中藥配方顆粒研究現(xiàn)狀與展望

張 偉，孫葉芬，金傳山*，高 波，任萃姣，趙宏蘇

·綜 述·

中藥配方顆粒研究現(xiàn)狀與展望

張 偉1, 2, 3, 4，孫葉芬1, 3#，金傳山1, 2, 3, 4*，高 波5，任萃姣1, 3，趙宏蘇1, 4

1. 安徽中醫(yī)藥大學藥學院，安徽 合肥 230012 2. 安徽中醫(yī)藥大學 國家中醫(yī)藥管理局中藥炮制傳承基地，安徽 合肥 230012 3. 中藥飲片制造新技術安徽省重點實驗室，安徽 合肥 230012 4. 省部共建安徽道地中藥材品質提升協(xié)同創(chuàng)新中心，安徽 合肥 230012 5. 華潤三九現(xiàn)代中藥制藥有限公司，廣東 惠州 516007

隨著《結束中藥配方顆粒試點工作的公告》發(fā)布以及中藥配方顆粒國家標準的陸續(xù)出臺，中藥配方顆粒行業(yè)發(fā)展進入了新的階段。通過對中藥配方顆粒的相關文獻進行梳理、歸納，從政策法規(guī)、工藝研究、質量評價研究、化學成分及其藥效學研究等方面對中藥配方顆粒的研究現(xiàn)狀進行總結，對中藥配方顆粒發(fā)展過程中存在的問題進行分析，并提出發(fā)展建議，以促進中藥配方顆粒標準體系的不斷完善，保障我國中藥配方顆粒的產(chǎn)業(yè)健康有序發(fā)展。

中藥配方顆粒；政策法規(guī)；工藝研究；質量評價；化學評價；藥效評價

中藥配方顆粒是以中醫(yī)藥理論為指導，運用現(xiàn)代技術和質量控制手段對單味中藥飲片進行提取、濃縮、干燥、制粒等工藝制成供臨床調劑使用的顆粒劑[1]，其性味、歸經(jīng)、功效與原中藥飲片一致，用其代替中藥飲片供臨床隨證加減、配方使用，既保持了原中藥飲片的藥性藥效，又具有服用方便、易于調劑等優(yōu)點。中藥配方顆粒在中醫(yī)藥理論指導下，經(jīng)過了長期、廣泛的臨床使用，顯示了一定療效，發(fā)揮了使用方便、調配靈活的優(yōu)勢，滿足了患者實際應用的需求，此外中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)已發(fā)展到一定的市場規(guī)模。2021年2月，國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局、國家衛(wèi)生健康委員會及國家醫(yī)療保障局聯(lián)合發(fā)布《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》，標志著中藥配方顆粒試點時代的結束，中藥配方顆粒行業(yè)發(fā)展開啟新篇章。本文通過查閱中藥配方顆粒相關政策及文獻，對中藥配方顆粒的研究現(xiàn)狀、存在問題進行討論、分析，以促進中藥配方顆粒標準體系的不斷完善，保障我國中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)的健康有序發(fā)展。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 相關政策法規(guī)及標準

自1987年原衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局以劑型研制的形式提出對中藥飲片進行研究和改革后，國家不斷推出與中藥配方顆粒相關的政策法規(guī)，旨在推進中藥配方顆粒行業(yè)的試點研究工作以及規(guī)范化進程。截至2022年5月，國家藥品監(jiān)督管理局共發(fā)布了210個中藥配方顆粒國家標準，行業(yè)規(guī)范化逐漸步入正軌。此外，為保障中藥配方顆粒的臨床使用需求，規(guī)范省級中藥配方顆粒的標準研究，結合各省中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)發(fā)展實際，各省市地方共發(fā)布近5000個中藥配方顆粒的地方標準[2]。中藥配方顆粒相關政策法規(guī)及標準見表1。

