腎囊腫與主動脈瘤相關(guān)性病因?qū)W研究進(jìn)展

孫陽雪 郭宏偉

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院血管外科，北京 100037)

主動脈瘤被人們稱作“沉默的殺手”，這是由于該疾病通常無預(yù)警癥狀，在出現(xiàn)主動脈破裂或主動脈夾層等致死性并發(fā)癥之前難以被及時發(fā)現(xiàn)。根據(jù)美國疾病控制中心最新數(shù)據(jù)顯示，2019年美國人口普查區(qū)域因主動脈瘤、主動脈夾層和破裂及其并發(fā)癥的人口致死率為3.0/10萬[1]。主動脈瘤及主動脈夾層疾病發(fā)展過程復(fù)雜且病理機(jī)制尚不清楚，但其具有某些共同的危險因素，如年齡、男性、吸煙、高血壓、高膽固醇血癥以及結(jié)締組織病等[2]。

腎囊腫是一種常見的腎臟結(jié)構(gòu)異常，大多數(shù)是單純性腎囊腫，文獻(xiàn)報道的人群患病率為5%～41%[3-4]，其中遺傳性腎囊腫所占比例相對較小。其病理特點(diǎn)為腎臟存在薄壁積液囊腔，發(fā)病機(jī)制尚不明確。單純性腎囊腫通常不會引起任何癥狀，常因其他原因(如腹痛)進(jìn)行影像學(xué)檢查時被偶然發(fā)現(xiàn)。單純性腎囊腫一般不會損傷腎功能，在極少數(shù)情況下才會導(dǎo)致腎功能受損，偶爾出現(xiàn)破裂出血、感染或增大壓迫周圍組織以致腹痛和不適等癥狀。有研究[5]表明，單純性腎囊腫與高血壓之間存在關(guān)聯(lián)，但其因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。

1 腎囊腫與主動脈疾病的相關(guān)性

Chapman和Hilson[6]于1980年在Lancet雜志上首次報道了31例常染色體顯性遺傳多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)患者中有3例(10%)患有腹主動脈瘤。本中心團(tuán)隊(duì)為研究探討A型主動脈夾層的危險因素，通過對中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2018年接受A型主動脈夾層手術(shù)和單純冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者進(jìn)行傾向性評分匹配后，通過組間對比發(fā)現(xiàn)，A型主動脈夾層組患者的器官囊腫發(fā)病率顯著高于單純冠狀動脈旁路移植術(shù)組[7]。Ziganshin等[8]的研究同樣表明，升主動脈瘤、降主動脈瘤、A型主動脈夾層和B型主動脈夾層的患者，單純性腎囊腫的患病率分別為37.5%、57.0%、44.1%和47.3%，而非主動脈疾病的對照組中單純性腎囊腫的患病率為15.3%。2021年Giannopoulos等[9]通過系統(tǒng)綜述與薈萃分析總結(jié)出，與非腹主動脈瘤的患者相比，腹主動脈瘤患者的單純性腎囊腫發(fā)病率增加了3倍(OR=3.02，95%CI2.01～4.56，P<0.001)。這些研究均提示腎囊腫是累及主動脈疾病的危險因素，并且與主動脈瘤和主動脈夾層可能存在共同的病理機(jī)制。

