基于數(shù)據(jù)挖掘探討名老中醫(yī)吳正石治療濕熱型結(jié)節(jié)性紅斑的用藥組方規(guī)律

甘元偉　孫尚萍　梁江　田婧　王德位　余謙　黎冰冰

【摘 要】目的：通過現(xiàn)代中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)分析國家級名老中醫(yī)吳正石治療濕熱型結(jié)節(jié)性紅斑的用藥組方規(guī)律。方法：整理國家級名老中醫(yī)吳正石治療濕熱型結(jié)節(jié)性紅斑患者的臨證醫(yī)案，將以上醫(yī)案處方建立數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)一規(guī)范錄入由中國科學(xué)院研究所研發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）進(jìn)行數(shù)據(jù)相關(guān)分析。結(jié)果：①用藥頻率較高的藥物依次為連翹、金銀花、地膚子、白鮮皮等。②性味歸經(jīng)：寒性藥物使用頻次最高，平性及溫性藥物次之；用藥五味分布相對集中在苦、甘、辛三類。③歸經(jīng)頻次由高到低依次排序為肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)等。④關(guān)聯(lián)規(guī)則分析法之組方規(guī)律：共得到金銀花、連翹，白鮮皮、地膚子，杏仁、桔梗等藥物組合。⑤得到竹茹、延胡索、青皮、秦艽、膽南星、地骨皮；白芍、鉤藤、當(dāng)歸、茯神、炙遠(yuǎn)志、炒酸棗仁等5個可能新處方。結(jié)論：通過中醫(yī)傳承輔助平臺分析，整理出金銀花、連翹，白鮮皮、地膚子等藥對和治療濕熱型結(jié)節(jié)性紅斑的可能新處方，總結(jié)歸納出安神定志、清熱利濕、祛風(fēng)解毒、通絡(luò)止痛的治療原則。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)節(jié)性紅斑；溫?zé)嵝?；中醫(yī)傳承輔助平臺；數(shù)據(jù)挖掘；組方規(guī)律；吳正石

On WU Zheng-shis Medication and Prescription Rules in the Treatment of Damp Heat Nodular Erythema Based on Data Mining

GAN Yuan-wei，SUN Shang-ping，LIANG Jiang，TIAN Jing，WANG De-wei，YU Qian，LI Bing-bing

【ABSTRACT】Objective：To summarize and analyze WU Zheng-shi's medication and prescription rules in the treatment of damp heat nodular erythema using modern TCM data mining technology.Methods：WU Zheng-shis clinical medical records of treating patients with damp heat nodular erythema were sorted out and a database of the above medical records and prescriptions was established and input into the TCM Inheritance Assistance Platform（V2.5）developed by the Research Institute of the Chinese Academy of Sciences for data related analysis.Results：According the data mining based on t TCM Inheritance Assistance Platform：①The medicinals with high frequency of medication were Lianqiao（Fructus Forsythiae），Jinyinhua（Flos Lonicerae Japonicae），Difuzi（Fructus Kochiae）and Baixianpi（Cortex Dictamni）;②Nature，flavor and channel entry：medicinals with the highest frequency are those with cold nature，followed by those with neutral and warm natures;the distribution of the five flavors of medicinals is relatively concentrated in three categories：bitter，sweet and acrid;③The frequency of channel entry from high to low is liver channel，lung channel and stomach channel;④According to the association rule analysis method，there are three medicinal pairs were got：Jinyinhua and Lianqiao;Baixianpi and Difuzi;Xiangren（Semen Armeniacae Amarum）and Jiegeng（Radix Platycodonis）;⑤Five possible new prescriptions were got such as Zhuru（Caulis Bambusae in Taenia），Yanhusuo（Rhizoma Corydalis），Qingpi（Pericarpium Citri Reticulatae Viride），Qinjiao（Radix Gentianae Macrophyllae），Dannanxing（Arisaema cum Bile）and Digupi（Cortex Lycii）;Baishao（Radix Paeoniae Alba），Gaouteng（Ramulus Uncariae Cum Uncis），Danggui（Radix Angelicae Sinensis），F(xiàn)ushen（Sclerotium Poriae Pararadicis）and dry-fried Yuanzhi（Radix Polygalae）.Conclusion：Through the analysis of TCM Inheritance Assistance Platform，medicinals such as Jinyinhua，Lianqiao，Baixianpi and Difusi，and the possible new prescriptions for the treatment of damp heat nodular erythema are sorted out，and the treatment principles of tranquilizing the mind，clearing away heat and eliminating dampness，dispelling wind and detoxification，and dredging collaterals and relieving pain are summarized.

