難治性卵巢癌治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

楊柳松

（貴州省疾病預(yù)防控制中心，貴州 貴陽(yáng) 550004）

0 引言

在女性癌癥中，卵巢癌是最為常見(jiàn)的一種，同時(shí)，復(fù)發(fā)率、死亡率都是婦科腫瘤中的第一位，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球新增卵巢癌病例313959例，中國(guó)的新發(fā)病例為55342例；全球卵巢癌死亡患者207252例，其中我國(guó)為37519例[1-2]。因?yàn)槁殉舶┰诨疾〉某跗?，沒(méi)有較為顯著的癥狀，同時(shí)許多婦女不會(huì)定期的進(jìn)行婦科檢查，醫(yī)學(xué)上沒(méi)有效果較的好早期篩查方式，這就造成大部分的卵巢癌患者在發(fā)現(xiàn)病癥的時(shí)候就已經(jīng)是末期，并且即便患者選擇治療，復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)較大，5年內(nèi)的死亡率高達(dá)7成以上[3]。卵巢癌復(fù)發(fā)包括鉑敏感型和鉑耐藥型，還有部分病人在化療期間腫瘤繼續(xù)進(jìn)展。目前難治性卵巢癌包括鉑耐藥型復(fù)發(fā)和進(jìn)展型卵巢癌，在治療方面常選用二線化療方案[4]，但治療效果有限，患者預(yù)后不佳。2019年ESMO-ESGO共識(shí)會(huì)議中指出，如果腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfreesurevival，PFS)＜6個(gè)月，預(yù)期總生存期(overall survival，OS)為10-12個(gè)月，則治療的原則以控制癥狀為主，提升婦女的生活質(zhì)量，盡量延長(zhǎng)生存時(shí)間。由于近年來(lái)靶向及免疫藥物治療的快速發(fā)展，難治性卵巢癌治療有了新的途徑。本文將對(duì)難治性卵巢癌的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)藥物治療

難治性卵巢癌的治療是目前臨床上最棘手的問(wèn)題?；瘜W(xué)藥物治療作為全身療法仍然發(fā)揮著重要作用。根據(jù)研究顯示，2種或者多種化學(xué)藥物聯(lián)合治療，不但不能增加難治性卵巢癌病人的療效，反而會(huì)增加化療的副反應(yīng)。根據(jù)NCCN指出，對(duì)這些患者建議選擇無(wú)鉑單藥化療方式，可是治療選擇的藥物要根據(jù)患者以往的治療情況、經(jīng)治臨床醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)和藥物不良反應(yīng)來(lái)定。在多種化學(xué)藥物治療中，以下幾類非鉑單藥化療的客觀緩解率較為類似，如紫杉醇周療21%[5]、脂質(zhì)體阿霉素26%[6]、 拓?fù)涮婵?0%[7]、吉西他濱19%[8]、多西他賽22.4%[9]、口服依托泊苷19.2% 。根據(jù)分析可以知道，非鉑單藥化療的客觀緩解率約為20% 。在進(jìn)行治療的過(guò)程中，紫杉醇周療、吉西他濱單藥是建立在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[10-11]。通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行紫杉醇周療和紫杉醇三周治療的療效進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)患者的應(yīng)答率、PFS在紫杉醇周療中效果更好[12]。另外，白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奧沙利鉑、伊立替康、培美曲塞等，也是NCCN指南中可選擇的化學(xué)治療方案。

2 靶向藥物治療

與化學(xué)藥物治療相比，靶向藥物治療有效果好、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌靶向藥物治療的分析有了深入的探索，一些毒性較低、高效的靶向藥物被患者所使用。目前，在難治性卵巢癌患者的治療中，貝伐單抗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑等分子靶向藥物在對(duì)患者的治療上起到重要作用。

2.1 抗血管生成抑制劑

促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endotheelial growth factor,VEGF)，能促進(jìn)血管生成，從而促使腫瘤的增生與轉(zhuǎn)移[13]。所以，通過(guò)阻斷腫瘤中VEGF和VEGF受體的相互作用，可以有效抑制腫瘤中新生血管的生成，從而切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所必須的營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前，針對(duì)該靶向治療研究最多的藥物是貝伐單抗，該藥物可抑制VEGF與其受體相互作用，由此切斷信號(hào)傳導(dǎo)路徑，有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。幾項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[14-15]顯示，貝伐單抗在卵巢癌患者中顯示出一定的單藥活性，臨床應(yīng)答率為15.9%-21.0%。對(duì)貝伐單抗和化學(xué)藥物聯(lián)合治療進(jìn)行最早研究的是AURERLIA試驗(yàn)[16]。研究結(jié)果顯示，選擇單藥化療的患者有超過(guò)9成的疾病出現(xiàn)了進(jìn)展，而選擇聯(lián)合貝伐單抗治療僅有75%的出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，單藥化療組ORR為27.3%、聯(lián)合貝伐單抗治療組為11.8%，聯(lián)合治療組中位PFS比單藥組延長(zhǎng)了3.3個(gè)月。雖然聯(lián)合治療組較單藥組中位OS延長(zhǎng)了，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.174）。根據(jù)AURERLIA的試驗(yàn)研究結(jié)果，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了貝伐單抗聯(lián)合化療可用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌。值得一提的是，貝伐單抗可拮抗VEGF增加血管通透性，減少腹水，減輕患者的癥狀和降低治療難度，對(duì)于合并腹水的卵巢癌患者具有較好的治療價(jià)值[17]。但需注意的是，因貝伐單抗可能會(huì)引起高血壓、腸穿孔、動(dòng)脈血栓形成等副作用，所以不能用于有胃腸穿孔風(fēng)險(xiǎn)高的患者。除此之外，還有阿柏西普、抑制多靶點(diǎn)的藥物陸續(xù)出現(xiàn)，如帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼、西地尼布和促血管生成素抑制劑等。

