膽汁淤積性瘙癢的發(fā)病機(jī)制

李奕卓 吳成利

引起膽汁淤積性瘙癢的原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)以及膽道束的肝外阻塞通常是由腫瘤導(dǎo)致的[1]。與膽汁淤積相關(guān)的瘙癢表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，在夜深人靜的時(shí)候瘙癢的強(qiáng)度會(huì)增加[2]。膽汁淤積性瘙癢的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，瘙癢通常由皮膚發(fā)出，通過周圍瘙癢選擇性神經(jīng)纖維傳導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]。其中外周機(jī)制中膽汁酸蓄積、黃體酮代謝，中樞機(jī)制中內(nèi)源性阿片類藥物增加和溶血磷脂酸水平升高等都是一些潛在的機(jī)制。

一、內(nèi)源性阿片系統(tǒng)與膽汁淤積性瘙癢

1990年，有學(xué)者推測(cè)“導(dǎo)致膽汁淤積性瘙癢的一個(gè)主要因素是大腦中阿片受體上阿片激動(dòng)劑配體的增加[4]”。一系列臨床和基礎(chǔ)研究已經(jīng)提供了支持阿片能神經(jīng)傳遞或藥物濃度增加這一假設(shè)的證據(jù)，并支持使用阿片類拮抗劑治療膽汁淤積性瘙癢[1, 5]。膽汁淤積癥中阿片類物質(zhì)濃度增高的原因尚不清楚，有證據(jù)表明肝臟可能參與了膽汁淤積癥中阿片系統(tǒng)的變化過程，因?yàn)榍澳X啡肽原mRNA和腦啡肽衍生阿片肽在膽汁淤積癥患者和動(dòng)物模型的肝臟和膽汁中的表達(dá)增加[6, 7]。肝臟是否是膽汁淤積癥中阿片肽的唯一來源尚不清楚，因?yàn)槟懼俜e癥患者血漿和肝臟中升高的內(nèi)源性阿片肽含量不同。來自前阿片黑素皮質(zhì)素前體的阿片肽，如β-內(nèi)啡肽，在梗阻性黃疸的血漿中檢測(cè)到增加[8]，而在膽管結(jié)扎嚙齒動(dòng)物的肝臟中的表達(dá)沒有改變[9]。這說明在膽汁淤積癥中，可能還存在另一個(gè)支持阿片能神經(jīng)傳遞或藥物濃度增加的原因。最近的研究表明，皮膚可能是膽汁淤積過程中合成內(nèi)源性阿片肽的另一個(gè)重要器官。有研究證實(shí)梗阻性黃疸患者皮膚形成細(xì)胞腦啡肽的表達(dá)增加，并且蛋白水解酶激活的受體-1激活相關(guān)途徑可能在這種局部腦啡肽的合成過程中發(fā)揮作用[6]。因此，作為內(nèi)源性阿片產(chǎn)生和可能的外周阿片受體激活部位，我們應(yīng)該關(guān)注皮膚細(xì)胞在膽汁淤積過程中可能參與的機(jī)制。

體外實(shí)驗(yàn)中，在肝細(xì)胞的基底外側(cè)區(qū)域、脈絡(luò)叢和血腦屏障中發(fā)現(xiàn)能夠轉(zhuǎn)運(yùn)阿片類藥物的蛋白質(zhì)[10]。因此，這些轉(zhuǎn)運(yùn)體有可能將外周來源的阿片類藥物(例如在肝臟中制造的)輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。以下幾個(gè)強(qiáng)有力的證據(jù)支持內(nèi)源性阿片系統(tǒng)在中樞性瘙癢的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用：Wang等[11]研究通過在不同的中間神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元群體中有條件地刪除編碼MOR的OPRM1來研究鞘內(nèi)阿片類藥物誘導(dǎo)瘙癢的細(xì)胞機(jī)制。研究表明鞘內(nèi)嗎啡通過作用于脊髓抑制性中間神經(jīng)元上的嗎啡引起瘙癢，導(dǎo)致脊髓瘙癢回路的解除抑制。也就是說抓撓行為可被阿片受體拮抗劑減少和阻止。Tubog等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析表明納布菲(新型阿片受體激動(dòng)-拮抗型鎮(zhèn)痛藥)在椎管內(nèi)可以降低阿片類藥物引起的瘙癢的發(fā)生率。