表1 中藥配方顆粒的相關政策法規(guī)及標準

續(xù)表1

年份發(fā)文部門文件名稱內容概要 2017甘肅省食品藥品監(jiān)督管理局《甘肅省中醫(yī)藥配方顆粒質量標準（試行）》發(fā)布193個中藥配方顆粒標準 2018北京市食品藥品監(jiān)督管理局《北京市中藥配方顆粒標準》發(fā)布276個中藥配方顆粒品種 2019原國家食品藥品監(jiān)督管理局《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求（征求意見稿）》公開征求制定中藥配方顆粒全國統(tǒng)一的標準指南意見 2019國家藥典委員會《關于中藥配方顆粒品種試點統(tǒng)一標準的公示》公示160個中藥配方顆粒品種試點統(tǒng)一工作 2021國家藥品監(jiān)督管理局《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》分別建立原料、中間體和成品的標準，實現(xiàn)全過程質量控制 2021國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局、國家衛(wèi)生健康委員會、國家醫(yī)療保障局《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》提出11月1日起結束中藥配方顆粒試點工作 2021國家藥典委員會《關于執(zhí)行中藥配方顆粒國家藥品標準有關事項通知》160個品種中藥配方顆粒國家標準正式公布 2021國家藥典委員會《國家藥監(jiān)局批準頒布第二批中藥配方顆粒國家藥品標準》批準36個品種中藥配方顆粒國家標準 2021廣東省藥品監(jiān)督管理局《廣東省中藥配方顆粒質量標準（第一批）》公示24個品種中藥配方顆粒地方性質量標準 2021四川省藥品監(jiān)督管理局《中藥配方顆粒四川省標（第一批）的公示》公示56個品種中藥配方顆粒地方性質量標準 2021江蘇省藥品監(jiān)督管理局《江蘇省藥品監(jiān)督管理局關于發(fā)布實施第一批45個品種〈江蘇省中藥配方顆粒標準〉（試行）的公告》公示45個品種中藥配方顆粒地方性質量標準 2021安徽省藥品監(jiān)督管理局《關于安徽省中藥配方顆粒標準草案（第一批14個品種）的公示》公示74個品種中藥配方顆粒地方性質量標準 2022湖北省藥品監(jiān)督管理局《關于發(fā)布實施〈湖北省中藥配方顆粒質量標準〉（第二批）的公告》公示69個中藥配方顆粒地方性質量標準 2022安徽省藥品監(jiān)督管理局《安徽省藥品監(jiān)督管理局關于發(fā)布實施第7批41個品種〈安徽省中藥配方顆粒標準〉（試行）公告》公示41個中藥配方顆粒地方性質量標準 2022浙江省藥品監(jiān)督管理局《浙江省藥品監(jiān)督管理局關于頒布柏子仁等30個配方顆粒質量標準的通告》公示30個中藥配方顆粒地方性質量標準 2022江蘇省藥品監(jiān)督管理局《江蘇省藥品監(jiān)督管理局關于發(fā)布實施第五批31個品種〈江蘇省配方顆粒標準〉（試行）的公告》公示31個中藥配方顆粒地方性質量標準 2022國家藥典委員會《關于中藥配方顆粒國家藥品標準（2022年第一期）的公示》擬公示50個中藥配方顆粒國家標準

1.2 生產(chǎn)工藝研究

1.2.1 提取工藝研究 根據(jù)《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》中“單味中藥飲片經(jīng)水加熱提取”的規(guī)定，中藥配方顆粒的提取方法為水煎煮。中藥飲片標準湯劑是中藥配方顆粒工藝制訂的合理性和質量控制的衡量依據(jù)，基本保證了療效和質量的穩(wěn)定性和均一性，最大程度保持了與臨床實踐中傳統(tǒng)湯劑的一致性。目前對中藥配方顆粒提取工藝的研究大多數(shù)是通過正交設計或響應面法，以指標成分、出膏率為指標，對料液比、提取時間、提取次數(shù)、浸泡時間或粉碎程度等因素來優(yōu)選配方顆粒的提取工藝。謝彥兵等[3]采用正交實驗，以芍藥苷含量和出膏率為指標優(yōu)化炒白芍配方顆粒的提取工藝。楊錦等[4]通過正交實驗，以干膏率、總多糖及4個苯乙醇苷類成分含量綜合值為考察指標，將浸泡時間、煎煮時間、加水量、煎煮次數(shù)作為考察因素優(yōu)化生地黃配方顆粒的提取工藝。顧崇梅等[5]采用Box-Behnken響應面法，以阿魏酸提取率和出膏率為指標，考察加水量、提取時間、提取次數(shù)、浸泡時間等因素優(yōu)選出當歸配方顆粒的提取工藝。王萍等[6]采用響應面法以得膏率、葛根素含量作為評價指標，對浸泡時間、提取時間、料液比等因素優(yōu)化葛根配方顆粒提取工藝進行優(yōu)化。

