丙型肝炎治療后肝細胞癌的危險因素以及監(jiān)測方法的研究進展

劉百怡 饒慧瑛

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的血源性疾病，可造成急性或慢性感染。在HCV感染人群中，少數(shù)感染者(約30%)不經(jīng)任何治療即可在感染后6個月內(nèi)自行清除，但大部分感染者(約70%)會發(fā)展到慢性HCV感染階段，并且20年內(nèi)發(fā)展為肝硬化的概率為15%～30%[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球有5800萬慢性HCV感染者，每年約有150萬新發(fā)感染病例，有320萬名青少年和兒童慢性感染HCV。2019年，約有29萬人死于丙型肝炎，主要緣于肝硬化和肝細胞癌(HCC)。因此，HCV感染仍是嚴重的、全球性的疾病負擔。隨著抗病毒藥物的發(fā)展，近年來丙型肝炎的治療逐步進入口服直接抗病毒藥物(DAAs)的時代。目前的DAAs治愈率高、不良反應少，該藥物治療使95%以上的丙型肝炎患者實現(xiàn)了持續(xù)病毒學應答(sustained virological response, SVR)，相較干擾素治療的成功率有了很大程度的提高[2]。雖然DAAs治療推動了WHO提出的“消除丙型肝炎戰(zhàn)略”的進展，但有部分患者在HCV治愈后仍發(fā)展成為HCC，因此指南推薦進展期肝纖維化(F3)和肝硬化(F4)患者每6個月進行一次HCC監(jiān)測3。最近有薈萃分析提出，在肝硬化患者中，肝細胞癌的發(fā)病率在HCV治愈后隨著時間的推移而下降，在低齡和代償性肝硬化患者中較低，F(xiàn)3患者的HCC發(fā)病率顯著降低，低于成本效益篩選的推薦閾值[4-5]。研究結果鼓勵應開發(fā)經(jīng)過驗證的預測模型，以更好地識別F3患者中的高危群體。基于最新的研究結果，對于HCV患者尤其是F3患者，治愈后的HCC監(jiān)測仍然存在爭議，是否應該改善這一監(jiān)測策略顯得至關重要。因此，本文對HCV治愈后HCC發(fā)生的危險因素和監(jiān)測策略做出如下綜述，旨在為HCV治愈后的HCC防治提供科學的參考。

一、HCV根除后HCC發(fā)生的相關危險因素

HCV根除后HCC的發(fā)生與許多因素獨立相關，包括年齡、肝纖維化程度、代謝性疾病以及遺傳因素等，HCC的發(fā)生可能與治療方案也有相關性。2017年的一篇薈萃分析指出，尚無證據(jù)表明接受DAAs或IFN治療的患者HCC的發(fā)生或復發(fā)有差異[6]。而另一篇研究指出，以索磷布韋為基礎、不使用利巴韋林的治療，使患者HCC發(fā)生率比使用其他治療方案的HCC發(fā)生率高5.7倍，是HCC發(fā)展的獨立危險因素[7]。肝纖維化評估是丙型肝炎治療的關鍵預后工具，因為在HCV治愈后，并非所有患者的肝纖維化都有明顯消退。多項研究表明，肝硬化與HCC發(fā)展的風險密切相關。據(jù)報道，在肝硬化患者DAAs治療之前，F(xiàn)IB-4評分≥3.25的患者年HCC發(fā)病率高于FIB-4評分< 3.25的患者。在進展期纖維化患者中，治療前FIB-4評分> 3.7并且治療1年后FIB-4評分> 3.3與HCC密切相關[8]。最近一項對代償性和失代償性肝硬化患者進行DAAs治療的臨床結果評估發(fā)現(xiàn)，對于SVR患者，Child-Pugh A型肝硬化和Child-Pugh B/C型肝硬化的2年無HCC累積生存率分別為94.5%和87.6%[9]。

代謝性疾病是HCV根除后HCC發(fā)生的另一個危險因素。肝脂肪變性會增加HCC的發(fā)病率，研究表明，合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的慢性HCV患者在病毒清除后HCC的發(fā)病率增加[10]。糖尿病及不健康飲酒使HCV治愈后的患者發(fā)展為嚴重纖維化風險增加4倍左右[11]?；蛲蛔円部赡苡绊慔CV根除后HCC的發(fā)生。近期，日本的研究團隊發(fā)現(xiàn)，HCV患者經(jīng)過INF治療獲得SVR后，PNPLA3 rs738409 GG基因型增加了該研究中女性患者的HCC發(fā)生率，認為PNPLA3的不良變異對HCC發(fā)展也起到了關鍵的作用，遺傳因素可被納入為HCC監(jiān)測的重要指標[12]。此外，Wnt/β-catenin、p53/細胞周期、PI3K/Akt/mTOR、RAS/RAF/MAPK信號通路的改變也參與了HCC的發(fā)生和發(fā)展[13]。

