酮在安全性和患者耐受性方面都是較好的選擇[8]。但也有研究者發(fā)現(xiàn)，TZDs如吡格列酮可誘導(dǎo)液體潴留、水腫，加重T2DM患者心力衰竭程度?？偟膩碚f，目前關(guān)于TZDs藥物的CVD事件研究結(jié)論存在差異，心血管安全性及獲益尚存爭(zhēng)議。

1.2 胰島素促泌劑

1.2.1SU

SU通過阻斷胰島β細(xì)胞中的三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道(KATP通道)來刺激胰島素分泌。同時(shí)，KATP通道也廣泛存在于心血管系統(tǒng)中，且在心臟保護(hù)機(jī)制缺血預(yù)處理中起關(guān)鍵作用，但當(dāng)SU阻斷了心肌和血管平滑肌細(xì)胞中KATP通道的開放，就會(huì)影響心肌功能和心血管系統(tǒng)。然而，在UKPDS和ADVANCE試驗(yàn)中，并沒有證據(jù)表明SU對(duì)心血管系統(tǒng)有直接的負(fù)面影響[9-10]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，接受SU治療的患者更易患CVD，并且因發(fā)生心力衰竭的住院率明顯升高[11]，但這一結(jié)果并不是對(duì)所有SU都一致。另一方面，TOSCA試驗(yàn)結(jié)果顯示，與其他治療相比，格列美脲、格列齊特等藥物的CVD事件發(fā)生率并未升高[12]?？偟膩碚f，SU對(duì)心血管結(jié)局并無負(fù)面影響，但亦無明顯獲益[13]。

1.2.2非磺脲類(格列奈類)

格列奈類藥物同樣可能會(huì)干擾缺血預(yù)處理[14]，盡管在NAVIGATOR試驗(yàn)中，隨機(jī)分配到那格列奈的患者中沒有觀察到過多的CVD事件發(fā)生[15]，但在缺血期間，瑞格列奈可能對(duì)心血管系統(tǒng)直接有害，且心血管的不良后果主要與其易導(dǎo)致的低血糖有關(guān)。

1.3 α-糖苷酶抑制劑

阿卡波糖主要通過對(duì)α-糖苷酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制來干擾腸道對(duì)低聚糖的水解[16]，其可通過降低餐后葡萄糖峰值以明顯減少心血管事件(如心肌梗死)的發(fā)生。由美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)主導(dǎo)的STOP-NIDDM試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，每天服用300 mg阿卡波糖時(shí)，主要心血管不良事件(MACE)減少50%，高血壓新發(fā)病例減少34%[17]。另有meta分析也得出相類似的結(jié)果[18]，但較新的隊(duì)列研究卻不支持阿卡波糖對(duì)心血管有明顯益處[19]。一項(xiàng)名為ACE的研究顯示，在由中國(guó)176家醫(yī)院門診收治的糖耐量受損和CVD患者參與的相關(guān)臨床試驗(yàn)中，阿卡波糖組與安慰劑組的MACE發(fā)生率無明顯差異[20]。

2 新型降糖藥

2.1 二肽基肽酶4抑制劑(dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4i)

研究表明，DPP-4i可增加循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平，并通過降低高敏C反應(yīng)蛋白水平和調(diào)節(jié)單核-巨噬細(xì)胞極化向抗炎表型發(fā)揮抗炎作用[21]，從而改善內(nèi)皮功能障礙。然而，關(guān)于DPP4-i的4個(gè)試驗(yàn)(SAVO-TIMI 53評(píng)估沙格列汀、EXAMINE評(píng)估阿格列汀、TECOS評(píng)估西格列汀[22]和CARMELINA評(píng)估利那格列汀[23])顯示，其并沒有明顯降低T2DM患者的心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？偟膩碚f，這些心血管結(jié)局研究試驗(yàn)均證實(shí)了DDP-4i的心血管安全性，但其對(duì)心血管事件的影響是中性的。

2.2 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RAs)

