多發(fā)性骨髓瘤的新型非免疫療法：以Melflufen、Venetoclax、Selinexor為例

徐孫秋，張家元，楊歡，馬春蓉*

（1.南充市中心醫(yī)院血液科,四川 南充 637000; 2.達(dá)州市中心醫(yī)院血液科,四川 達(dá)州 635000; 3.南充市嘉陵區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)一科,四川 南充 637000）

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤是第二常見(jiàn)的血液惡性腫瘤，由于其異質(zhì)性，患者的臨床表現(xiàn)、細(xì)胞遺傳學(xué)和對(duì)治療的反應(yīng)各不相同。盡管隨著蛋白酶體抑制劑（PIs）、免疫調(diào)節(jié)劑(IMiDs)、單克隆抗體(MoAb)及自體造血干細(xì)胞的運(yùn)用，患者的生存率有所改善，但多數(shù)患者仍然經(jīng)歷了不同程度的復(fù)發(fā)[1]，因此，該病仍不可治愈。近年來(lái)新型免疫療法的出現(xiàn)為患者提供了新的機(jī)會(huì)，然而基于Melflufen、Venetoclax、Selinexor具有新作用機(jī)制的非免疫療法在MM患者中也取得了不錯(cuò)的療效，因此我們就這三種藥物在MM中所做的研究做一個(gè)簡(jiǎn)單的綜述。

1 Melflufen

Melflufen是一種新開(kāi)發(fā)的肽偶聯(lián)烷化劑，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)氨肽酶的作用，產(chǎn)生更親水的烷基化分子[2]。其通過(guò)抑制DNA交聯(lián)從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)不可逆的DNA損傷和細(xì)胞凋亡[3]，但不同的是，Melflufen的細(xì)胞毒性可以不依賴P53的活性，無(wú)論細(xì)胞內(nèi)P53狀態(tài)如何，Melflufen都可以誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡，從而克服P53缺陷引起的美法侖耐藥[4]。此外，研究發(fā)現(xiàn)Melflufen與硼替佐米、來(lái)那度胺、地塞米松的聯(lián)合使用表現(xiàn)出協(xié)同抗MM活性的作用[5,6]。因此關(guān)于Melflufen在MM患者中的研究也正有條不紊的進(jìn)行中。

1.1 Melflufen聯(lián)合地塞米松

HORIZON (NCT02963493)是一項(xiàng)單臂、多中心的2期臨床研究，主要評(píng)估Melflufen聯(lián)合地塞米松對(duì)復(fù)發(fā)難治MM(RRMM)的客觀緩解率(ORR)[7]。共157名患者接受治療，中位隨訪時(shí)間14個(gè)月，ORR為29%，中位無(wú)疾病進(jìn)展期(mPFS)4.2個(gè)月，中位生存期(mOS)11.6個(gè)月。有趣的是，Melflufen聯(lián)合地塞米松在具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)的RRMM中也觀察到了有效性，其ORR 為26%。

1.2 Melflufen+地塞米松+達(dá)雷妥尤單抗/硼替佐米

Ⅰ/Ⅱ期ANCHOR旨在研究Melflufen和地塞米松聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗或硼替佐米在RRMM患者中的安全性及有效性[8]，在達(dá)雷妥尤單抗組，中位隨訪時(shí)間11.9個(gè)月，mPFS 11.5個(gè)月，ORR為 70%，而在硼替佐米組，ORR 為60%，mPFS在分析結(jié)果時(shí)尚未達(dá)到(NR)。另外正在進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)的，多中心的3期臨床試驗(yàn)OCEAN研究(NCT03151811)將評(píng)估Melflufen、泊馬度胺分別聯(lián)合地塞米松在至少使用過(guò)2-4線治療的RRMM患者中的有效性，該研究的主要終點(diǎn)PFS。盡管這項(xiàng)研究還沒(méi)有結(jié)束，但初步的研究結(jié)果顯示Melflufen聯(lián)合地塞米松的治療效果并不亞于泊馬度胺聯(lián)合地塞米松(P=0.0640)， Melflufen組的ORR為32%，而泊馬度胺組的ORR為26%[9]。