【Keywords】 nodular erythema;damp heat type;TCM inheritance assistance platform;data mining;prescription rule;WU Zheng-shi

結(jié)節(jié)性紅斑（erythema nodosum，EN）是一種皮下脂肪小葉間的急性、非特異性、炎癥性皮膚病，典型表現(xiàn)為下肢脛骨前對稱性紅色或紫色圓形大小不等伴有局部疼痛的皮下結(jié)節(jié)。EN在不同年齡、性別、種族的人群中均可出現(xiàn)，男女發(fā)病比例為1∶3～1∶5［1-2］。EN病因機(jī)制復(fù)雜，約半數(shù)以上患者為特發(fā)性［3］，另外一些患者可由多種因素引起，主要與感染、藥物、自身免疫性疾病、妊娠、免疫性和炎癥性疾病、腫瘤等因素有關(guān)。雖然本病為自限性疾病，但易于發(fā)作。目前西醫(yī)治療以抗炎止痛抗過敏，涉及結(jié)核的予抗結(jié)核治療為

主，但以上治療均有潛在的不良反應(yīng)，且不一定能根治［4-5］，甚至缺乏公認(rèn)的疾病動物模型以及大量前瞻性實驗研究。而中醫(yī)較西醫(yī)治療不良反應(yīng)可控，可減輕EN患者痛苦。因此，利用現(xiàn)代中醫(yī)藥數(shù)據(jù)分析技術(shù)整理名老中醫(yī)用藥成功經(jīng)驗，為中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行探索的更好途徑。

1 資料與方法

1.1 處方來源 選取2018年10月至2020年12月在貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院及德昌祥門診吳正石名老中醫(yī)門診就診的濕熱型EN患者43例，補(bǔ)充2015年1月至2017年12月吳正石于畢節(jié)地區(qū)治療的濕熱型EN患者28例。經(jīng)本研究納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選（2，3診次）66例患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①吳正石名老中醫(yī)門診符合濕熱型EN診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例；②具備癥狀、舌脈、藥物、劑量的詳細(xì)病案，數(shù)據(jù)信息較為完備；③一則醫(yī)案有多次就診記錄者，每次就診均作為單獨一則醫(yī)案錄入；④原發(fā)病控制穩(wěn)定；⑤治療效果為治愈或好轉(zhuǎn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①由其他疾病導(dǎo)致的EN患者；②使用中成藥、西藥或中西醫(yī)結(jié)合治療的患者；③過敏體質(zhì)者；④合并麻風(fēng)、結(jié)核者；⑤不能按規(guī)定服藥，影響療效判斷者。

1.4 藥名規(guī)范 同種中藥由于地域差異以及醫(yī)生習(xí)慣不同等原因，故按照《中華人民共和國藥典》《中華本草》規(guī)范中藥名稱，以及《中藥學(xué)》（朱國福主編，清華大學(xué)出版社，2012年）為補(bǔ)充。如“茯神木”統(tǒng)一為“茯神”，“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”等。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立 采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）通過相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)建立濕熱型EN原始資料數(shù)據(jù)庫，錄入內(nèi)容包括患者基本信息、中西醫(yī)診斷、癥狀體征、舌脈、方藥、劑量等，錄入數(shù)據(jù)必須由雙人負(fù)責(zé)交叉審核，以確保篩選與錄入過程中無遺漏及錯誤。并使用“數(shù)據(jù)分析”版塊中的“方劑分析”功能，進(jìn)行組方規(guī)律的統(tǒng)計分析。

1.6 處方數(shù)據(jù)分析 運用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）系統(tǒng)中的“統(tǒng)計報表”“數(shù)據(jù)分析”相關(guān)功能，通過相關(guān)信息法提取出癥狀分布、藥物頻次、性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、核心藥對、新處方等數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1 藥物使用頻次統(tǒng)計 名老中醫(yī)吳正石治療濕熱型EN的162首處方中，共涉及156味中藥，其中使用頻次較高的藥物依次是：連翹、金銀花、地膚子、白鮮皮、杏仁、桔梗、刺蒺藜、絲瓜絡(luò)、川牛膝、黃柏、炒酸棗仁等。使用頻次≥40的相關(guān)藥物，見表1。

