宮頸HR-HPV感染中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

詹丹秋，莊良武

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué),福建 福州 350000；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院,福建 福州 350000）

0 引言

宮頸癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，2020年，全世界約有60.4萬(wàn)名婦女被診斷出宮頸癌，是23個(gè)國(guó)家最常見(jiàn)的癌癥，也是36個(gè)國(guó)家癌癥死亡的主要原因[1]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）于2020年11月正式啟動(dòng)《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》[2]，這標(biāo)志著宮頸癌是全球各國(guó)首次承諾消除一種癌癥。目前尚未發(fā)現(xiàn)治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒（High Risk-Human Papilloma Viru，HRHPV）感染的特效藥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)藥物、物理、手術(shù)等療法進(jìn)行治療。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)宮頸HPV的認(rèn)識(shí)

HPV屬于DNA病毒，內(nèi)部由兩條環(huán)狀的脫氧核糖核苷酸鏈構(gòu)成。這種病毒沒(méi)有包膜衣殼蛋白，其內(nèi)部高度對(duì)稱(chēng)，直徑較大。病毒中約含有八千個(gè)堿基對(duì)。HPV病毒基因共包括三大部分：其一是有調(diào)控作用的非編碼區(qū)；其二是早期開(kāi)放閱讀框（Open Reading Frame，ORF）；最后是進(jìn)行攜帶病毒蛋白信息的編碼區(qū)。目前認(rèn)為宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)生的一個(gè)首要的條件是高危型HPV的持續(xù)感染。其發(fā)病機(jī)制一方面是HPV通過(guò)抑制細(xì)胞自噬，另一方面HPV沉默E2基因，從而導(dǎo)致宮頸癌變[3]。HPV傳染途徑主要為性傳播，主要危險(xiǎn)因素包括初次性生活年齡、性伴侶個(gè)數(shù)、性交時(shí)避孕套的使用等。趙宇倩等[4]調(diào)查了我國(guó)2000年1月至2019年4月間中國(guó)人乳頭瘤病毒基因型流行和分布，女性HPV陽(yáng)性率的分布曲線(xiàn)是雙峰型，第一個(gè)高峰為29歲，第2個(gè)高峰年齡段出現(xiàn)在60歲以后。

2 西醫(yī)治療

目前西醫(yī)尚無(wú)針對(duì)宮頸HR-HPV感染的特效藥，臨床上依據(jù)宮頸病變的嚴(yán)重程度不同，采用相應(yīng)的藥物治療、物理治療、手術(shù)治療。

2.1 手術(shù)治療

對(duì)于CINⅡ級(jí)以上病變者則需根據(jù)不同病人病情選擇合適的手術(shù)方式，等確定病變部位及程度后再進(jìn)一步相應(yīng)的治療。常見(jiàn)的手術(shù)類(lèi)型有子宮頸環(huán)形電切除術(shù)（Loop Electrosurgical Excision Procedure, LEEP）、冷刀錐切（Cold Knife Conization, CKC）以及宮腔鏡環(huán)狀電極電切術(shù)(Transcervical Resection,TCRC）。LEEP術(shù)是在局麻下通過(guò)電極和組織之間的高壓電弧熱量的汽化或凝結(jié)進(jìn)行切割，具有簡(jiǎn)便易行、無(wú)需住院、手術(shù)時(shí)間短（5～10min），出血量少。冷刀錐切是在大范圍麻醉下通過(guò)解剖刀進(jìn)行手術(shù)，優(yōu)點(diǎn)是切緣清晰，利于病理檢查。缺點(diǎn)是需要住院和麻醉，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)中出血量較多。TCRC[5]，將宮腔鏡和宮頸錐切術(shù)結(jié)合，可以先通過(guò)宮腔鏡仔細(xì)觀察宮頸陰道部鱗狀上皮覆蓋區(qū)域、鱗柱交界部及轉(zhuǎn)化區(qū)后，經(jīng)外口向內(nèi)依次觀察管內(nèi)黏膜上皮及表面血管，最后觀察宮腔后轉(zhuǎn)為宮腔電切鏡進(jìn)行切除，具體方法見(jiàn)，具有出血少、定位準(zhǔn)確、治愈率高、復(fù)發(fā)率低、術(shù)后并發(fā)癥少、對(duì)妊娠無(wú)不良影響等優(yōu)點(diǎn)，和LEEP相同具有熱損傷，進(jìn)而增加微小浸潤(rùn)癌診斷的難度、局灶性癌丟失以及無(wú)法明確標(biāo)本切緣是否干凈。以上屬于侵入性去除宮頸病變組織使HPV轉(zhuǎn)陰，這些侵入性治療方法可能引起不良反應(yīng)，包括出血、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮頸狹窄等問(wèn)題。

