壓力-應(yīng)變環(huán)技術(shù)對(duì)心力衰竭的早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)后評(píng)估的研究進(jìn)展

李情 唐曉敏 劉暢 曹君嫻

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000)

心力衰竭(心衰)并非獨(dú)立的疾病，而是各種心臟疾病控制欠佳的嚴(yán)重臨床癥狀或疾病的晚期階段。2003年中國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[1]顯示，35～74歲成人心衰患病率為0.9%。近年來心血管疾病死亡率和再住院率居高不下，死亡率甚至超過腫瘤等疾病位居首位。心血管疾病占農(nóng)村居民總死亡原因的46.66%，占城鎮(zhèn)居民的43.81%[2]。慢性心衰死亡率高的部分原因是檢出率低，罹患心衰的患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者的精神狀況和生存質(zhì)量。因此，關(guān)于如何早期發(fā)現(xiàn)心功能不全和改善心衰預(yù)后一直是心血管內(nèi)科亟需解決的問題。

超聲是簡便易行的心衰篩查手段，也是評(píng)價(jià)左心室收縮功能的重要手段。2012年Russell等[3]提出的無創(chuàng)性左心室壓力-應(yīng)變環(huán)(pressure-strain loop，PSL)是一項(xiàng)在超聲的基礎(chǔ)上更加客觀地評(píng)估心肌做功(myocardial work，MW)的新技術(shù)。已被證實(shí)是心肌能量學(xué)的一種測量方法[4]。Russell等[3]也證明了無創(chuàng)PSL與有創(chuàng)PSL的環(huán)區(qū)之間的良好一致性。有研究者[5-6]對(duì)PSL技術(shù)在冠心病、心肌病、高血壓心臟病和心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)及心衰等領(lǐng)域進(jìn)行了相應(yīng)的探索性研究，并證實(shí)該技術(shù)定量評(píng)估心功能在心衰的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)后評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)對(duì)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PSL技術(shù)定量評(píng)估MW的參數(shù)及在正常個(gè)體左心功能的研究

PSL技術(shù)把二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖測得的左心室整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)與左心室峰值壓力結(jié)合起來：以GLS作為橫坐標(biāo)，通過袖帶測得肱動(dòng)脈收縮壓估測左心室峰值壓力，以此為縱坐標(biāo)，二者得到的曲線面積代表MW，相當(dāng)于節(jié)段心肌應(yīng)變率和左心室收縮壓的積分獲得瞬時(shí)做功值[3]。

PSL技術(shù)定量評(píng)估MW的參數(shù)有：(1)整體心肌做功指數(shù)(global myocardial work index，GWI)，指從二尖瓣關(guān)閉到開放的PSL曲線內(nèi)的總做功，相當(dāng)于17節(jié)段心肌做功指數(shù)的加權(quán)平均數(shù)。(2)整體心肌有效做功(global myocardial constructive work，GCW)，指收縮期心肌縮短和等容舒張期心肌延長所做的功，即有助于左心室射血所做的功。(3)整體心肌無效做功(global myocardial wasted work，GWW)，指收縮期心肌延長和等容舒張期心肌縮短所做的功，可表示由于左心室不同步和重塑造成的能量損失的指標(biāo)。(4)整體心肌做功效率(global myocardial work efficiency，GWE)，計(jì)算公式為：GWE=GCW/(GCW+GWW)×100%，GWE反映機(jī)械能在整個(gè)心動(dòng)周期中做功的效率[7]。

