阿奇霉素聯(lián)合細(xì)菌溶解產(chǎn)物對慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張疾病臨床效果的研究進(jìn)展

張小賀，喻昌利

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000）

0 引言

慢阻肺（COPD）是一種可以預(yù)防和治療的慢性氣道炎癥性疾病，其病理學(xué)改變主要是由于慢性炎癥和氣道壁腫脹導(dǎo)致的阻塞性細(xì)支氣管炎，造成氣道比正常管徑減小，從而影響肺排出空氣的流暢度，同時肺氣腫導(dǎo)致的肺泡壁彈性受損，使肺泡回縮障礙，與阻塞性細(xì)支氣管炎共同導(dǎo)致氣道狹窄，氣體無法排出，從而形成惡性循環(huán)[1]。在2016年全球死亡疾病排名中，慢阻肺占第5名，世界衛(wèi)生組織依據(jù)病死率及患病率，預(yù)測將在2060年，慢阻肺的死亡人數(shù)以及患病人數(shù)將超過540萬人/每年[2]。

支氣管擴(kuò)張（簡稱：支擴(kuò)）是各種原因?qū)е碌闹夤芊磸?fù)感染，支氣管壁內(nèi)纖毛受損，黏液潴留，細(xì)菌滋養(yǎng)，損壞的黏膜不能將細(xì)菌及黏液清除出去，從而導(dǎo)致支氣管出現(xiàn)反復(fù)化膿性炎癥，造成氣管擴(kuò)張，最終形成惡性循環(huán)。2002年Barker首次提出重疊癥一詞形容這兩種疾病的存在，并在2014年的GOLD指南中首次將支擴(kuò)列在慢阻肺的合并癥中[3]。在2004-2015年期間，西班牙共統(tǒng)計了4千余萬單獨患有慢阻肺、單獨患有支氣管擴(kuò)張或者合并兩者疾病的患者，其中在慢阻肺診斷中合并支擴(kuò)病人的診斷占有6.9%[4]。故慢阻肺合并支擴(kuò)疾病的臨床治療尤為重要，現(xiàn)僅以此篇文章進(jìn)行研究探討。

1 COPD合并支擴(kuò)的發(fā)病原因及作用機(jī)制

造成慢阻肺最常見的原因是煙草煙霧、空氣污染或其他生物燃料等，王飛等人通過觀察胸部CT的肺部組織結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，在吸煙、空氣污染等作用下，不僅能進(jìn)一步加重肺部炎癥情況，還可以損傷肺的修復(fù)能力，最終形成肺氣腫，其中，具有高吸煙指數(shù)的慢阻肺患者，其肺大泡結(jié)構(gòu)發(fā)生率明顯升高（P＜0.05）[5]。胡旭等認(rèn)為肺組織發(fā)生的反復(fù)炎癥感染使免疫復(fù)合物的沉積，會造成肺部組織結(jié)構(gòu)功能受損，最終可以導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張，細(xì)菌的定值、反復(fù)感染及黏液分泌不暢造成氣道重塑，這與COPD作用機(jī)制相互影響，亦可能是兩者的共同發(fā)病機(jī)制[6]。

缺氧和炎癥是引起炎癥因子抵抗素養(yǎng)分子β（RELMβ）升高的主要原因，RELMβ可通過促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂，并激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，導(dǎo)致磷酸化P38絲裂原激活蛋白激酶（P38MAPK）和應(yīng)激激活蛋白激酶（JNK）水平升高，從而激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB，促進(jìn)各種炎癥細(xì)胞因子的分泌，行進(jìn)一步的炎癥效應(yīng)[7]。在COPD氣道炎癥中，支氣管上皮細(xì)胞可分泌白介素-8（IL-8）和白介素-6（IL-6），IL-8又是中性粒細(xì)胞趨化炎癥重要的炎癥因子，IL-1β可與IL-8、IL-6的啟動子位點結(jié)合，可加劇局部的炎癥反應(yīng)，誘發(fā)肺實質(zhì)組織的破壞和細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性肺損傷[8]。