二、HCV治愈后HCC監(jiān)測方法的研究進展

盡管HCV患者得到治愈，但是發(fā)展為HCC的風險仍然很高，考慮到不同個體之間的風險有所差別，風險評估可以作為臨床輔助來篩選風險患者以及做出決策。目前，對于HCV患者治愈后的HCC監(jiān)測策略仍存在很多爭議。一項前瞻性多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，對于接受DAAs治療并且達到SVR的非進展期肝纖維化的HCV感染者，較大的年齡(≥65歲)、較高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)(SVR24≥30 U/L)和甲胎蛋白(AFP)水平(SVR24≥5.0 ng/mL)是HCC發(fā)生的獨立預測因素[14]。于是，該研究圍繞這三個因素對HCV感染者進行了系統(tǒng)性評分(3A評分)。結果顯示，當評分為2或3分時，患者HCC的年發(fā)生率(1.7%)高于HCC監(jiān)測閾值(1.32%)。因此，研究者推薦將“3A評分”用于SVR患者的HCC風險分層，甚至在沒有出現(xiàn)進展期肝纖維化的患者中，都需要進行持續(xù)的HCC監(jiān)測。Semmler 等[15]對527例接受DAAs治療并且獲得SVR的HCV患者進行了隊列研究，這些患者表現(xiàn)為代償期進展性慢性肝病(cACLD)。該研究提出基于年齡、酒精攝入量、白蛋白、甲胎蛋白以及肝硬度測量(LSM)的算法來對cACLD患者進行HCC預測，該算法簡單易行并且在治療后的單個時間點都可以對上述參數(shù)進行評估，為臨床風險監(jiān)測提供了可靠的依據(jù)。有研究表明，是否獲得SVR以及AFP水平也是HCV治療后HCC發(fā)生的預測因素。在有肝癌病史并且接受DAAs治療的隊列中，獲得SVR的患者的年平均HCC發(fā)生率(22.6%)遠遠低于未獲得SVR的患者(134.2%)，獲得SVR的患者HCC復發(fā)率也顯著低于未獲得SVR的患者。研究者認為，缺乏SVR和AFP≥10 ng/dL可作為HCC復發(fā)的獨立預測因子。在另一個沒有HCC病史的隊列中，接受DAAs治療后，獲得SVR患者的HCC發(fā)病率也顯著低于未獲得SVR的患者。從單因素分析和多因素分析來看，SVR缺失被證實為HCC發(fā)生率的最強預測因子[16]。此外，一項基于2500例蘇格蘭肝硬化和HCV治愈患者的研究比較了多種HCC預測模型，發(fā)現(xiàn)由年齡、白蛋白、膽紅素、血小板計數(shù)和性別構成的預測模型(aMAP)的準確性和靈敏度最優(yōu)[17]。

影像學檢查也在監(jiān)測HCV根除后HCC的發(fā)生中也發(fā)揮著重要的作用。Yoshihiko等[18]提出，肝臟癌前病變(異常增生結節(jié))的出現(xiàn)是DAAs治愈后早期HCC發(fā)生和復發(fā)的相關因素。該團隊針對2個隊列中的864例獲得SVR12的HCV患者進行了隨訪，發(fā)現(xiàn)DAAs治療后累計HCC發(fā)生率和復發(fā)率為5.0%，并且所有隊列中1年HCC發(fā)生和復發(fā)的共同相關因素是影像學“異常增生結節(jié)”的存在。此外，在單因素和多因素分析中，脾臟硬度測量(SSM)可以預測SVR24患者HCC的發(fā)展，最佳分界點為42 kPa。當LSM-SVR24 < 10 kPa時，患者的HCC風險最低；LSM-SVR24為10～20 kPa和SSM-SVR24 < 42 kPa時，患者被預測為HCC中風險人群；當LSM-SVR24 >20 kPa或SSM-SVR24 >42 kPa時，患者有較高風險發(fā)展為HCC[19]。

目前，一些研究利用血清分子標志物來預測HCV治愈患者的HCC風險。由于慢性丙型肝炎與肝脂肪變性密切相關，NAFLD可以增加HCV治愈后HCC的風險，一項研究利用脂肪性肝炎相關生物標志物來評估HCV治愈后HCC的發(fā)展。FibroScan-谷草轉(zhuǎn)氨酶 (FAST)評分可以有效識別非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和NAFLD活動評分升高(NAS≥4)和晚期纖維化(2期或更高)的高風險患者。在HCV治愈患者中，F(xiàn)AST評分≥0.35的患者HCC累計發(fā)病率和年發(fā)病率都顯著高于FAST評分<0.35的患者[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性丙型肝炎患者接受抗病毒治療后，獲得SVR的患者外周血中Let-7家族水平高于未獲得SVR的患者，并且在發(fā)展成為HCC的CHC患者中，該分子家族的水平低于非HCC患者。研究認為，Let-7通過直接抑制TLR4來降低NF-κB活性，減輕慢性炎癥，從而抑制腫瘤的發(fā)生。Let-7家族的Let-7i分子可以作為獨立因素，對獲得SVR和未獲得SVR的患者進行HCC風險預測。當CHC患者的Let-7i≥1.696時，獲得SVR的患者有較低的HCC發(fā)病率[21]。另外，細胞因子、生長因子和凋亡標志物也可能成為預測HCC風險的生物標志物。Jose等對比了DAA治療后發(fā)展為HCC和未發(fā)生HCC的患者，發(fā)現(xiàn)前者血清中IL-1α、IL-21、FGF-2、VEGF、MIG等12種分子都顯著高于后者，認為DAAs治療期間炎癥細胞因子水平發(fā)生變化，并進一步影響HCV相關肝癌的發(fā)生[22]。

三、小結

HCC是全球第七大最常見的癌癥，也是第四大癌癥死亡原因，占肝癌病例的90%以上，其中HCV感染是HCC發(fā)生的重要危險因素。雖然DAAs的出現(xiàn)為HCV患者帶來了有效的治療，但是HCV清除后HCC的發(fā)病率和復發(fā)率仍然較高。這一現(xiàn)象表明，有必要繼續(xù)對HCV根除后的高危人群進行HCC監(jiān)測，實現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。同時，由于個體差異，不同人群在接受DAAs治療后HCC發(fā)生或復發(fā)的風險仍不清楚，HCC風險預測模型有可能成為支持臨床決策的有效輔助。但是，如果模型預測不可靠，同樣會對患者造成傷害。因此，需要盡快完善丙型肝炎治愈患者HCC監(jiān)測策略，并將促進HCV治愈后更健康的生活方式作為臨床和公共衛(wèi)生的優(yōu)先事項。