2.2 PARP 抑制劑

近些年來(lái)在醫(yī)學(xué)上出現(xiàn)了PARP抑制劑，這是一種靶向藥物，被廣泛應(yīng)用于臨床，PARP抑制劑對(duì)PARP的作用機(jī)理，主要表現(xiàn)在以下二個(gè)方面：①對(duì)此酶活性具有抑制效果，在單鏈結(jié)構(gòu)DNA的損傷修復(fù)能力上產(chǎn)生抑制作用，加劇了雙鏈DNA的損傷。②針對(duì)單鏈DNA斷裂位點(diǎn)部位的PARP具有捕捉功能，阻止其從DNA斷裂位點(diǎn)處解離，進(jìn)而抑制了后續(xù)DNA的修復(fù)[18]。在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，根據(jù)研究表明，PARP抑制劑在實(shí)際的治療中產(chǎn)生的效果較為顯著，奧拉帕利、盧卡帕尼、尼拉帕利等都已獲得FDA的批準(zhǔn)，可以作為鉑類化療完全緩解或部分緩解后的一線維持治療和鉑敏感復(fù)發(fā)后的維持治療。對(duì)于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌，在NCCN的指南中建議單藥奧拉帕利、尼拉帕利和盧卡帕尼可作為首選。

2.2.1 奧拉帕利

Study42[19]通過(guò)對(duì)298位患有BRCA突變的癌癥患者研究，其中193位是鉑耐藥或不適合鉑類藥物治療的卵巢癌患者（80%的患者≥3線化療），給與患者選擇奧拉帕利單藥治療。結(jié)果表明，整體的ORR為31.1%，中位PFS為7個(gè)月，中位OS為16.6個(gè)月。另外，根據(jù)亞組分析的結(jié)果，鉑耐藥患者的ORR為30%?；谶@項(xiàng)研究，2014年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥物用于患者胚系BRCA突變且≥3線化療的卵巢癌末期患者的單藥治療。2019年，中國(guó)批準(zhǔn)了該藥用作BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

2.2.2 尼拉帕利

于2016年，尼拉帕利獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期卵巢癌患者的單藥治療。QUADRA試驗(yàn)[20]深入研究了尼拉帕利在≥3線鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的治療效果，研究結(jié)果表明，以往經(jīng)過(guò)≥3線化療的患者中，BRCA突變患者的ORR為27%，HRD（+）者的ORR為10%。中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.4個(gè)月。所有≥3線復(fù)發(fā)卵巢癌患者中位OS為17.2個(gè)月，BRCA突變患者26個(gè)月，HRD（+）患者中位OS為19個(gè)月，HRD（—）患者15.5個(gè)月。PRIMA研究[21]示，在尼拉帕利組中，總體人群，BRCA突變、HRD陽(yáng)性（非BRCA突變）、HRD陰性患者的PFS比安慰劑組分別延長(zhǎng)了5.6、11.2、11.4和2.7個(gè)月。除了BRCA突變、HRD陽(yáng)性者受益之外，還可受益于HRD陰性患者，該藥成為第一個(gè)無(wú)論BRCA突變或HRD狀態(tài)是否存在，都可單藥一線維持治療卵巢癌的PARP抑制劑。此藥比較常見(jiàn)的Ⅲ-Ⅳ級(jí)副反應(yīng)是血栓、血小板減少、貧血和中性粒細(xì)胞減少，但因此治療中斷的發(fā)生率相對(duì)較少。尼拉帕利單藥治療，為許多難治性卵巢癌患者提供了治療的希望，在未來(lái)也許會(huì)成為卵巢癌末期化療的一種替代治療方式。2019年，中國(guó)市場(chǎng)正式批準(zhǔn)使用尼拉帕利。

2.2.3 盧卡帕尼

2016年，盧卡帕尼獲FDA批準(zhǔn)用于接受過(guò)2次及以上化療并且BRCA突變的相關(guān)卵巢癌患者[22]。在兩項(xiàng)Ⅱ期研究（Sudy10和ARIEL2）的匯總數(shù)據(jù)研究中[23]，盧卡帕尼顯示了較好的療效，研究中106例BRCA胚系或是體系突變的、最少使用過(guò)兩類化療方式的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行了該藥治療，結(jié)果顯示，106位患者的ORR為53.8%，鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者ORR為65.8%，鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者ORR為25%。鉑難治復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中位PFS為5.3個(gè)月，鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中位PFS為7.4個(gè)月，鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中位PFS為11.1 個(gè)月。