2 COPD合并支擴(kuò)的感染因素

臨床上通過痰液微生物培養(yǎng)出慢性細(xì)菌感染的致病菌主要包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、副流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和其他革蘭氏陰性菌[14,15]。其中，銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌是引起慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張的常見病原體感染[9]。銅綠假單胞菌感染容易導(dǎo)致患者產(chǎn)生炎癥循環(huán)，誘發(fā)支氣管擴(kuò)張癥，并且伴有免疫功能失調(diào)，感染銅綠假單胞菌后可抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的活性并誘導(dǎo)誘發(fā)T輔助細(xì)胞17（Th17），使外周血中Tregs降低[8,10]。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞是2個CD4+T細(xì)胞亞群，具有介導(dǎo)炎癥的作用，在支氣管擴(kuò)張癥惡化期間，Tregs的功能受損，抑制免疫細(xì)胞活化和炎性細(xì)胞因子分泌，銅綠假單胞菌和功能失調(diào)的Treg細(xì)胞可能使支氣管擴(kuò)張癥患者易患COPD[10]。

3 合并支氣管擴(kuò)張的慢阻肺患者臨床特點

慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張的臨床表現(xiàn)通常具有常見的呼吸道癥狀，咳嗽，伴有痰液，氣流受限，并且持續(xù)感染可引起癥狀反復(fù)加重[11]，部分患者存在咯血癥狀。在兩者疾病共同存在的患者中，通常在穩(wěn)定期時表現(xiàn)出更多的癥狀，通過mMRC評估患者呼吸困難程度的分期程度也在增加，Ni Y等報告合并兩者疾病比單純患有慢阻肺的患者其評估m(xù)MRC＞2期的人數(shù)多出16%（P＜0.05），反復(fù)感染的急性加重亦是導(dǎo)致肺功能迅速下降的原因[12]。有證據(jù)表明，患有兩種疾病共存的患者，每日咳痰量更大，且更加頻繁（P＜0.05）[13]。此外，合并支擴(kuò)組的患者咳黃色濃痰的病人明顯高于單純慢阻肺的患者（53.1%/35%）[14]。

4 合并支氣管擴(kuò)張的慢阻肺的診斷

通常對伴有咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀的患者，在通過肺功能檢查吸入支氣管擴(kuò)張劑后，F(xiàn)EVI與FVC%比值小于70%，在明確患者存在氣流受限，診斷為慢阻肺的患者后，其中約有3%的患者通過胸部CT掃描顯示為支氣管擴(kuò)張[15]。眾所周知，支氣管擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)是胸部薄層CT表現(xiàn)為支氣管壁內(nèi)壁直徑與其相對應(yīng)的肺動脈直徑發(fā)生比例變化，必須符合以下特點：①支氣管壁內(nèi)壁直徑/相對應(yīng)伴行的肺動脈直徑大于1；②從中心到外周的肺部，沒有看見支氣管變細(xì)的趨勢；③距離外周壁層胸膜1cm，或者在縱膈胸膜內(nèi)能夠看見支氣管的[16]。有研究指出支氣管擴(kuò)張是COPD急性加重和預(yù)后不良相關(guān)的獨立因素[15]。在徐婷的研究中發(fā)現(xiàn)，慢阻肺合并支擴(kuò)病人的胸部CT顯示支氣管擴(kuò)張常常位于雙肺下葉，且囊狀、柱狀或者囊柱狀重疊的類型多見[14]。美國支氣管擴(kuò)張癥的研究登記處記錄數(shù)據(jù)中顯示，超過一半的支擴(kuò)患者存在氣流受限，Choi Y等人通過對比肺功能檢查，患有支擴(kuò)患者的慢性氣流受限組的FEV功能低于單純COPD組[17]。