對(duì)于絕經(jīng)后女性宮頸及陰道部萎縮，宮頸陰道部明顯短縮，宮頸與陰道穹窿界限失去，難以進(jìn)行錐切，臨床上宮頸萎縮的程度可以通過(guò)陰道鏡量化指標(biāo)[6]，產(chǎn)生橫徑及前后徑線(xiàn)，量化權(quán)衡的選擇合適的手術(shù)方式。齊躍等[7]采用子宮頸切除術(shù)對(duì)120例由于絕經(jīng)、圍絕經(jīng)期或既往宮頸手術(shù)導(dǎo)致宮頸萎縮或?qū)m頸陰道部短縮，術(shù)后隨訪(fǎng)中僅發(fā)現(xiàn)2例病變殘留及1例病變復(fù)發(fā)。蘇曉玲等[8]采納283例因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變行全子宮切除術(shù)的患者，活檢組手術(shù)前后病理升級(jí)率7.14%，由此可見(jiàn)全子宮切除術(shù)適用于篩查機(jī)會(huì)少、隨訪(fǎng)條件差、無(wú)生育要求的人群。也可應(yīng)用于宮頸萎縮的老年人無(wú)法行宮頸錐切術(shù)[9]，同時(shí)避免錐切術(shù)后病理升級(jí)手術(shù)范圍不夠，但同時(shí)也會(huì)造成過(guò)度治療及宮頸癌手術(shù)范圍仍不夠的問(wèn)題。宮頸錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)得高危因素其中之一為切緣陽(yáng)性[10]。Cheng等[11]及張慧娟[12]等研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前、絕經(jīng)后患者錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 物理治療

對(duì)于CINⅠ現(xiàn)階段臨床常用的物理治療手段包括微波治療、聚焦超聲、光動(dòng)力學(xué)療法（Photo Dynamic Therapy,PDT）、CO2激光、冷凍治療（又名冷凍消融）等，其基本作用機(jī)制是使宮頸局部病變組織壞死，從而達(dá)到清除HPV感染的療效，存在費(fèi)用高昂，復(fù)發(fā)率較高，治標(biāo)不治本等弊端。

①微波很容易穿過(guò)高度角質(zhì)化的皮膚，從而高度可控并均勻的傳遞能量，誘導(dǎo)組織發(fā)熱。使得病變局部組織快速發(fā)生變性、碳化、壞死，同時(shí)對(duì)正常宮頸組織無(wú)損傷，并可使周?chē)⊙獕K快速止血，減少出血量[13]。向琴等[14]通過(guò)對(duì)比高強(qiáng)度聚焦超聲治療和干擾素治療發(fā)現(xiàn)前者可有效提高HPV轉(zhuǎn)陰率。

②聚焦超聲治療的作用機(jī)制可能是抑制宮頸組織中P16和Ki-67的表達(dá)，增強(qiáng)Fas（凋亡相關(guān)因子）的表達(dá)，削弱調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖能力，細(xì)胞凋亡增多，從而防止宮頸病變發(fā)展為高級(jí)別病變[15]。當(dāng)超聲波束能量緊密集中時(shí)，可引起局部治療組織在深度處的熱破壞，且不會(huì)損壞病變周?chē)蛏戏降恼m頸組織[16]。

③ PDT是一種髙度選擇性的治療方法，具有廣泛的治療前景，現(xiàn)已被用于治療各種非癌癥疾病，如真菌樣肉芽腫和尖銳濕疣，癌前病變?nèi)鏐owen病和CIN。光動(dòng)力療法是通過(guò)位于特定組織內(nèi)的無(wú)毒光敏劑的氧氣誘導(dǎo)激活、可見(jiàn)光的適當(dāng)利用和光敏劑的適當(dāng)選擇產(chǎn)生自由基，從而導(dǎo)致病變局部光氧化、細(xì)胞損傷和特定細(xì)胞的破壞[17]。此外，PDT還具有修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)功能，可以增強(qiáng)黏膜免疫力，改善局部微環(huán)境，減少皮膚黏膜炎癥并預(yù)防感染[18]。PDT組織選擇性高，可降低不良事件以及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