2.2 性味歸經(jīng)分析 名老中醫(yī)吳正石治療濕熱型EN的用藥中，寒性藥物頻次最高，溫性、平性藥物次之，涼性藥物較少。通過TCMISS對藥物歸經(jīng)統(tǒng)計分析，苦味藥使用頻次最多，其次是辛味、甘味、酸味、咸味。處方中歸經(jīng)頻次較高的是肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)等。見表2、表3。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 將支持度設(shè)置為90，置信度為0.9，按頻次由高到低進(jìn)行排序，共計得到金銀花、連翹，白鮮皮、地膚子，桔梗、杏仁，連翹、地膚子，白鮮皮、連翹，白鮮皮、連翹、地膚子，連翹、杏仁，連翹、桔梗等藥物組合。規(guī)則分析建立在“關(guān)聯(lián)規(guī)則”的基礎(chǔ)上，設(shè)定“規(guī)則分析”的置信度≥0.99。對所有藥物組合進(jìn)行規(guī)則分析，共計得到相關(guān)規(guī)則系數(shù)79條，如：絲瓜絡(luò)→連翹，連翹→金銀花，金銀花→連翹，炒酸棗仁→金銀花，白鮮皮→連翹等。見表4、表5。網(wǎng)絡(luò)展示，見圖3。

3 討 論

本研究運用中醫(yī)傳承輔助平臺對國家級名老中醫(yī)吳正石治療濕熱型EN的用藥組方規(guī)律進(jìn)行了深入分析，結(jié)果顯示，常用方中的高頻次藥物以清熱利濕（金銀花、連翹、千里光、黃柏），祛風(fēng)解毒（白鮮皮、地膚子、土茯苓），涼血滋陰（赤芍、白芍、牡丹皮、生地黃），除濕通絡(luò)（絲瓜絡(luò)、蠶砂、忍冬藤、威靈仙、秦艽、徐長卿），安神定志（炒酸棗仁、茯神、合歡皮、遠(yuǎn)志），顧護(hù)脾胃（茯苓、山藥、白扁豆、白術(shù)），平肝疏肝（刺蒺藜、預(yù)知子）藥為主。藥性則多屬寒、涼；藥味多為苦、辛、甘。藥物歸經(jīng)頻率最高的前3位為肝、肺、胃經(jīng)。從統(tǒng)計結(jié)果分析，常用藥物與調(diào)整臟腑功能相關(guān)，取祛邪扶正之法，以調(diào)整肝肺、脾胃之氣。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病病因包括體質(zhì)、飲食不節(jié)、勞倦傷身等。體質(zhì)者有陰陽之分，一旦感受濕邪，易寒熱互化；飲食者，嗜食肥甘厚膩不節(jié)，脾不運化，水濕叢生，郁久化熱，侵犯肌膚所致；勞倦者，或房事不節(jié)，或七情內(nèi)傷，或勞累過度，以致心神失養(yǎng)、脾失健運、氣血虧虛，甚至傷及腎精而發(fā)為本病，如《解圍元藪·風(fēng)癩論》有云：“醉飽當(dāng)風(fēng)，房勞入水……濕冷之氣，逢迎汗液，入于肌膚，邪毒漸深?！庇秩纭动傞T全書》記載：“濕閉久而生熱，熱郁久而生痰?！北静∫驖駸釘_于肌膚，久而聚濕成痰，故發(fā)為局部紅斑結(jié)節(jié)，且因其氣虛，血失調(diào)暢，不通則痛，故見疼痛，病涉氣血可有全身不適、發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸楚或有濕熱上犯咽峽發(fā)為咽痛、口渴諸癥。

整體上，吳正石教授治療濕熱型EN以祛邪扶正為主，這也是他從醫(yī)幾十年重要的學(xué)術(shù)思想，以調(diào)整肝肺、脾胃之氣為突破口，貫以清熱利濕、祛風(fēng)解毒之法，輔以安神定志，跟隨疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，中后期可用到活血化瘀、軟堅散結(jié)、調(diào)和氣血之品。

3.1 肝升肺降，脾胃舒展 肝升肺降理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，肝體陰而用陽，主疏泄，以升為常；肺為嬌臟，主宣肅，以降為順。肝肺之氣正常運作，脾胃之氣才得調(diào)順［6］，臨床常見肝肺之氣不調(diào)而致脾胃氣機(jī)郁滯，中焦氣滯又可影響肝肺氣機(jī)循環(huán)而致肝肺脾胃共病之證。吳正石教授認(rèn)為，濕熱型EN雖發(fā)于肌膚，實則與臟腑氣機(jī)有很大關(guān)聯(lián)。肝肺之氣得以宣降，猶如門戶洞開，脾胃之氣亦得以舒展，全身氣機(jī)和順，才得以為治療EN提供很好的契機(jī)。臨證疏肝常用藥物有刺蒺藜、預(yù)知子，開宣肺氣常用杏仁、桔梗。