5 合并支氣管擴(kuò)張的慢阻肺的疾病實驗室檢查

5.1 血CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞

慢阻肺的炎癥反應(yīng)包括先天性免疫反應(yīng)（由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞參與）、適應(yīng)性免疫（有T、B淋巴細(xì)胞參與）和肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞（有上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞）。其中細(xì)胞免疫起著主導(dǎo)作用，而T淋巴細(xì)胞亞群是人體內(nèi)重要的細(xì)胞免疫系統(tǒng)[18]，作為機(jī)體內(nèi)細(xì)胞免疫最重要的T淋巴細(xì)胞，可以通過功能不同的T淋巴細(xì)胞亞群來發(fā)揮免疫調(diào)控作用[19]。外周血T細(xì)胞亞群又分CD4+T輔助或者誘導(dǎo)性T細(xì)胞和CD8+T抑制性或者細(xì)胞毒T細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞可協(xié)助B細(xì)胞分泌抗體參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，CD8+T細(xì)胞通常表現(xiàn)為細(xì)胞毒性，又屬于抑制性T淋巴細(xì)胞，CD8+T含量愈高，免疫抑制愈強(qiáng)，患者的抵抗力愈弱[16]。Freeman[20]等認(rèn)為CD8+T細(xì)胞的數(shù)量可在慢阻肺急性加重期癥狀發(fā)作之前下降，可能是慢阻肺急性加重期潛在的標(biāo)志物，CD8+T細(xì)胞在肺組織重表達(dá)后，可使顆粒酶和穿孔素的表達(dá)升高，顆粒酶B的表達(dá)與支氣管上皮細(xì)胞損傷相關(guān)，CD8+T細(xì)胞升高增加了細(xì)胞毒性介質(zhì)的表達(dá)，有助于肺部結(jié)構(gòu)細(xì)胞的溶解，故也是肺氣腫形成的原因。Xuefei Qi[21]等發(fā)現(xiàn)在COPD的急性加重期中，CD4+T細(xì)胞的表達(dá)基因RAPGEF3的轉(zhuǎn)錄水平明顯高于COPD穩(wěn)定組，而RAPGEF3通過激活cAMP，可以減弱支氣管平滑肌釋放IL-8所致的炎癥反應(yīng)。

5.2 血清免疫蛋白及其他血清學(xué)炎癥指標(biāo)

在一則小鼠實驗研究中發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞分泌的分泌性IgA（sIgA）通常附著在粘膜表面，與特異性抗原相結(jié)合，促進(jìn)粘膜纖毛的清除能力，氣道中的聚合Ig受體遺傳缺陷作用或者氣道表面的sIgA的丟失，使其數(shù)量減少，可導(dǎo)致慢性中性粒細(xì)胞炎癥，蛋白酶及抗蛋白酶的失衡，以及小氣道和肺實質(zhì)的持續(xù)損傷和重塑，同時也可作為獨立于香煙煙霧之外的因素[22]。支氣管擴(kuò)張癥于慢阻肺疾病共存患者的白細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，C反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）水平較高（均P＜0.05），與沒有支擴(kuò)的患者相比，COPD合并支擴(kuò)的患者的血清CRP水平更高（P=0.04）[13]。支擴(kuò)的存在，細(xì)菌負(fù)荷增加，外周血C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率增加。潘靜通過回顧性分析對比研究135列合并支擴(kuò)的慢阻肺病人，血清學(xué)提示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、血沉、FIB值均高于單純慢阻肺患者，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[23]。