④CO2激光汽化治療原理是將激光的光束集中作用于治療部位，使病變組織溫度短時(shí)間內(nèi)迅速上升，引發(fā)熱效應(yīng)，隨后碳化、裂解，壞死脫落，促使鱗狀上皮再生而達(dá)到治療的目的[19]。李媛媛等[20]應(yīng)用CO2激光治療HR-HPV感染合并不同程度且有臨床癥狀的宮頸糜爛患者，發(fā)現(xiàn)治療有效率大于90%。后期隨訪(fǎng)患者發(fā)現(xiàn)治療部位已結(jié)痂脫落，未見(jiàn)明顯宮頸瘢痕，肉眼觀察宮頸病變大致恢復(fù)正常形態(tài)。

⑤冷凍治療或稱(chēng)冷凍消融，是指利用快速降溫裝置冷凍子宮頸局部組織，以達(dá)到破壞病變組織清除HPV的一種治療方法[21]。其主要機(jī)制是低溫使病灶組織的細(xì)胞內(nèi)形成冰晶，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生機(jī)械性損傷，細(xì)胞內(nèi)、外滲透壓差異使細(xì)胞脫水皺縮；細(xì)胞電解質(zhì)濃縮，導(dǎo)致酶活力降低或喪失；pH值降低，使細(xì)胞膜脂蛋白成分改變，膜結(jié)構(gòu)破壞；破壞微循環(huán)血管系統(tǒng)，導(dǎo)致血液瘀滯和微血栓形成，加重局部缺血、缺氧；激活免疫等，最終使病變組織壞死脫落[22]。

2.3 藥物治療

2.3.1 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)或重新推薦的用于治療宮頸疾病的藥物。可作為希望避免手術(shù)的CINⅡ年輕女性的一種治療選擇[23]。陰道內(nèi)西多福韋的研究表明，在CINⅡ和CINⅢ的女性患者中，西多福韋對(duì)宮頸病變的臨床消退和HPV的清除具有療效，但出現(xiàn)了局部和系統(tǒng)副作用[24]?？笻PV生物蛋白敷料是國(guó)內(nèi)一款抗HPV藥物，能靶向結(jié)合HPV簇狀蛋白，特異性阻止HPV結(jié)合基底層細(xì)胞，使得HPV失去感染能力。目前使用者及臨床研究較少，療效尚未明確。

2.3.2 干擾素(Interferon,IFN）已被廣泛應(yīng)用于臨床治療宮頸HR-HPV感染，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等多重作用。子宮頸癌篩查結(jié)果異常人群社區(qū)管理專(zhuān)家建議[25]中認(rèn)為對(duì)于宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染（除16、18型）可采用陰道局部藥物治療，如重組人干擾素等，辛復(fù)寧屬于Ⅰ型干擾素，Ⅰ型IFNs具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，抑制人和鼠(BMK-16/myc)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為HPV16陽(yáng)性細(xì)胞的作用，與人子宮頸鱗狀癌細(xì)胞(SIHA細(xì)胞)相比，IFN對(duì)BMK-16/myc細(xì)胞具有更強(qiáng)的抗增殖、凋亡和抑制作用，可誘導(dǎo)宮頸癌和其他惡性腫瘤細(xì)胞株中HPV癌基因的表達(dá)下調(diào)[26]。Ⅰ型干擾素中的干擾素-α主要由人白細(xì)胞產(chǎn)生，可 分 為IFNα-2a、α-2b等，IFNα-2a、α-2b均有165個(gè)氨基酸，區(qū)別在于第23位氨基酸的不同，因蛋白的不同，兩種干擾素的基因不同，α-2b為存在于人體內(nèi)的天然干擾素，而α-2a為外來(lái)的蛋白質(zhì)，人體內(nèi)無(wú)法產(chǎn)生，因此免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)α-2a產(chǎn)生中和抗體，導(dǎo)致治療有效但易復(fù)發(fā)或者治療無(wú)效。IFN的免疫療法是一種具有光明前景的抗病毒治療手段，對(duì)所有感染部位均可產(chǎn)生療效，并且對(duì)于臨床，亞臨床，甚至尚處于潛伏期的疾病都有積極的治療作用。李?lèi)?ài)祿等[27]用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊(辛復(fù)寧)對(duì)64例宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染患者進(jìn)行治療,結(jié)果表明辛復(fù)寧組轉(zhuǎn)陰率分別為78.12%，說(shuō)明辛復(fù)寧能有效治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染。