MW顯示出巨大的臨床應(yīng)用潛能，但目前關(guān)于MW正常范圍的研究仍較少。超聲心動(dòng)圖的正常參考范圍研究[8]是在歐洲心血管成像協(xié)會(huì)認(rèn)證的第一項(xiàng)歐洲的大型、前瞻性、多中心研究，從226例健康志愿者(男性85例，女性141例)中獲得無創(chuàng)MW的正常參考值范圍：男性和女性健康成年人GCW的最低期望值分別為1 650 mm Hg%(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和1 544 mm Hg%，MW指數(shù)的最低期望值分別為1 270 mm Hg%和1 310 mm Hg%，GWE的最低期望值分別為90%和91%，GWW的最大值分別為238 mm Hg%和239 mm Hg%。在此研究中發(fā)現(xiàn)MW對(duì)于性別和年齡的依賴性并不大，但在女性人群中觀察到隨著年齡增加的GWI和GCW的增加，這似乎主要與血壓升高有關(guān)。在不同的血流動(dòng)力學(xué)條件下，壓力曲線估計(jì)的精度隨心臟周期的不同而變化[9]。在血壓升高的早期，部分患者表現(xiàn)為代償性的室間隔基底段增厚，對(duì)于那些早期增厚的心肌節(jié)段，MW已受損，但與健康者相比，二者的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)與GLS差異并不明顯[10]。Chan等[11]研究顯示收縮壓≥160 mm Hg的患者M(jìn)W指數(shù)明顯高于健康成年人。在一定壓力范圍內(nèi)，心肌隨后負(fù)荷的增加，GWI相應(yīng)增加[12]。無結(jié)構(gòu)性心臟病和心血管危險(xiǎn)因素的正常人與有心血管危險(xiǎn)因素的正常人相比，二者GWE相似；而無結(jié)構(gòu)性心臟病和心血管危險(xiǎn)因素的正常人與發(fā)生ST段抬高心肌梗死和射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction HFrEF)的患者相比，后者GWE降低[13]。有研究[14]表明，GWI值為1 810 mm Hg%時(shí)能預(yù)測冠心病，陽性預(yù)測值為95%。更值得一提的是，在預(yù)測重大冠心病方面，GWI優(yōu)于GLS。在心肌纖維的復(fù)雜結(jié)構(gòu)層面，左心室收縮運(yùn)動(dòng)過程中心肌變形的所有成分可能都有助于產(chǎn)生MW，特別是GCW，被認(rèn)為是整體反映左心室力學(xué)和性能的指標(biāo)[8]。

2 PSL技術(shù)在心肌纖維化中的研究現(xiàn)況

在心衰時(shí)，由于機(jī)械應(yīng)激和神經(jīng)激素的激活，引起心肌細(xì)胞基質(zhì)和成纖維細(xì)胞特性的改變，這些間質(zhì)細(xì)胞在動(dòng)態(tài)平衡和損傷誘導(dǎo)的心肌纖維化過程中起關(guān)鍵作用，進(jìn)而出現(xiàn)心室偏心擴(kuò)張、收縮功能降低、心臟充盈壓力和壁應(yīng)力增加等心室重塑的改變[15-16]。

心肌纖維化和心室重塑導(dǎo)致心肌運(yùn)動(dòng)和變形能力下降，表現(xiàn)為心肌整體收縮功能受損，在左心室射血期間運(yùn)動(dòng)減弱或消失，甚至出現(xiàn)反向運(yùn)動(dòng)。有研究已證實(shí)心肌纖維化與死亡率、再住院率和猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[17]，進(jìn)行性心肌纖維化甚至使死亡率和心衰結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上[18]。

目前評(píng)估心肌纖維化和心室重塑的方法有超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance imaging，CMRI)，此外，利尿鈉肽、高敏心肌肌鈣蛋白等生物標(biāo)志物也有可能反映疾病早期心肌纖維化和心室重塑[19-20]。CMRI以心肌延遲強(qiáng)化的形式判斷是否發(fā)生心肌纖維化及其程度，被認(rèn)為是非侵入性測量心室功能和容積參數(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)[21]。但由于CMRI受運(yùn)行成本和專業(yè)技術(shù)能力的限制，其在臨床中的實(shí)踐和研究中的推廣受到很大限制，促使研究者尋找更新的評(píng)估心功能的手段。