傳統(tǒng)的水煎煮方法對揮發(fā)性、熱敏性和脂溶性等類型的有效成分提取效率較低，已有研究通過應用現(xiàn)代技術對此進行改進以增加有效物質溶出、提高生產(chǎn)效率并減少有效成分損失。毛明強等[7]基于湯劑煎煮的特征對中藥配方顆粒的現(xiàn)代制備技術進行總結，超臨界流體萃取技術（spercritical fluid extraction，SFE）可對脂溶性和揮發(fā)性成分進行提取，具有提取效率高、提取分離效能佳、節(jié)約能耗等優(yōu)點。鄭方明等[8]在乳香配方顆粒提取工藝中引入SFE，提高了提取效率。Soh等[9]采用SFE-CO2萃取廣藿香中的廣藿香油，其最佳工藝的收率和抗氧化活性均優(yōu)于傳統(tǒng)的提取方法，為廣藿香配方顆粒揮發(fā)油的提取提供了參考。魏梅等[10]采用SFE-CO2制備獨活配方顆粒，實現(xiàn)獨活藥材的全成分提取和保留，有效成分含量升高。連續(xù)動態(tài)逆流提取法可提取黃酮類、皂苷類、多糖類、生物堿類、酚酸類、揮發(fā)油類等成分，具有提取率高、連續(xù)生產(chǎn)效率高、耗能低等優(yōu)點[11-12]。獨活[13]、丹參[14]、地骨皮[15]等配方顆粒制備時均利用連續(xù)逆流提取機進行提取，可提高有效成分的溶出率和生產(chǎn)效率。酶輔助提取法可水解細胞壁、細胞膜和大分子物質，一定程度上提高了提取效率，適用于有效成分熱穩(wěn)定性差或含量低的藥材[16]。葉興法等[17]在靈芝配方顆粒的提取時利用生物酶法進行輔助提取，顯著提高了靈芝的提取率。張悅怡[18]通過甘露聚糖酶、纖維素酶、中性蛋白酶、漆酶等復合酶輔助提取五味子的有效成分，為配方顆粒的提取工藝優(yōu)化提供參考。在已公布的配方顆粒標準中，考慮到薄荷中主要的藥效成分為揮發(fā)油，薄荷配方顆粒的制備工藝中采用“雙提法”，除了進行水提取之外，還采用β-環(huán)糊精包合揮發(fā)油的方式加入揮發(fā)性成分，為含揮發(fā)油類成分中藥配方顆粒的工藝及質量控制研究提供借鑒。

1.2.2 濃縮、干燥、制粒工藝研究 中藥配方顆粒經(jīng)過提取后，為減少有效成分損失，通常需要進行濃縮、干燥處理。目前研究常用真空減壓干燥、真空冷凍干燥法、真空微波干燥和噴霧干燥法等方法。郭丁禹等[19]通過真空減壓干燥對黨參標準湯劑進行干燥處理，為綜合利用黨參藥材資源及進一步開發(fā)黨參配方顆粒奠定良好的研究基礎。徐玉玲等[20]將川黃柏配方顆粒與標準湯劑相聯(lián)系后對其中間體工藝進行優(yōu)化，采用真空冷凍干燥法進行干燥，為川黃柏以及其他中藥配方顆粒的制備提供新思路。李軍山等[21]制備龍葵果配方顆粒時采用真空微波干燥法進行干燥。顧永江[22]采用噴霧干燥法對決明子浸膏進行干燥。也有部分學者以化學成分的含量和轉移率對3種干燥方法進行對比，郭超等[23]通過對比秦艽配方顆粒3種干燥方式樣品的指紋圖譜和馬錢苷酸、6′--β--葡萄糖基龍膽苦苷、獐芽菜苦苷、龍膽苦苷、獐芽菜苷5種化學成分含量及轉移率，進行質量相關性分析，最終確定最佳干燥方式為噴霧干燥或冷凍干燥。

中藥配方顆粒的制粒主要包括濕法制粒、干法制粒等方法，多以成型率、吸濕率、休止角、顆粒性狀和水分為評價指標，采用單因素實驗、正交試驗法、響應面法等方法對輔料種類、輔料用量或黏合劑體積分數(shù)（濕法制粒中）等因素進行考察，優(yōu)選最佳的制粒工藝。韓鵬等[24]以擠壓壓力、送料速率和擠壓速率為因素，以成型率和堆密度為評價指標，采用正交試驗法優(yōu)選阿膠珠配方顆粒制粒制備工藝解決阿膠珠配方顆粒成型率低等問題。劉斯琪等[25]通過正交試驗，以混合輔料比例、輔料加入量、乙醇體積分數(shù)為影響因素，外觀、粒度、吸濕性、溶化時間、水分為評價指標優(yōu)化茵陳蒿湯配方顆粒的濕法制粒工藝。曲叢叢等[26]通過星點設計-效應面法，以成型率、休止角、吸濕率為評價指標，輔料（糊精-可溶性淀粉）配比、輔料與浸膏粉比例、乙醇體積分數(shù)為因素優(yōu)化了丹參配方顆粒的濕法制粒工藝。在實際生產(chǎn)中，生產(chǎn)企業(yè)通過濃縮、干燥、制粒工藝技術革新，取得了較好的效果，如華潤三九醫(yī)藥股份有限公司在濃縮過程中使用低溫真空液體多層帶式干燥技術，提高了干燥速率、蒸發(fā)強度，解決了噴霧干燥不能實現(xiàn)的干燥，傳統(tǒng)烘箱時間長容易變性的難題；江蘇天陰藥業(yè)有限公司則通過工藝條件及參數(shù)優(yōu)化，對制粒工藝中輔料種類、用量、進料速度等進行優(yōu)選，特別注重吸濕性問題的研究并取得了較為滿意的結果。