3 中醫(yī)的病因病機(jī)及治療

3.1 中醫(yī)的病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中并無(wú)“宮頸HR-HPV”、“宮頸上皮內(nèi)瘤變”等的直接記載，但依據(jù)宮頸HR-HPV感染的臨床癥狀如帶下量多、外陰瘙癢、外陰腫痛、接觸性出血等，將其歸屬于“帶下病”范疇，辨證和治法皆參照“帶下病”進(jìn)行?！陡登嘀髋啤吩疲骸胺驇戮闶菨褡C，而以帶下名者，因帶脈不能約束，而有此病。”明確指出濕邪是主要的外在病因，任脈不固，帶脈失約是帶下過(guò)多的核心病機(jī)?！端貑?wèn)·至真要大論》曰：“諸濕腫滿(mǎn)，皆屬于脾。”可見(jiàn)濕邪致病與脾臟緊密相關(guān)，脾為太陰濕土，性喜燥而惡濕，如若脾失健運(yùn)，無(wú)力通調(diào)水道，則水谷精微不能四布，水濕之邪停聚體內(nèi)，下注沖任，遂致帶下，加之?huà)D女易憂(yōu)思多慮，操勞過(guò)度，致肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，肝郁化熱肝木克土，脾胃受損，內(nèi)停之水濕與熱邪相搏結(jié)，濕熱流注下焦而發(fā)病。

3.2 中醫(yī)治療

臨床治療立足于辨證論治和整體觀念，具有消除病毒和增強(qiáng)機(jī)體免疫力的雙重作用。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！蓖ㄟ^(guò)固護(hù)人體正氣，達(dá)到驅(qū)邪外出的目的，真正做到了“扶正不留邪，祛邪不傷正?！毕噍^于西醫(yī)的治療手段，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)具有創(chuàng)傷小、治療成本低、副作用少、便于操作等優(yōu)勢(shì)。

3.2.1 中藥內(nèi)服法

當(dāng)代醫(yī)家沿襲古時(shí)帶下病治法，以健脾祛濕、清利肝膽濕熱為大法，臨床收效甚佳。劉文娥教授[28]認(rèn)為宮頸HR-HPV感染系內(nèi)外之濕邪壅盛，留滯脈絡(luò)，影響臟腑功能運(yùn)化，最終形成濕毒，治療時(shí)以補(bǔ)腎疏肝為主，用完帶湯加減，臨床療效較好。王亞萍等[29]將五味消毒飲用于治療慢性宮頸炎合并濕毒蘊(yùn)結(jié)型的HR-HPV感染患者，可明顯改善患者陰癢、小腹墜痛等臨床癥狀。吳艷菲等[30]使用補(bǔ)中益氣湯合四妙丸加減治療HPV持續(xù)感染患者，有效降低了中醫(yī)癥候積分，提高了患者的免疫功能指標(biāo)和HPV清除率，降低了炎性指標(biāo)，減少了TCT異常檢出率。上述醫(yī)家臨證時(shí)辨證論治，或應(yīng)用中醫(yī)經(jīng)典方劑或使用個(gè)人經(jīng)驗(yàn)方在臨床治療時(shí)均收效頗佳，因而中藥口服為治療宮頸病變的有效治療手段之一，不足在于抗HPV感染療程長(zhǎng)，口服中藥口感相對(duì)較差，患者依從性和接受度相對(duì)較低。

3.2.2 中藥外用法

中藥制劑外用不僅可以清潔陰道以此緩解外陰瘙癢、帶下量多等臨床癥狀，同時(shí)使藥物直接作用于宮頸清除HPV感染，起到“藥物直達(dá)病所”的療效。因其操作簡(jiǎn)單，患者的接受度高，依從性好，臨床使用收效甚佳。