3 免疫治療

腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子的現(xiàn)象，所以對(duì)于機(jī)體的抗腫瘤免疫效果是可以躲避的。在臨床治療中，治療癌癥會(huì)選擇免疫治療方式，通過(guò)激發(fā)或調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)來(lái)控制和殺死腫瘤細(xì)胞。PD-1屬于一類免疫抑制信號(hào)受體，當(dāng)和配體PD-L1進(jìn)行結(jié)合的時(shí)候，可以起到免疫抑制的效果。當(dāng)下免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥尚未被批準(zhǔn)應(yīng)用于對(duì)卵巢癌的治療，但是可以聯(lián)合治療，并且聯(lián)合治療取得了一定效果，如聯(lián)合化療、貝伐單抗、PARP抑制劑等。一項(xiàng)新的研究JAVELIN Ovarian 200[24]分析阿維魯單抗單藥治療或者聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素，脂質(zhì)體阿霉素單藥在鉑耐藥及鉑難治性卵巢癌中的應(yīng)用，結(jié)果提示阿維魯單抗聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素方案（3.7個(gè)月）和單用脂質(zhì)體阿霉素（3.5個(gè)月）對(duì)患者PFS改善優(yōu)于免疫單藥（1.9個(gè)月），且免疫治療聯(lián)合化療效果優(yōu)于單藥化療或單藥免疫治療。還有一項(xiàng)新的開(kāi)放、多中心Ib期研究提示PD-L1抑制劑阿特利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在某些鉑耐藥卵巢癌患者中可以產(chǎn)生持久效應(yīng)，而且聯(lián)合用藥的安全性與每種單藥的安全性相似[25]。在TOACIO研究中，使用尼拉帕利和帕姆單抗治療鉑耐藥/難治性卵巢癌，ORR為18%，并且可以在患者中形成持久應(yīng)答[26]。

4 內(nèi)分泌治療

卵巢癌是性激素依賴性腫瘤，促性腺激素、睪酮水平、雌激素與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展為正相關(guān)，而促性腺激素釋放激素、孕激素則可能是其保護(hù)性因素。有研究結(jié)果顯示內(nèi)分泌治療對(duì)于難治性卵巢癌的療效，能達(dá)到二線化療的治療效果，并且NCCN指南中也將其推薦用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療[27]。主要的治療藥物有：（1）孕激素：甲羥孕酮、甲地孕酮。（2）抗雌激素藥物：來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬、氟維司群等。（3）GnRHa：醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林等。（4）雄激素受體拮抗劑：比卡魯胺、氟他胺。Wilailak等[28]對(duì)36例難治性卵巢癌患者進(jìn)行研究，讓這些患者連續(xù)口服800mg/d甲地孕酮單藥28d，后以400mg/d維持，結(jié)果顯示有8%患者達(dá)到臨床完全緩解（clinical completeremission，CR），11%患者出現(xiàn)臨床部分緩解（clinical partial remission，PR），且有反應(yīng)者的OS：12個(gè)月，PFS：8.3個(gè)月，均明顯長(zhǎng)于無(wú)反應(yīng)者（OS：5.5個(gè)月；PFS：2個(gè)月），并且治療中未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，獲得CR的患者組織學(xué)上均為高表達(dá)PR的子宮內(nèi)膜樣癌。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[29]中，共納入238例卵巢癌患者，研究了他莫昔芬在鉑/紫杉醇（3周療法）耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的效果，結(jié)果顯示，與他莫昔芬治療相比，化療組的ORR和PFS相對(duì)較高，但化療同時(shí)也伴有明顯的化療藥物副作用，同時(shí)生活質(zhì)量較差。內(nèi)分泌治療雖能發(fā)揮一定作用，有成本低、產(chǎn)生的副作用較小，有助于提升患者的生活質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)，但由于聯(lián)合應(yīng)用研究不足，尚需大量試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，同時(shí)其治療指征是否需要ER（+）或PR（+）仍有爭(zhēng)議，同樣也需要增加樣本量的研究來(lái)證實(shí)。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，化療能有效殺死癌細(xì)胞，但是對(duì)于難治性卵巢癌患者，化療療效有限，而且在治療中容易出現(xiàn)耐藥問(wèn)題和更嚴(yán)重的副作用。近些年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的提升，人們對(duì)卵巢癌發(fā)病機(jī)制的研究也越來(lái)越深入。靶向、免疫藥物不斷問(wèn)世，許多藥物顯示出良好的抗腫瘤活性，不僅可以與化療聯(lián)合使用提高其療效，還能為化療不耐受和耐藥患者提供選擇。靶向藥物治療、免疫藥物治療、內(nèi)分泌治療等，有望實(shí)現(xiàn)“去化療”治療，提高生存質(zhì)量。期待通過(guò)靶向治療、免疫藥物治療和內(nèi)分泌治療在單藥或聯(lián)合治療方面對(duì)難治性卵巢癌患者有更好的臨床試驗(yàn)結(jié)果，以便提供最佳治療方案，以期改善預(yù)后。