GLP-1RAs主要通過增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌改善高血糖狀態(tài)[24]。除降糖外，這些藥物對(duì)CVD的幾個(gè)危險(xiǎn)因素產(chǎn)生明顯影響，如控制血壓和血脂、減輕體重、抑制胃排空、增加飽腹感及減少食物攝入量等[25]。此外，研究表明GLP-1RAs可能通過直接作用于心肌和血管而降低CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。目前有6項(xiàng)關(guān)于GLP-1RAs對(duì)心血管事件影響的研究，其中LEADER試驗(yàn)評(píng)價(jià)了利拉魯肽對(duì)既往有CVD病史的T2DM患者CVD事件的影響，結(jié)果顯示利拉魯肽明顯降低了心血管死亡、非致死心肌梗死、非致死腦卒中(3P-MACE)的發(fā)生[HR=0.87，95%CI(0.78，0.97)，P<0.001][27]，可能與利拉魯肽能延緩早期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的潛在作用有關(guān)[28]。此外，在一項(xiàng)對(duì)T2DM患者進(jìn)行的前瞻性研究中，結(jié)果表明受試者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)減小[29]。進(jìn)一步研究表明，利拉魯肽也減小了代謝綜合征患者的CIMT，并使研究期間代謝綜合征患病率在這些受試者中降低約26%(P<0.0001)[30]。同時(shí)，司美格魯泰在SUSTAIN-6試驗(yàn)中表現(xiàn)出心血管獲益，其中非致死性中風(fēng)發(fā)生率較安慰劑組降低0.41[HR=0.61，95%CI(0.38，0.99),P<0.001][31]。另一種長(zhǎng)效GLP-1RAs是阿必魯肽，HARMONY 1-8試驗(yàn)對(duì)來自多國(guó)的4 838例T2DM患者進(jìn)行了阿必魯肽治療，該研究結(jié)果表明，阿必魯肽組T2DM患者發(fā)生致死性或非致死性心肌梗死的概率降低0.25[HR=0.78，95%CI(0.68，0.90)，P<0.001][32]。REWIND試驗(yàn)則評(píng)估了度拉糖肽對(duì)T2DM患者M(jìn)ACE的影響，結(jié)果顯示安慰劑組3P-MACE發(fā)生率為1.18%，而度拉糖肽組僅為0.67%[33]。值得注意的是，同安慰劑組相比，度拉糖肽組發(fā)生非致死性心肌梗死的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(P=0.014)。雖然有研究顯示艾塞那肽可改善內(nèi)皮功能障礙[34]，但在EXSXEL試驗(yàn)評(píng)價(jià)艾塞那肽對(duì)5 000多例慢性腎功能不全T2DM患者的心血管結(jié)局中，尚未有明確證據(jù)證明艾塞那肽對(duì)心血管獲益[35]。ELIXA試驗(yàn)中使用利司那肽治療6 068例T2DM合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，經(jīng)過平均約25個(gè)月的隨訪期后，利司那肽組在復(fù)合主要結(jié)局方面顯示出安全性，但并不優(yōu)于安慰劑[36]?？偟膩碚f，GLP-1RAs有利于心血管保護(hù)，但同類別不同藥物差異較明顯，仍需要進(jìn)一步研究。

2.3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT-2i)

SGLT-2i主要通過阻斷鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-2)對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，從而達(dá)到降糖目的[37]。研究顯示，SGLT-2i可使血壓降低約5 mm Hg，并增加尿量100～400 mL[38]。同時(shí)，因其具有滲透性利尿和熱量消耗(200～300 kcal/d)作用，會(huì)導(dǎo)致體重下降及血容量降低，這有助于減輕心臟的前負(fù)荷和后負(fù)荷。目前關(guān)于SGLT-2i的心血管獲益主要有5項(xiàng)大型試驗(yàn)研究，部分試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，這些試驗(yàn)納入10 142～40 908例患者不等。EMPA-REG試驗(yàn)研究納入了約7 000例已確診糖尿病或CVD患者，結(jié)果顯示雖然恩格列凈對(duì)T2DM患者心肌梗死、缺血性中風(fēng)發(fā)生率的影響較安慰劑或?qū)φ諢o明顯差異，但其心血管原因死亡率(主要終點(diǎn)事件)降低38%、因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低34%，此外，該試驗(yàn)還指出恩格列凈可能與生殖器感染密切相關(guān)。CANVAS試驗(yàn)不僅指出卡格列凈可降低3P-MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[HR=0.80，95%CI(0.67，0.95)，P=0.01]，如非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)等，因心力衰竭住院率亦降低23%，并且既往無CVD相關(guān)病史的糖尿病患者也會(huì)從中獲益，但截肢風(fēng)險(xiǎn)增加[39]。包括多個(gè)國(guó)家(主要為北歐國(guó)家，如丹麥、挪威等)樣本的研究結(jié)果顯示，與其他口服降糖藥物相比，長(zhǎng)期使用SGLT-2i與降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[HR=0.53，95%CI(0.40，0.71)]、重大心血管不良事件[HR=0.78，95%CI(0.69，0.87)]和心力衰竭住院事件[HR=0.70，95%CI(0.61，0.81)]發(fā)生率有關(guān)，而對(duì)非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心房顫動(dòng)等沒有明顯差異，且與DPP-4i相比，達(dá)格列凈可輕度降低患者全因死亡率和CVD事件風(fēng)險(xiǎn)，并與全因死亡率、MACE發(fā)生率、因心力衰竭住院率更低相關(guān)[40]。DECLARE TIMI-58是一項(xiàng)基于17 160例糖尿病患者，平均隨訪4.2年的大型試驗(yàn)，結(jié)果顯示達(dá)格列凈減少了T2DM患者因心血管死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率(P=0.005)，特別是在有心肌梗死病史的3 584例患者中，達(dá)格列凈分別降低了16%的MACE相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和2.6%的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)未發(fā)生心肌梗死的患者則沒有明顯影響[41]。此外，一些試驗(yàn)除了評(píng)估卡格列凈對(duì)T2DM患者的腎臟結(jié)局影響之外，還將對(duì)心血管轉(zhuǎn)歸的影響作為次要終點(diǎn)，如CREDENCE試驗(yàn)主要評(píng)估卡格列凈對(duì)ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)患者的心腎保護(hù)作用，結(jié)果顯示SGLT-2i可不同程度地使心血管獲益[42]。可見SGLT-2i對(duì)心血管系統(tǒng)具有明確的保護(hù)作用，尤其探索其在ASCVD早期的應(yīng)用是有價(jià)值的,未來的研究應(yīng)致力于證實(shí)SGLT-2i在既往心肌梗死患者中所觀察到的臨床益處。