雖然多篇文獻(xiàn)基于臨床及影像學(xué)研究報道了腎囊腫與主動脈瘤或主動脈夾層的相關(guān)性，但相關(guān)病理機(jī)制的研究仍較少，對這兩種疾病相關(guān)的機(jī)制尚不清楚。來自日本東京醫(yī)科大學(xué)分子病理科的Kurata等[10]對108例成人尸檢病例的研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度和腎囊腫的數(shù)量與胸主動脈周長相關(guān)，腎囊腫的數(shù)量還與腹主動脈周長相關(guān)(P<0.05)。本研究表明，可能存在一種同時影響主動脈和腎小管的綜合征。同時本研究通過年齡和性別匹配發(fā)現(xiàn)，腎囊腫患者中擴(kuò)張的腎小管數(shù)量明顯增多。且通過過碘酸希夫染色和Ⅳ型膠原蛋白(上皮細(xì)胞基底膜中的關(guān)鍵成分[11-12])的免疫組化發(fā)現(xiàn)，具有腎囊腫的腎臟中擴(kuò)張的腎小管往往缺乏基底膜[10]，這提示腎小管的擴(kuò)張似乎與基底膜染色減少有關(guān)。單純性腎囊腫一般被認(rèn)為是起源于遠(yuǎn)端腎小管，并且隨年齡增長而擴(kuò)張。也可能與尿路梗阻、腎小管內(nèi)壓增高導(dǎo)致腎小管基底膜失去彈性相關(guān)[5]。盡管ADPKD與單純性腎囊腫有共同的發(fā)病機(jī)制，即囊腫來源于擴(kuò)張的腎小管，但ADPKD中腎小管擴(kuò)張的病因似乎涉及腎上皮和腎上皮間質(zhì)之間由于基因異常所致的更為復(fù)雜的相互作用[11，13]。有文獻(xiàn)[14-15]報道，由于高血壓、結(jié)締組織異常和血液透析，ADPKD患者容易發(fā)生主動脈瘤或夾層。然而也有學(xué)者指出腎囊腫患者發(fā)生主動脈夾層的風(fēng)險可能不是由高血壓介導(dǎo)的，因?yàn)椴糠盅獕赫５闹鲃用}夾層患者和健康對照組患者相比，腎囊腫的患病率也存在顯著差異[16]。此外在馬方綜合征(一種由于結(jié)締組織先天性薄弱導(dǎo)致主動脈中層壞死而引起主動脈夾層的疾病)中也報道了腎和肝囊腫數(shù)量的增加[17]。有趣的是，有文獻(xiàn)[18]報道，大多數(shù)主動脈夾層和主動脈中層壞死的標(biāo)本免疫組化顯示，平滑肌細(xì)胞基底膜中的Ⅵ型膠原蛋白存在缺陷。此外，在一種遺傳性腎炎即Alport綜合征的患者中也報道了主動脈擴(kuò)張、主動脈瘤和夾層的早期表現(xiàn)，并且此類疾病的發(fā)病機(jī)制也存在Ⅵ型膠原蛋白的基因異常[12]。因此，很可能存在某種共通的分子生物學(xué)病理機(jī)制，通過改變結(jié)締組織(包括基底膜)組分的同時增加腎小管和主動脈壁的脆弱性。

2 腎囊腫與主動脈瘤的遺傳關(guān)聯(lián)基因

主動脈瘤屬于一種癥狀隱匿的疾病，早期診斷存在困難，一旦發(fā)生主動脈瘤破裂或主動脈夾層，致死率很高。因此確定哪些患者具有更高的主動脈瘤患病風(fēng)險，并進(jìn)行早期診斷、治療管理或手術(shù)干預(yù)，對此類患者的生存預(yù)后至關(guān)重要[19]。由于20%以上的主動脈瘤患者存在陽性家族史，因此胸主動脈瘤及夾層的遺傳學(xué)證據(jù)已被廣泛研究并作為診斷及風(fēng)險分層的潛在途徑[20]。雖然主動脈夾層可能發(fā)生在綜合征患者(如馬方綜合征、勒斯-迪茨綜合征、埃勒斯-當(dāng)洛綜合征等)或非綜合征患者中，但其疾病通常為一個單基因突變所致[21]。迄今為止，已證實(shí)有20余個基因是合并或不合并綜合征的主動脈瘤或主動脈夾層疾病的致病因素[19，21]。然而，由于腎囊腫形成的遺傳病理機(jī)制目前尚未完全闡明，對于腎囊腫與主動脈疾病相關(guān)的遺傳位點(diǎn)尚無明確的結(jié)論。下面就目前研究中提示的可能相關(guān)的遺傳位點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)與介紹。

2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶家族

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是一組鋅、鈣離子依賴的作用于細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix，ECM)蛋白的內(nèi)肽酶[22]。它們在調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞相互作用、細(xì)胞與ECM黏附，維持組織和器官穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)正常組織生長和發(fā)育等方面起到了重要的作用。這個家族主要包含了25種結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶，在人類中發(fā)現(xiàn)了24種不同的MMP，包括兩種相似的MMP-23，它們由兩個不同的基因(MMP23A和MMP23B)編碼[23]。人類的MMP-1、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-12、MMP-13、MMP-20和MMP-27編碼基因均位于染色體11q22，其他人類MMP基因位于不同的染色體上，24個人類MMP編碼基因共涉及10條不同的染色體[24]。