通過PSL計(jì)算MW而評(píng)估左心室纖維化是一種全新的無創(chuàng)評(píng)估心肌功能的方法。心肌纖維化后心肌收縮不同步，患者的MW比健康人的GWW增加以及GCW 減少，是慢性心衰發(fā)生心室重塑的原因之一[22]，而心衰早期階段的心功能尚處于代償階段，心室重塑對(duì)心室肌收縮同步性的影響并不顯著[23]，這再次說明早發(fā)現(xiàn)、早治療并及時(shí)阻止心肌重構(gòu)的重要性?，F(xiàn)已證實(shí)PSL可反映心肌病患者的心肌纖維化程度，特別是其所測得的GCW和GWI，在患者的預(yù)后評(píng)估中具有重要價(jià)值。Galli等[24]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)肥厚型心肌病患者的GCW與心肌纖維化顯著相關(guān)，由于LVEF對(duì)心肌細(xì)微變化并不敏感，LVEF正常的肥厚型心肌病患者，其整體MW情況也可明顯下降，且多因素分析顯示GCW是左心室纖維化的唯一預(yù)測因子，以1 623 mm Hg%為臨界值診斷心肌纖維化的敏感度和特異度分別為82%和67%，與CMRI評(píng)價(jià)心肌纖維化的結(jié)果一致?，F(xiàn)已證明，LVEF、CMRI、GLS、GWI、GCW和GWE都與左心室心肌纖維化獨(dú)立相關(guān)，但與GLS相比，GCW預(yù)測擴(kuò)張型心肌病患者的左心室心肌纖維化的準(zhǔn)確性更勝一籌[25]。目前認(rèn)為，MW不僅是對(duì)心肌變形的測量，還有對(duì)區(qū)域和整體心肌耗氧量和代謝指數(shù)的估計(jì)。因此，在患者中觀察到的GCW變化可能反映了心肌的纖維紊亂和代謝損傷，成為左心室纖維化的敏感標(biāo)志物。但MW參數(shù)研究仍相對(duì)局限在心肌病導(dǎo)致的心肌纖維化的疾病類型，缺乏大規(guī)模、更廣泛的心血管疾病類型發(fā)生心肌纖維化的研究。

3 PSL技術(shù)在心衰患者預(yù)后中的研究現(xiàn)況

在有癥狀的射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和 HFrEF患者中，LVEF和GLS都與預(yù)后相關(guān)，但LVEF預(yù)測的準(zhǔn)確性在HFpEF患者中似乎很低[26]，GLS比LVEF更能預(yù)測心衰的預(yù)后，但仍避免不了負(fù)荷的依賴性[27]。有研究[28]發(fā)現(xiàn)在HFrEF患者中，GMW與GLS和LVEF相比是更好的預(yù)測指標(biāo)，GMW值降低與死亡或不良預(yù)后顯著相關(guān)。

節(jié)段性MW的第一個(gè)且擁有廣范前景的應(yīng)用是預(yù)測接受CRT的心衰患者的療效和預(yù)后。隨著PSL技術(shù)評(píng)估MW觀點(diǎn)的提出和不斷研究，MW指數(shù)被證實(shí)是CRT應(yīng)答性的預(yù)測因子，也是預(yù)測接受CRT治療患者長期預(yù)后的指標(biāo)[29]。有研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，通過評(píng)估患者不同步的殘余心肌收縮能力可預(yù)測CRT治療后左心室功能的恢復(fù)。一項(xiàng)招募了200例CRT治療后患者的大規(guī)模、前瞻性、多中心的研究也證實(shí)，不同節(jié)段的MW差異已被證明是CRT治療反應(yīng)的良好預(yù)測因子[28]，提示MW在預(yù)測CRT治療反應(yīng)及心衰預(yù)后方面的作用。

MW在缺血性心臟病導(dǎo)致心衰中的潛在應(yīng)用價(jià)值也不容小覷。在93例前壁ST段抬高心肌梗死患者中，支配左前降支區(qū)域的GCW明顯下降，但對(duì)LVEF恢復(fù)的患者進(jìn)行3個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)GCW顯著改善。其中，GCW在預(yù)測節(jié)段性和全局性左心室功能恢復(fù)以及并發(fā)癥(如左心室心尖血栓)方面顯示出獨(dú)立的預(yù)測價(jià)值[32]。也有研究[13]發(fā)現(xiàn)，與健康者和有心血管危險(xiǎn)因素的患者相比，接受過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的ST段抬高心肌梗死患者的GWE更低，在HFrEF存在的情況下甚至?xí)汀?/p>