6 阿奇霉素的作用療效

阿奇霉素是大環(huán)內(nèi)脂類藥物紅霉素的半合成藥物，對革蘭氏陰性桿菌如流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等有效，能可逆的與微生物的50S核糖體亞基相結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到抑制微生物繁殖的目的[24]。阿奇霉素可以通過激活以下機(jī)制發(fā)揮作用：阿奇霉素通過MPKA調(diào)控ERK1/2信號抑制金屬蛋白酶9（MMP9）的產(chǎn)生，MMP9是中性蛋白酶產(chǎn)生，可降解細(xì)胞外基質(zhì)參與肺部炎癥；亦可通過JNK信號通路抑制TNF-α誘導(dǎo)的IL-8的產(chǎn)生；上皮細(xì)胞中粘液基因中粘蛋白5AC（MUC5AC）編碼氣道上皮細(xì)胞分泌粘液的主要核心蛋白，鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等病原體可與MUC5AC編碼的激活蛋白-1（AP-1）結(jié)合位點和活化B細(xì)胞（NF-KB）結(jié)合位點結(jié)合，刺激ERK1/2和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信號通路激活，誘導(dǎo)MUC5AC的表達(dá)，阿奇霉素可抑制ERK1/2磷酸化和NFKB，阻止MUC5AC的產(chǎn)生，以上機(jī)制的共同作用，均可使氣道粘液分泌減少[25]。Santos S指出，在造成COPD惡化常見的原因中，細(xì)菌及病毒是主要兩種，最常見的細(xì)菌是流感嗜血桿菌，其次是肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌，合并支擴(kuò)后，銅綠假單胞菌也起著重要作用，針對病毒，最常見為鼻病毒，其次是副流感、流感和呼吸道合胞病毒，為了能夠減少細(xì)菌負(fù)荷，在連續(xù)給予大環(huán)內(nèi)酯類藥物后，可有效減少氣道分泌物，減少病情惡化，尤其適用于癥狀頻繁加重，且經(jīng)過計算機(jī)斷層掃描或經(jīng)痰液分離出銅綠假單胞菌的合并有支氣管擴(kuò)張的患者[26]。Pomares X針對109例重度COPD患者接受長期阿奇霉素治療后，由流感嗜血桿菌等常見微生物感染引起的COPD急性加重率顯著降低[27]，且在肺泡灌洗液中銅綠假單胞菌對阿奇霉素的敏感性也在增加[28]。盧楊飛在阿奇霉素作為實驗組,給予穩(wěn)定期慢阻肺伴有慢性支氣管炎癥急性加重的患者3個月治療后，肺部啰音較前減輕，胸部CT較前改善，臨床癥狀和體征較前改善，且肺功能、呼氣一氧化碳均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[29]。呼氣一氧化氮主要有氣道平滑肌和嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生，具有舒張氣管及血管平滑肌的作用，但在炎癥作用下產(chǎn)生過量時，可以誘發(fā)支氣管痙攣，在一定程度上反應(yīng)出急性加重期嗜酸性粒細(xì)胞型氣道炎癥顯著增高[30]。COPD患者通常是嗜中性粒細(xì)胞炎癥為主導(dǎo)，大環(huán)內(nèi)脂類藥物有利于抗炎M2巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生，增強(qiáng)其吞噬能力并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞調(diào)亡[29]。Pollock J 認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類降低了IL-17的產(chǎn)生，IL-17是輔助性T細(xì)胞17產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)造成肺組織損傷，張占強(qiáng)等研究發(fā)現(xiàn)，急性加重期的COPD患者血清中IL-17明顯升高，并且通過活化中性粒細(xì)胞向受損的組織聚集[31]，阿奇霉素可以通過減少IL-17阻礙細(xì)菌感染，減少急性加重的發(fā)生[28]。Choi Y通過回顧性分析，阿奇霉素在有抗菌作用之外，還可通過其減輕中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷和促進(jìn)粘膜纖毛清除的免疫調(diào)節(jié)，這些作用被認(rèn)為可以減少彌漫性毛細(xì)支氣管炎疾病的進(jìn)展，并在連續(xù)3個月、6個月、12個月的治療后，肺功能FEV均明顯高于對照組，且在15名患者中可見到銅綠假單胞菌被根除[17]。Cui Y等指出長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可顯著降低非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥的加重發(fā)生率，同時，長期大環(huán)內(nèi)酯類藥物的治療也改善了圣喬治呼吸問卷評分估測的生活質(zhì)量水平[32]。另外也應(yīng)注意阿奇霉素的不良反應(yīng)，例如典型的惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，出現(xiàn)聽力障礙，甚至導(dǎo)致心血管死亡增加[33]。