2 Venetoclax

V en etoclax是一種高度選擇性的口服BCL-2抑制劑，能夠拮抗BCL-2蛋白，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。BCL-2在多種血液惡性腫瘤中高表達(dá)，包括急性白血病、非霍奇金淋巴瘤[11]。在 MM 中，大約20%的患者中存在t(11，14)和BCL-2蛋白的高表達(dá)[12]，Venetoclax不僅可以促進(jìn)MM細(xì)胞的凋亡，聯(lián)合地塞米松還可以增加MM細(xì)胞對(duì)Venetoclax的敏感性[13]，鑒于Venetoclax在MM中潛在的抗骨髓瘤效應(yīng)，使得Venetoclax成為治療MM的一個(gè)有利靶點(diǎn)。

2.1 Venetoclax單一藥物研究

I期臨床研究(NCT01794520)評(píng)估了Venetoclax單一療法在RRMM患者中的安全性[13]。近乎60%的患者對(duì)硼替佐米和來(lái)那度胺耐藥，使用Venetoclax后ORR21%，15%患者達(dá)到了非常好的部分緩解(VGPR)。值得注意的是，在t(11，14)亞組中患者也取得了不錯(cuò)的療效，其ORR為40%，VGPR為 27%。

2.2 Venetoclax+硼替佐米+地塞米松

B E L L I N I Ⅲ期臨床研究評(píng)估了Venetoclax、安慰劑分別與硼替佐米及地塞米松在291名 RRMM患者中的療效[15]，這些患者先前至少接受了1-3線藥物的治療，13%患者檢測(cè)到t(11，14)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，Venetoclax組ORR較高(82% vs68%)，mPFS也顯著延長(zhǎng)(22.4月vs11.5月)，而VGPR 分別是59%和36%(Venetoclax組vs安慰劑組)。另外，研究發(fā)現(xiàn)在t(11，14)亞組中患者ORR分別是90%與47%(Venetoclax組vs安慰劑組)，體現(xiàn)出了Venetoclax在t(11，14)亞組中治療的優(yōu)越性。盡管Venetoclax在RRMM患者中取得了令人鼓舞的結(jié)果，但不幸的是Venetoclax組感染率及死亡率更高，提示在考慮使用Venetoclax時(shí)應(yīng)注意對(duì)患者的選擇。

2.3 Venetoclax+達(dá)雷妥尤單抗+地塞米松

一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期非隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)(NCT03314181) 對(duì)Venetoclax與達(dá)雷妥尤單抗、地塞米松聯(lián)合與不聯(lián)合硼替佐米(VenDd +/-V)在 RRMM 患者中的治療進(jìn)行了研究[16]。該試驗(yàn)主要分為兩個(gè)部分：第一部分評(píng)估VenDd在t(11，14)RRMM患者中的效果，在第二部分，無(wú)論t(11，14)狀態(tài)如何，評(píng)估VenDVd對(duì)既往接受過(guò)1-3線治療RRMM患者中的有效率，結(jié)果顯示：VenDd組、VenDVd組中位隨訪時(shí)間10個(gè)月和9個(gè)月，兩組ORR均較高，分別為96%和92%，達(dá)到VGPR分別是96%和79%，而兩組mPFS和mDOS均未達(dá)到。

3 Selinexor

Selinexor作為目前最有前景的一種XPO1抑制劑，受到了大家廣泛的關(guān)注。早在2021年中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局就批準(zhǔn)了Selinexor在RRMM中的使用，這就意味著眾多的患者將會(huì)擁有對(duì)抗MM的新武器。

XPO1是一種與核輸出信號(hào)相互作用并介導(dǎo)蛋白質(zhì)向細(xì)胞質(zhì)輸出的蛋白質(zhì)，而這種細(xì)胞核-質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的異常調(diào)節(jié)與癌癥的發(fā)展有關(guān)[17]。已有研究發(fā)現(xiàn)XPO1不僅在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，也與腫瘤預(yù)后不良有關(guān)[17]?；虮磉_(dá)分析表明，與健康受試者、意義未明的單克隆丙種球蛋白、冒煙型骨髓瘤患者相比，MM患者的XPO1表達(dá)水平更高[18]，其過(guò)表達(dá)不僅與MM患者的PFS、OS縮短有關(guān)[19]，還與硼替佐米耐藥有關(guān)[20]。值得注意的是，XPO1抑制劑不僅與糖皮質(zhì)激素、化療結(jié)合能夠協(xié)同增強(qiáng)抗MM活性[21]，同時(shí)selinexor似乎也能夠減少對(duì)MM細(xì)胞存活至關(guān)重要的細(xì)胞因子的微環(huán)境，如 IL-6、IL-10和VEGF[22]。