冉雪夢(mèng)等[31]研究中藥清熱解毒方治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染的臨床研究，觀察組用中藥擦洗陰道后，無(wú)菌帶線(xiàn)棉球浸透藥液后置于陰道，對(duì)照組陰道用辛復(fù)寧，結(jié)果：觀察組總有效率為87.1%, 對(duì)照組68.9%, 觀察組轉(zhuǎn)陰率53.2%, 對(duì)照組32.8%, 說(shuō)明清熱解毒方可以顯著降低高危型 HPV病毒載量，對(duì)于HPV轉(zhuǎn)陰療效確切。方玉蘭[32]研究自制“三黃散”治療生殖道人乳頭瘤病毒感染的療效，治療組給予自制“三黃散”陰道塞藥，對(duì)照組以重組人干擾素α-2b 栓陰道塞藥，結(jié)果兩組療效相當(dāng)。詹炳南等[33]研究紫術(shù)消瘤散治療濕熱瘀結(jié)型宮頸HR-HPV持續(xù)感染的療效觀察，治療組予紫術(shù)消瘤散置于宮頸表面，每3天1次、西藥對(duì)照組予重組人干擾素α-2b及空白對(duì)照組，中藥治療組、西藥對(duì)照組、空白對(duì)照組的總有效率分別為53.33%、23.33%、11.11%，紫術(shù)消瘤散能較有效地使持續(xù)感染的 HR-HPV 病毒載量下降甚至轉(zhuǎn)陰，逆轉(zhuǎn)CINⅠ，有利于阻斷低級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變進(jìn)展。

3.2.3 中藥內(nèi)服聯(lián)合外用

內(nèi)外合治法通過(guò)局部和整體相結(jié)合的方式，起到清除病毒、增強(qiáng)免疫的雙重作用，可加速HPV轉(zhuǎn)陰的進(jìn)程。孫建明[34]以清淋方配合苦參軟膏治療HPV感染患者。清淋方有清熱利濕、利尿通淋之效，加之苦參軟膏的清熱燥濕，殺蟲(chóng)止癢之能，從而有效的抗病原微生物、抗炎。劉愛(ài)華等[35]予宮頸高危型HPV感染患者清熱解毒湯口服及清毒膏外用，治療后發(fā)現(xiàn)兩藥合用可促使更多HPV陽(yáng)性感染轉(zhuǎn)陰。

3.2.4 中西醫(yī)聯(lián)合治療

蔣曉蓉[36]用微波、保婦康栓、重組人干擾素α-2b凝膠治療HPV感染,總有效率、HPV 轉(zhuǎn)陰率明顯高于微波、保婦康栓治療(P＜0.05)。 闕春香等[37]運(yùn)用保婦康栓聯(lián)合辛復(fù)寧治療宮頸 HPV 感染,總有效率最高為93.1% ,保婦康栓有效率為73.91%,辛復(fù)寧有效率為 65. 22% (P＜0.05)。聶雯雯[38]將益氣解毒湯聯(lián)合青黛散噴劑和重組人干擾素α-2b治療HPV感染患者做對(duì)比，研究發(fā)現(xiàn)中藥口服聯(lián)合外用組可顯著提高HPV轉(zhuǎn)陰率，改善陰道清潔度。邱勝鳳[39]應(yīng)用重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合消疣湯陰道灌洗治療宮頸高危型HPV感染43例發(fā)現(xiàn)對(duì) HPV轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胡櫻[40]應(yīng)用婦科排毒湯聯(lián)合重組人干擾α-2b凝膠治療宮頸高危型HPV感染，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)合用可降低宮頸高危型 HPV-DNA值，抑制病程進(jìn)展，改善臨床癥狀及中醫(yī)證侯。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述：對(duì)于宮頸HR-HPV西醫(yī)通常根據(jù)宮頸病變的程度而采用相應(yīng)的手術(shù)或者藥物等治療，但存在術(shù)后子宮頸狹窄，轉(zhuǎn)陰率較低等問(wèn)題。中醫(yī)應(yīng)用整體觀念，審證求因，辨證施治，具有副作用少、治愈率高的優(yōu)勢(shì)。以“扶正祛邪”為治療原則，結(jié)合當(dāng)代醫(yī)學(xué)對(duì) HPV 感染的研究，中醫(yī)藥在治療本病時(shí)，可通過(guò)輔助正氣，來(lái)提高機(jī)體免疫力，加快免疫系統(tǒng)清除 HPV感染，療效較明確，但具體機(jī)制尚不完全明確，這仍需我們進(jìn)行更深入的、全面的、系統(tǒng)的研究，以期更好地發(fā)揮中藥治療 HPV 感染的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。