一系列臨床試驗(yàn)已顯示不同新型降糖藥物對(duì)心血管結(jié)局的影響在同類藥物之間、不同類型藥物之間均存在差異。對(duì)大多數(shù)糖尿病患者而言，雖然目前DPP-4i對(duì)心血管事件并無明顯獲益，但事實(shí)上DPP-4i仍為相對(duì)安全有效的選擇。其中利格列汀[23]對(duì)心血管事件影響最小，而沙格列汀和阿格列汀都可能與增加的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。GLP-1RAs對(duì)心血管獲益更為明顯，且在降低心肌梗死和卒中發(fā)生率方面表現(xiàn)突出。其中利拉魯肽、司美格魯泰、阿必魯肽和度拉糖肽在降低3P-MACE方面優(yōu)勢(shì)顯著，而艾塞那肽和利司那肽相對(duì)于安慰劑未見明顯優(yōu)勢(shì)。因心力衰竭比心肌梗死更易使糖尿病病情惡化，故心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)是目前T2DM患者的大腦皮質(zhì)靜脈血栓(CVOT)試驗(yàn)最關(guān)注的終點(diǎn)事件之一。多項(xiàng)RCT均證實(shí)SGLT-2i不僅可降低3P-MACE發(fā)生率，同時(shí)在降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)方面效果顯著。其中恩格列凈和卡格列凈均與心力衰竭相關(guān)住院和死亡減少明顯相關(guān)。值得注意的是，在上述有關(guān)CVD結(jié)局事件的研究中，恩格列凈、卡格列凈、利拉魯肽和司美格魯泰減少的CVD事件和死亡的對(duì)象人群基礎(chǔ)條件相近。

3 小 結(jié)

T2DM患者最常死于CVD。相關(guān)指南也提出，T2DM患者的治療目標(biāo)應(yīng)以積極預(yù)防或延緩其心血管并發(fā)癥為主?？紤]到療效與安全因素，傳統(tǒng)降糖藥物仍是治療T2DM的主要手段，其中二甲雙胍為T2DM治療優(yōu)先考慮的降糖藥物。二線藥物則根據(jù)臨床實(shí)際情況選擇，TZD、SU由于心血管獲益性尚未明確，在T2DM合并心血管危險(xiǎn)因素的患者中使用頻率并不高。近年來越來越多研究顯示，新型降糖藥如GLP-1、SGLT-2i具有顯著的心血管保護(hù)作用。

生活方式的改善，血壓、血脂、血糖的控制達(dá)標(biāo)等綜合管理仍是T2DM治療的基礎(chǔ)。目前藥物治療已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)新紀(jì)元，不再只是評(píng)估血糖水平，而更強(qiáng)調(diào)對(duì)患者的個(gè)性化管理，減少糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。隨著對(duì)T2DM發(fā)病機(jī)制更全面的了解，也更明確降糖藥物的療效和安全性，甚至作用于新靶點(diǎn)相關(guān)藥物的研發(fā)亦為T2DM治療提供了更多新選擇。臨床醫(yī)生應(yīng)全面了解各類降糖藥物的藥理作用，并關(guān)注其對(duì)心血管的潛在影響，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇，為患者制訂最佳方案。