3.1 Selinexor單一藥物治療

多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT01607892)主要評(píng)估Selinexor在晚期血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的安全性及有效性。22名嚴(yán)重預(yù)處理的MM患者和3名華氏巨球蛋白血癥患者接受了Selinexor單一藥物治療，59名MM患者接受了每周兩次45mg/m2劑量的Selinexor聯(lián)合地塞米松治療，其ORR為50%[23]。

3.2 Selinexor聯(lián)合其他藥物的治療

STOMP(NCT02343042)是一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期多中心的大型臨床研究，該研究的主要目標(biāo)是探索Selinexor聯(lián)合激素及其他藥物在RRMM患者中的安全性及有效性。研究主要分為幾個(gè)部分：1)Selinexor+地塞米松+來(lái)那度胺[23]：與既往使用過(guò)來(lái)那度胺的患者相比，初次使用來(lái)那度胺的患者總體有效率較高(ORR 92% vs13%)，中位隨訪期為7.8個(gè)月，尚未達(dá)到PFS， 提示在未使用來(lái)那度胺的情況下，聯(lián)合使用Selinexor可提高ORR；2) Selinexor+地塞米松+達(dá)雷妥尤單抗[25]：共入組34名患者，既往至少使用過(guò)3種及以上的治療方案，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)初次使用達(dá)雷妥尤單抗的患者，其ORR 73%，mPFS為12.5月；3)Selinexor+地塞米松+硼替佐米[26]：共42名RRMM患者入組該研究，50%患者對(duì)PI耐藥，45%的患者對(duì)PI及IMiD均耐藥，治療方案總體ORR為63%，對(duì)硼替佐米耐藥和不耐藥的ORR分別為63%和84%，而不耐藥組患者的mPFS顯著延長(zhǎng)(17.8月vs6.1月)。以上的研究結(jié)果均提示Selinexor的聯(lián)合療法也為MM 患者開(kāi)辟了一條全新的治療途徑。

近幾年MM的治療取得了巨大的進(jìn)展，尤其是免疫療法的出現(xiàn)，對(duì)于延長(zhǎng)患者的生存期做出了巨大的貢獻(xiàn)。盡管如此，MM仍不可治愈。事實(shí)上，研究發(fā)現(xiàn)盡管早期免疫療法可能會(huì)使MM患者取得更加理想的效果，但患者仍會(huì)有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，若晚期復(fù)發(fā)時(shí)，再次使用免疫治療可能就不是最優(yōu)治療。即便如此，諸如CAR-T的免疫治療仍然用于MM疾病進(jìn)展中，所以RRMM患者的治療上仍然存在較大的挑戰(zhàn)。早在免疫療法出現(xiàn)之前，非免疫療法已經(jīng)在骨髓瘤中體現(xiàn)出了活性，因此，非免疫藥物在MM的治療中仍占據(jù)舉足輕重的位置。

到目前為止，基于PIs和IMiDs的聯(lián)合使用仍然作為大部分MM患者的一線治療，并且這些藥物仍在繼續(xù)開(kāi)發(fā)，然而繼續(xù)開(kāi)發(fā)新型的PIs和IMiDs似乎并不是很理想的方法，比如新一代的蛋白酶體抑制劑oprozomib和 marizomib，與卡菲佐米、伊沙佐米相比，似乎并沒(méi)有帶來(lái)額外的益處。然而經(jīng)過(guò)創(chuàng)新技術(shù)改良后的烷化劑，如Melflufen，利用親脂性不僅增加了藥物在骨髓瘤細(xì)胞中的濃度后，同時(shí)也限制了美法侖的毒性作用。

隨著對(duì)MM研究的深入，全新的靶向治療正在改寫(xiě) MM 的歷史。Selinexor作為首個(gè)上市的XPO1抑制劑，通過(guò)特異性抑制XPO1，可以減少核內(nèi)腫瘤抑制蛋白輸出，從而達(dá)到抗腫瘤目的。Venetoclax作為一流的口服BCL-2抑制劑，可能會(huì)成為第一個(gè)生物標(biāo)記物的驅(qū)動(dòng)治療，因?yàn)樗?RRMM 患者中表現(xiàn)出有意義的臨床活性，尤其是在t(11，14)亞組中。

隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)展迅速，無(wú)論是免疫治療還是非免疫治療，其多樣性對(duì)于MM患者的治療都是至關(guān)重要的，相信也會(huì)為 MM 治療帶來(lái)新的突破。