刺蒺藜別名白蒺藜、蒺藜子，性苦、辛、平，歸肝經(jīng)，長于平肝疏肝、祛風(fēng)明目?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，刺蒺藜中的化學(xué)成分刺蒺藜總皂苷可改善大腦供血環(huán)境，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶等中樞神經(jīng)［7-8］；有實驗研究表明，刺蒺藜總皂苷可顯著增加小鼠血清中5-羥色胺的水平，對去甲腎上腺素、海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）含量也有影響［9］；研究顯示，刺蒺藜總皂苷對小鼠有一定的抗抑郁作用［10］。預(yù)知子又名八月札、壓驚子，性苦、平，歸肝、胃經(jīng)，有疏肝理氣、活血止痛、散結(jié)利尿之功，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，預(yù)知子有效化學(xué)成分為常春藤皂苷元［11］，可顯著改善行為絕望模型小鼠的抑郁樣行為，對慢性應(yīng)激大鼠的抑郁樣行為有明顯改善作用，主要針對抑郁癥大鼠模型的海馬神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白BDNF/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）/B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）的水平，可能對抑郁損傷有一定的保護(hù)作用［12］。刺蒺藜、預(yù)知子是吳正石教授治療濕熱型EN常用藥。他認(rèn)為，刺蒺藜專入肺、肝經(jīng)，宣肺之滯，疏肝之瘀，尚能祛皮膚頑疾，常用劑量12～15 g；預(yù)知子入肝血，除外疏肝理氣，還有散結(jié)消腫之功，常用劑量12～15 g。杏仁性苦，微溫，有小毒，歸肺、大腸經(jīng)，善于止咳平喘、潤腸通便。桔梗性苦、辛、平，歸肺經(jīng)，有開宣肺氣、祛痰排膿之功。此藥對為吳正石教授開宣肺氣的常用組合。吳正石教授認(rèn)為，治療濕熱型EN，首在使肺氣通順。肺為嬌臟，不可猛藥下之，用量10～12 g最為適宜?？嘈尤市辽⒖嘟?，以降為主，長于宣通肺氣，潤燥下氣，滑腸通便；桔梗既升又降，以升為主，功可宣通肺氣。肺為水之上源，升清降濁，清源利水，疏通腸胃。二藥伍用，一升一降，升降調(diào)和，宣通肺氣之效甚佳［13］。

3.2 清熱利濕、祛風(fēng)解毒 金銀花性甘、寒，歸肺、胃、大腸經(jīng)，行清熱解毒、疏風(fēng)散熱之功。研究顯示，金銀花提取物對ARDS大鼠具有顯著的保護(hù)作用［14］，其機(jī)制可能與其降低肺泡灌洗液中促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的釋放和減輕組織臟器的損傷有關(guān)。吳正石教授金銀花常用劑量15～20 g。連翹性苦、微寒，歸肺、心、膽經(jīng)，功擅清熱解毒、消癰散結(jié)。有實驗研究顯示，連翹提取物能降低膿毒癥大鼠48 h、72 h死亡率，調(diào)控膿毒癥時肝組織多數(shù)免疫、炎癥、代謝等相關(guān)異?；虮磉_(dá)發(fā)生回歸［15］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，連翹酯苷A、咖啡酸、連翹苷和連翹脂素可能為連翹抑菌活性的有效成分群，并與抗金黃色葡萄球菌活性密切關(guān)聯(lián)。吳正石教授平時喜用的連翹劑量為12 g。地膚子性苦、微寒，歸膀胱經(jīng)，擅于清熱利濕、祛風(fēng)止癢?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，地膚子主要抗炎活性成分為地膚子皂苷Ic，作用機(jī)制與地膚子甲醇提取物顯著抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的TNF-α、前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）等炎性遞質(zhì)的釋放有關(guān)［16］。白鮮皮別名八股牛、山牡丹，性苦、寒，歸脾、胃、膀胱經(jīng)，有清熱燥濕、祛風(fēng)解毒之功。KIM等［17］發(fā)現(xiàn)，白鮮皮甲醇提取物能抑制由二硝基氟苯所致炎癥的CD大鼠耳朵的增重和增厚，而且對小鼠抗羊紅細(xì)胞抗體有明顯抑制作用，推測降低炎癥組織（卵清蛋白致大鼠足趾炎癥）中組胺和5-羥色胺含量可能是其抗急性炎癥的機(jī)制之一。地膚子、白鮮皮的常用劑量為15～20 g。