7 細(xì)菌溶解產(chǎn)物的作用機(jī)制及療效

口服微生物抗原可以誘導(dǎo)淋巴樣細(xì)胞從腸道的相關(guān)淋巴組織向遠(yuǎn)處的粘膜轉(zhuǎn)移，如呼吸道，泌尿生殖道等排泄腺，并增值和分化，腸道淋巴細(xì)胞與體內(nèi)廣泛存在與細(xì)胞膜和細(xì)胞核的toll樣受體TLR結(jié)合，并相互作用激活處于靜息狀態(tài)的單核細(xì)胞分化為成熟的樹突狀細(xì)胞，從而發(fā)揮抗原呈遞作用，樹突狀細(xì)胞在抗原呈遞時釋放細(xì)胞因子促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖，粘膜樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生維甲酸，是促進(jìn)漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白IgA的關(guān)鍵因素，sIgA可與細(xì)菌表面抗原結(jié)合，是特異性免疫防御的第一步，也是預(yù)防呼吸道感染的重要防線[34]。此外，吞噬細(xì)胞粘附分子表達(dá)的上調(diào)，誘導(dǎo)人體CD4+T淋巴細(xì)胞和干擾素IFN的產(chǎn)生增加，激活細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)產(chǎn)生不同的淋巴細(xì)胞亞群，并誘導(dǎo)IL-10等炎癥因子參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，通過刺激Th1反應(yīng)并增加氣道中的CD4+/CD8+的比值[35]。細(xì)菌裂解產(chǎn)物（OM-85 BV）是通過化學(xué)堿性物質(zhì)和過程改變蛋白質(zhì)性質(zhì)，達(dá)到降低抗原的免疫原性得到的由流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯氏菌、臭鼻克雷白菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌及卡他分支桿菌的裂解產(chǎn)物，Yin等通過薈萃分析指出，OM-85的使用可有效減少COPD的急性加重次數(shù)，并能在一定程度上避免因過度使用抗生素而帶來的抗生素耐藥性[36]。夏玉紅等研究指出，給予泛福舒（細(xì)菌溶解產(chǎn)物的商品名）治療穩(wěn)定期COPD的患者后，患者的免疫球蛋白IgG、IgA均較治療前有升高，且補(bǔ)體C3水平較治療前有減低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，并表明，泛福舒對于治療COPD患者有提高免疫功能，增強(qiáng)氣道的粘膜纖毛清除的能力，能夠有效降低COPD的急性發(fā)病次數(shù)，降低住院率，從而提高患者的生活質(zhì)量水平[37]。

8 阿奇霉素聯(lián)合細(xì)菌溶解產(chǎn)物對合并存在的疾病的臨床研究

有研究指出，通過阿奇霉素聯(lián)合泛福舒對于支氣管擴(kuò)張患者治療，比對咳嗽積分、痰量、肺功能計免疫球蛋白等指標(biāo)，得出兩種藥物聯(lián)合對支擴(kuò)的療效優(yōu)于單種藥物的應(yīng)用效果[38]。目前國內(nèi)外尚未有更多研究兩者藥物連用對合并兩種疾病研究較少，雖然單種藥物應(yīng)用研究都已證實對疾病有顯著的治療效果，仍需大量臨床應(yīng)用去支持。

9 小結(jié)

綜上所述，既往人們往往忽視兩種疾病的共同存在，發(fā)病機(jī)制也仍需更多研究去證實，盡管目前通過胸部CT及肺功能等輔助檢查手段可以診斷出慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張，但是隨著大量抗生素的使用，在一定程度上增加了細(xì)菌負(fù)荷及耐藥性，細(xì)菌溶解產(chǎn)物的使用可以增強(qiáng)患者免疫力，提高患者生活質(zhì)量，當(dāng)然也需要更多的臨床研究證實阿奇霉素及細(xì)菌溶解產(chǎn)物兩種藥物聯(lián)合使用的安全性及不良事件。