二、膽汁酸與膽汁淤積性瘙癢

膽汁酸被認(rèn)為是引起膽汁淤積性瘙癢的原因，沒有膽汁淤積的正常志愿者注射膽汁酸也會(huì)產(chǎn)生局部瘙癢。有研究表明膽汁酸可以通過共同激活G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(G-protein-coupled bile acid receptor,TGR5)和瞬時(shí)受體潛在錨蛋白(transient receptor potential ankyrin 1,TRPA1)而觸發(fā)小鼠的抓撓行為。體外試驗(yàn)表明，膽汁酸通過Gβγ、蛋白激酶C和Ca2+的參與引起依賴TGR5的TPRA1的激活和敏化。使用TRPA1的拮抗劑或缺失TRPA1可阻止胃泌素釋放肽和心房鈉尿肽B在脊髓中的釋放，這兩種物質(zhì)都被認(rèn)為是瘙癢原。膽汁酸誘導(dǎo)小鼠脊髓中Fos的表達(dá)(激活的證據(jù))，而膽汁酸誘導(dǎo)的抓撓可以通過破壞TRPA1來阻止。此外，過度表達(dá)TRG5的轉(zhuǎn)基因小鼠的自發(fā)抓撓行為增加，這可以通過基于TRPA1拮抗劑和考來替泊(一種增加膽汁酸排泄量的樹脂)來防止。以上結(jié)果均證明了膽汁酸通過共同激活TGR5和TRPA1而引起小鼠瘙癢[13]。在膽汁淤積癥患者中觸發(fā)瘙癢這種感覺的產(chǎn)生需要一定的血清膽汁酸水平TGR5受體，是兩種次級(jí)膽汁酸石膽酸和脫氧膽酸結(jié)合的受體。據(jù)報(bào)道，脫氧膽酸刺激TGR5與小鼠的抓撓行為有關(guān)[14]。

人類感覺神經(jīng)元表達(dá)的Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體X4(Mas-related G protein-coupled receptor X4,MRGPRX4)屬于膽汁酸受體。利用鈣離子成像，目前已確定了許多膽汁酸在病理生理相關(guān)水平激活了MRGPRX4。為了評(píng)估膽汁酸激活MRGPRX4在膽汁淤積性瘙癢中所起的作用，James等人設(shè)計(jì)了一只人源化小鼠，在瘙癢編碼的感覺神經(jīng)元中靶向表達(dá)MRGPRX4。與對(duì)照組相比，MRGPRX4陽性小鼠在注射膽汁酸和膽汁淤積模型中抓撓更多?？傮w而言，這些數(shù)據(jù)表明，靶向MRGPRX4治療是一種有希望緩解膽汁淤積性瘙癢的策略[15]。

然而也有一些研究并不支持膽汁酸導(dǎo)致膽汁淤積性瘙癢的說法：①在肝病患者的病情進(jìn)展到肝功能衰竭時(shí)，膽汁酸值極高時(shí)瘙癢往往會(huì)停止；②盡管血清膽汁酸顯著升高，但并非所有膽汁淤積癥患者都有瘙癢癥狀；③瘙癢的波動(dòng)不受血清膽汁酸濃度的影響。來自膽汁淤積癥小鼠化學(xué)模型的數(shù)據(jù)表明，TGR5介導(dǎo)的瘙癢通路被失活；這也就解釋了膽汁淤積癥患者血清膽汁酸濃度與瘙癢之間缺乏相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道[16]。

三、溶血磷脂酸與膽汁淤積性瘙癢

溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)是脂質(zhì)代謝過程中的一種重要的中間產(chǎn)物，由血小板、脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等分泌。膽汁淤積性瘙癢患者的血清中LPA水平升高，并且瘙癢的嚴(yán)重程度與LPA的升高水平密切相關(guān)[17]。Kremer等人[17]在C57BL/6J雌性小鼠的皮膚中注射LPA會(huì)引起抓撓行為，這被解釋為LPA在膽汁淤積中具有促瘙癢作用的證據(jù)。Shimizu等人[18]發(fā)現(xiàn)皮膚注射LPA和LPM(一種泛LPA受體激動(dòng)劑)與小鼠顯著的抓撓行為有關(guān)。給予LPA1和LPA3受體拮抗劑可抑制抓撓行為，提示抓撓行為是由這些LPA受體介導(dǎo)的，LPA被認(rèn)為是一種新型的致癢介質(zhì)。然而有趣的是，阿片拮抗劑納洛酮也顯著減少了小鼠的抓撓行為，這一發(fā)現(xiàn)表明阿片受體再次介導(dǎo)了皮內(nèi)LPA誘導(dǎo)的小鼠抓撓行為，支持了內(nèi)源性阿片系統(tǒng)在調(diào)節(jié)抓撓行為中的作用。

自粘蛋白(autotaxin,ATX)是一種自分泌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子。ATX通過將溶血磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)化為LPA而在LPA產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用[19]。ATX一直是其他膽汁淤積性肝病以及肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的研究主題，用來解釋瘙癢的病因。在一項(xiàng)涉及PBC患者的研究中，有人指出ATX及其產(chǎn)物L(fēng)PA可能是膽汁淤積性瘙癢的原因之一[20]。