3.3 安神定志、益智開竅 吳正石教授認(rèn)為，濕熱型EN不寐者多以濕熱困于中焦，上行擾心神所致，故提出常以炒酸棗仁、茯神、遠(yuǎn)志為基礎(chǔ)方進(jìn)行輔助治療，臨床效果突出。酸棗仁性味甘、酸、平，歸肝、膽、心經(jīng)，長于補(bǔ)肝寧心、斂汗生津，用于虛煩不眠，驚悸多夢，體虛多汗，津傷口渴。吳正石教授多用炒制，且強(qiáng)調(diào)多以微炒，炒久之后酸棗仁油分丟失，影響鎮(zhèn)靜催眠的作用。經(jīng)查相關(guān)文獻(xiàn)報道，酸棗仁炒焦會導(dǎo)致乙醇提取物含量減少，而微炒過的酸棗仁乙醇提取物比生酸棗仁含量增高［18］，這與吳正石教授的觀點相一致。酸棗仁常用劑量15～30 g。茯神又稱茯神木，性味甘淡、平，長于寧心安神，適用于心悸怔忡、失眠健忘等癥?！秳e錄》曰：“茯神甘平，無毒，療風(fēng)眩風(fēng)虛，五勞口干，止驚悸、恚怒、善忘，開心益智，安魂魄，養(yǎng)精神……?！爆F(xiàn)代有實驗研究顯示，茯神無直接睡眠作用，茯神水煎液具有明顯的協(xié)同戊巴比妥鈉的中樞抑制作用，進(jìn)一步驗證了茯神的安神療效。吳正石教授平時茯神常用劑量為12～15 g［19］。遠(yuǎn)志性味苦、辛、溫，入心、腎經(jīng)，擅于安神益智、祛痰解郁，治療驚悸，健忘，夢遺，失眠，咳嗽多痰，癰疽瘡腫?！端幮哉摗酚涊d，遠(yuǎn)志治心神健忘，堅壯陽道，主夢邪?，F(xiàn)代實驗研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)志乙酸乙酯萃取物是遠(yuǎn)志助眠的主要活性成分，對實驗小鼠睡眠率及時間改善最顯著，與空白組小鼠之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。吳正石教授常用少量（10～12 g）遠(yuǎn)志以助眠，且強(qiáng)調(diào)合并咽喉不適者最適合［20］。由此可見，炒酸棗仁、茯神、遠(yuǎn)志合用增強(qiáng)了鎮(zhèn)靜催眠的協(xié)同療效。

綜上藥物分析可知，吳正石教授治療濕熱型EN的主要思路為調(diào)暢肝肺氣機(jī)，進(jìn)而清熱利濕、祛風(fēng)解毒，輔以安神定志，從而改善機(jī)體濕熱之患。正確認(rèn)識疾病的發(fā)展規(guī)律，可早期預(yù)防瘀毒的產(chǎn)生。本研究總結(jié)了吳正石教授治療EN的常用藥物，且尚有部分藥物諸如僵蠶、法半夏、皂角刺、赤芍、絲瓜絡(luò)、蠶砂、茯苓皮、冬瓜皮等活血化瘀、利水消腫、軟堅散結(jié)之品并未全面展開討論，期待今后以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為基礎(chǔ)，預(yù)測疾病-靶點后展開動物模型、中藥藥理等研究，為中醫(yī)治療濕熱型EN提供優(yōu)化的臨床思維。

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收稿日期：2022-04-13；修回日期：2022-05-30

基金項目：貴州中醫(yī)藥大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目（貴中醫(yī)大創(chuàng)合字〔2021〕67號）；貴州省“十四五”中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥重點學(xué)科建設(shè)規(guī)劃［重點培育學(xué)科：中醫(yī)痹病學(xué)QZYYZDXK（PY）-2021-04］

作者單位：1.遵義市中醫(yī)院，貴州 遵義 563099；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001；3.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550000

通信作者：孫尚萍 貴州省遵義市紅花崗區(qū)鳳凰南路文廟巷8號，850159261@qq.com