由于一些特定的MMP在動脈瘤組織中的含量比在正常動脈壁中豐富，因此被懷疑為主動脈瘤形成的危險因素[25]。目前，在MMP家族中與主動脈瘤疾病風(fēng)險相關(guān)的研究主要涉及以下幾種：屬于膠原酶組的MMP-1、MMP-8和MMP-13，屬于明膠酶組的MMP-2和MMP-9，屬于基質(zhì)溶解素組的MMP-3和MMP-10，以及屬于其他組的MMP-12[26-27]。導(dǎo)致主動脈瘤形成和擴(kuò)張的因素涉及遺傳易感性和血流動力學(xué)等因素之間的相互作用[26]。ECM結(jié)構(gòu)的遺傳變異和動脈瘤形成的家族傾向提示ECM在維持胸主動脈壁結(jié)構(gòu)和功能方面的重要作用。主動脈瘤的形成和破裂可能與動脈壁中膠原蛋白和彈性纖維的分解有關(guān)[28]。MMP在主動脈瘤擴(kuò)張中發(fā)揮炎癥細(xì)胞向該區(qū)域進(jìn)行區(qū)域募集的功能。無活性的MMP酶原被募集而來的巨噬細(xì)胞分泌的物質(zhì)激活，從而誘導(dǎo)ECM不受控制地降解[29]，最終導(dǎo)致了主動脈瘤的形成乃至破裂。2018年關(guān)于MMP家族遺傳多態(tài)性與主動脈瘤相關(guān)性的系統(tǒng)綜述與薈萃分析研究[30]提示，MMP2rs243865、MMP3rs3025058、MMP13rs2252070基因位點(diǎn)的多態(tài)性與腹主動脈瘤顯著相關(guān)，MMP2rs11643630、MMP8rs11225395基因位點(diǎn)多態(tài)性與胸主動脈瘤顯著相關(guān)，MMP9rs3918基因位點(diǎn)的多態(tài)性可增加基于醫(yī)院就診人群的腹主動脈瘤風(fēng)險。

同樣，已有研究[31-32]發(fā)現(xiàn)MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-11、MMP-13、MMP-14、MMP-24、MMP-25、MMP-27和MMP-28均在腎臟表達(dá)。明膠酶組的MMP-2和MMP-9在腎臟中由腎小球細(xì)胞、系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、集合管的管狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[32]。它們在生理狀態(tài)下的水平較低，但在病理?xiàng)l件下的表達(dá)逐漸增加。越來越多的證據(jù)表明MMP可能在腎囊腫中發(fā)揮作用[32]。Harada等[33]通過對22份樣本的檢測，在良性病變單純性腎囊腫和惡性病變囊性腎細(xì)胞癌的囊液中均檢測出了MMP-2和MMP-9。其中MMP-9在惡性病變中表達(dá)更多，且惡性病變中MMP-2和MMP-9的水平顯著高于良性囊腫(P<0.01)。此外在動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)MMP-14在囊腫上皮細(xì)胞中的表達(dá)，且發(fā)現(xiàn)使用MMP抑制劑治療可顯著減少囊腫數(shù)量和腎臟重量[34]。血清MMP-1、Ⅳ型膠原蛋白和血漿MMP-9在多囊腎中顯著上調(diào)[35]。ADPKD合并顱內(nèi)動脈瘤患者的血清MMP-1水平高于無顱內(nèi)動脈瘤患者。并且有研究[36]發(fā)現(xiàn)，MMP-1的表達(dá)在ADPKD合并顱內(nèi)動脈瘤的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生內(nèi)皮細(xì)胞中特異性上調(diào)。這些間接證據(jù)均表明，很有可能MMP相關(guān)基因的缺陷是腎囊腫和主動脈瘤的共同發(fā)病機(jī)制。

2.2 PKD基因

ADPKD是一種與16號染色體上的PKD1和4號染色體上的PKD2突變相關(guān)的遺傳性疾病，它們分別編碼多囊蛋白-1和多囊蛋白-2[37]。并且這些多囊蛋白不僅存在于腎臟，同時還大量存在于包括主動脈在內(nèi)的血管系統(tǒng)中[38]。Bouleti等[39]對61例ADPKD患者與對照組患者通過性別、年齡、血壓及β受體阻滯劑的使用進(jìn)行1:1配對發(fā)現(xiàn)，與主動脈擴(kuò)張常見混雜因素匹配的對照組相比，ADPKD患者的升主動脈瘤患病率顯著增加。在動物實(shí)驗(yàn)[40]中發(fā)現(xiàn)，通過對小鼠的PKD基因破壞會導(dǎo)致主動脈變薄，從而導(dǎo)致動脈瘤、血管脆弱和鈣信號異常。主動脈瘤與ADPKD之間關(guān)聯(lián)發(fā)病機(jī)制的另一種解釋可能是PKD1和PKD2基因的亞效等位基因突變(基因活性水平降低的等位基因)導(dǎo)致的ADPKD。臨床上，少數(shù)病例報告了胸主動脈夾層或腹主動脈瘤與 ADPKD之間存在關(guān)聯(lián)[8]。

3 總結(jié)

諸多臨床研究已證實(shí)主動脈瘤和主動脈夾層與腎囊腫的發(fā)病存在相關(guān)性，但對于這兩類疾病相關(guān)的發(fā)病機(jī)制的研究較少，是否存在某類基因的突變導(dǎo)致分子水平的病理改變致使主動脈壁與腎小管同時發(fā)生改變尚不知曉。進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究將有利于揭開其相關(guān)性的真實(shí)機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)對此類疾病的預(yù)防及治療。