四、5-羥色胺與膽汁淤積性瘙癢

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)由血小板、肥大細(xì)胞和免疫細(xì)胞釋放，是一種有效的炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的瘙癢感覺[21]。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5-HT3受體拮抗劑恩丹西酮能減低膽汁淤積性瘙癢，為5-HT系統(tǒng)在膽汁淤積性瘙癢中的作用提供了臨床證據(jù)[22]。蘇州大學(xué)王學(xué)龍等人[23]研究發(fā)現(xiàn)在膽汁淤積大鼠皮膚和脊髓組織中5-HT的含量升高，5-HT2、5-HT3A和5-HT7受體是5-HT受體中幾種與引起瘙癢相關(guān)的受體，在中樞激活以上受體會(huì)抑制瘙癢；在外周反而會(huì)誘發(fā)瘙癢。

五、類固醇激素與膽汁淤積性瘙癢

膽汁淤積性瘙癢在女性中比男性更常見。女性膽汁淤積癥患者在月經(jīng)周期的黃體酮階段、妊娠晚期或激素替代治療期間也可能經(jīng)歷瘙癢加重，這表明女性類固醇激素起到了作用。研究表明雌激素下調(diào)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，而孕酮代謝物抑制法尼醇X受體(FXR，又稱為膽汁酸受體)的功能。孕酮代謝物的積聚也被證明能導(dǎo)致肝臟膽鹽輸出的減少。出于以上原因，妊娠的高雌激素和高孕酮狀態(tài)被認(rèn)為在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)的發(fā)生中起作用。ICP通常發(fā)生于妊娠晚期，此時(shí)類固醇激素及其代謝物水平達(dá)到最高[24, 25]。

六、其他

(一)假說：與乙酰膽堿給藥相關(guān)的瘙癢是由內(nèi)源性阿片系統(tǒng)介導(dǎo)的 乙酰膽堿是鵝去氧膽酸的合成衍生物，鵝去氧膽酸是FXR激動(dòng)劑，乙酰膽堿是一種膽汁酸感受器，與膽汁酸的產(chǎn)生減少有關(guān)[26]。給PBC患者[27]服用乙酰膽堿，相當(dāng)數(shù)量的參與者出現(xiàn)了瘙癢，但乙酰膽堿引起瘙癢的原因尚不清楚。

與乙酰膽堿一樣，6α-乙基-3α、7α-二羥基-24或5β-膽堿-23醇(BAR502)是FXR和TGR5(GPBAR1)的非膽汁酸類固醇配體(即雙配體)[28]。據(jù)報(bào)道，皮內(nèi)注射BAR502和乙酰膽堿可引起小鼠瘙癢，這種瘙癢行為可通過消融GPBAR1而減弱。此外，在立即給予第二次劑量后發(fā)現(xiàn)，脫氧膽酸的“瘙癢反應(yīng)”(即抓撓誘導(dǎo)能力)降低了一半，這一發(fā)現(xiàn)也被解釋為一種脫敏形式[16]。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果支持由脫氧膽酸刺激TGR5獲得的結(jié)果，這也導(dǎo)致了小鼠由阿片受體介導(dǎo)的抓撓行為[14]。阿片類拮抗劑(如納洛酮)對(duì)BAR502的瘙癢誘導(dǎo)能力的影響尚未被研究。以上研究支持刺激TGR5與小鼠的抓撓行為有關(guān)。

如果口服乙酰膽堿刺激TGR5，則與該藥物相關(guān)的瘙癢可能是由刺激TGR5以阿片依賴的方式觸發(fā)的[14]。雖然上述抓撓行為模型不是膽汁淤積性瘙癢模型，但是實(shí)驗(yàn)表明，LPA[18]、某些膽汁酸[14]和TGR5(GPBAR1)[16]的瘙癢誘導(dǎo)能力是受乙酰膽堿刺激通過內(nèi)源性阿片系統(tǒng)調(diào)節(jié)的。乙酰膽堿通過內(nèi)源性阿片系統(tǒng)觸發(fā)瘙癢的假說可以在一項(xiàng)對(duì)服用乙酰膽堿后出現(xiàn)瘙癢的患者進(jìn)行了持續(xù)的納洛酮輸注的臨床研究中得到驗(yàn)證。

(二)組胺及其他可能與膽汁淤積性瘙癢相關(guān)的因素 組胺是過敏反應(yīng)的主要媒介，不太可能是膽汁淤積性瘙癢的致病因素，因?yàn)榭菇M胺類藥物無效。膽鹽誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺的濃度比膽汁淤積癥患者高得多[25]。膽汁淤積性瘙癢的發(fā)病機(jī)制還可能與遺傳、環(huán)境和飲食因素有關(guān)。在某些患者中，特定食物的消耗導(dǎo)致瘙癢加重，表明膳食對(duì)瘙癢也有影響[29]。

三、小結(jié)

隨著生活水平的提高，人們對(duì)生活質(zhì)量的要求越來越高，對(duì)膽汁淤積性瘙癢的緩解的需求愈發(fā)迫切，希望以后能通過對(duì)膽汁淤積性瘙癢的病理生理學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步了解，能夠針對(duì)性地治療膽汁淤積性瘙癢。