在使用沙庫巴曲纈沙坦規(guī)范治療的心衰患者中，相對(duì)于基線水平，在第6個(gè)月時(shí)患者的GCW有顯著增加，第12個(gè)月時(shí)GWE改善明顯[33]。部分HFpEF患者表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)耐力差和氧飽和度低，GCW用于評(píng)估此類患者的左心室收縮儲(chǔ)備能力的潛在作用已被重視[34]。最新研究[35]結(jié)果顯示，在92例慢性心衰患者中，HFpEF患者的GWI和GCW 較健康者有所降低，這提示罹患HFpEF的患者心室收縮功能已受損。近期研究[36]還證實(shí)了GWW以170 mm Hg%為界值，對(duì)于預(yù)測HFpEF患者的首次住院具有較高的準(zhǔn)確性。

PSL技術(shù)對(duì)早期左心室收縮功能的細(xì)微變化比LVEF更敏感。最近，D’Andrea等[37]提出了更進(jìn)一步的想法，認(rèn)為HFpEF患者與對(duì)照組相比，當(dāng)LVEF和GLS正常時(shí)，靜息和活動(dòng)時(shí)GWW增加是典型的收縮期和舒張期心肌功能亞臨床損害的標(biāo)志。值得一提的是，基線值GCW<910 mm Hg%的心衰患者不僅與嚴(yán)重的疾病狀態(tài)和更低的LVEF有關(guān)，還與發(fā)生重大心血管事件有更大風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[33]。Hedwig等[38]描述了心衰患者的GWI、GLS、LVEF和N末端腦鈉肽前體等已知預(yù)后參數(shù)的關(guān)系，結(jié)果顯示，GWI<500 mm Hg%可預(yù)測顯著的左心室重塑、下降的LVEF、低運(yùn)動(dòng)能力和高N末端腦鈉肽前體水平。對(duì)于接受CRT治療且GCW≤888 mm Hg%的患者心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍[29]。也有研究[39]顯示，CWI是接受規(guī)律血液透析患者全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，優(yōu)于LVEF和GLS。根據(jù)目前研究證據(jù)，MW與各種病理類型疾病導(dǎo)致的心衰的預(yù)后存在密切關(guān)系，但現(xiàn)有關(guān)于這些超聲心動(dòng)圖參數(shù)的證據(jù)還不足以單獨(dú)指導(dǎo)治療，需更大規(guī)模的研究來建立MW參數(shù)參考值、臨床實(shí)用性以及對(duì)心血管結(jié)局的預(yù)后影響。

作為評(píng)估心肌功能的新工具，PSL雖然避免了負(fù)荷依賴且操作性強(qiáng)，但也存在很多局限性，如：MW通過無創(chuàng)收縮壓獲得，準(zhǔn)確性低于左心室侵入性血壓測量；很多心血管疾病也會(huì)影響左心室MW的準(zhǔn)確性，如心臟瓣膜病(二尖瓣關(guān)閉不全和中重度反流、主動(dòng)脈瓣狹窄和中重度反流)，心律失常(永久性心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)、左束支傳導(dǎo)阻滯、檢查期間頻繁室性期前收縮或R-R間期不規(guī)則)，梗阻性外周血管病變(上肢血管閉塞或鈣化嚴(yán)重)，左心室流出道梗阻(梗阻性肥厚型心肌病)等；圖像質(zhì)量不佳的患者也會(huì)影響二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖對(duì)左心室收縮功能的評(píng)估[12]。遺憾的是，目前只有一個(gè)系統(tǒng)提供了計(jì)算MW的軟件，導(dǎo)致很多顯著的變異難以估計(jì)應(yīng)變軌跡，從而限制了該方法的適用性[27，40]。

綜上所述，PSL技術(shù)的出現(xiàn)擴(kuò)展了目前可用于評(píng)估心功能的手段，該技術(shù)可非侵入性地評(píng)估MW，具有良好的可行性和可重復(fù)性，在量化評(píng)估心衰病情的嚴(yán)重程度、早期診斷和預(yù)后方面都具有巨大的潛在價(jià)值。