1.3 質量控制評價研究

1.3.1 國家標準現(xiàn)狀 目前已發(fā)布的國家標準從來源、制法、性狀、鑒別、特征圖譜或指紋圖譜、含量測定、浸出物、檢查、規(guī)格、貯藏、注意等內容對中藥配方顆粒進行質量評價。標準中不僅設立了出膏率、指標成分的含量測定及轉移率、指紋圖譜或特征圖譜等整體質量控制的檢測方法，提升了中藥配方顆粒的整體質量控制水平，并引入“標準湯劑”的概念，使得中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝參數(shù)的制訂和質量控制有了衡量的依據(jù)和準繩，改變了現(xiàn)有中藥質量控制理念，推動了中藥質量控制模式的創(chuàng)新和發(fā)展。其質量評價體系具有以下特點：通過固定基原、明確藥用部位、定性檢識、含量測定和特征圖譜等方式，控制藥材、原料的質量；以標準湯劑為對照，針對出膏率、含量及轉移率、特征圖譜或指紋圖譜等關鍵性指標，研究“中藥材-中藥飲片-中間體-中藥配方顆?！边^程中的量質傳遞關系，較好實現(xiàn)了生產(chǎn)全過程的質量控制；增加對重金屬、農殘、有害元素等外源性殘留物的控制，提高加工過程的合理性以及中藥配方顆粒的安全性；合理規(guī)定規(guī)格和貯藏條件，方便臨床調劑，更好地保障中藥配方顆粒的質量。

1.3.2 地方標準現(xiàn)狀 《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》允許省級藥品監(jiān)督管理部門按照《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》制定國家標準中未收載品種的質量標準。省級配方顆粒標準作為國家標準的重要補充，是行業(yè)規(guī)范的重要依據(jù)，極大地推動了中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)發(fā)展和臨床使用。中藥配方顆粒的省級標準內容從來源、制法、性狀、鑒別、特征圖譜或指紋圖譜、檢查、浸出物、含量測定、規(guī)格、貯藏10個方面進行建立，通過對中藥材質量考察、中藥飲片炮制、標準湯劑以及制備工藝等項進行研究，明確中藥配方顆粒的關鍵質量屬性。同時以“標準湯劑”為橋梁，以其出膏率、指標成分含量及轉移率、特征圖譜或指紋圖譜為表征，結合生產(chǎn)過程中的量質傳遞關系，制定合理的控制限度。目前，安徽、北京、上海、重慶、廣東、湖北、江蘇等28個省市共公示了近5000個配方顆粒標準，覆蓋了大部分臨床常用中藥品種，保障了配方顆粒臨床用藥的需求。

1.3.3 質量評價研究

（1）基于指紋圖譜和多指標成分定量的質量評價研究 中藥指紋圖譜能夠盡可能多地反映中藥內在化學成分，宏觀表征中藥化學信息，具有專屬性高、整體性強、穩(wěn)定性好等特點[27-28]?；谥讣y圖譜從整體上定性與多指標成分定量相結合的方法，對中藥配方顆粒的質量進行綜合評價是常用的方法。位翠杰等[29]通過超高效液相色譜指紋圖譜和新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸、咖啡酸、1,3--二咖啡?？鼘幩帷?,4--二咖啡?？鼘幩?、3,5--二咖啡?？鼘幩岷?,5--二咖啡酰奎寧酸8個成分的含量評價茵陳配方顆粒的質量。黃博等[30]通過高效液相色譜指紋圖譜和測定綠原酸、異嗪皮啶、迷迭香酸3個成分的含量，對不同廠家和批次的腫節(jié)風配方顆粒的質量進行評價，張闖等[31]通過HPLC指紋圖譜以及花椒毒酚、花椒毒素、異茴芹素、佛手柑內酯、歐前胡素和蛇床子素6種香豆素成分的含量測定對蛇床子配方顆粒質量進行評價。

中藥指紋圖譜或特征圖譜技術廣泛成熟的研究，為其在中藥配方顆粒質量評價中的應用奠定了基礎，在已公布的210個國家標準中均包含特征圖譜或指紋圖譜。在現(xiàn)行的中藥配方顆粒標準中規(guī)定了特征圖譜質量控制技術的應用，既強化了中藥配方顆粒的整體質量控制水平，同時又兼顧到中藥配方顆粒質量真?zhèn)蝺?yōu)劣的專屬性要求，如白芍配方顆粒的國家標準，特征圖譜（HPLC法）中規(guī)定了6個特征峰（指認其中3個）的控制，可基本保障白芍配方顆粒的真?zhèn)?，同時在特征圖譜中通過相對保留時間進行硫熏檢查，為白芍配方顆粒安全性提供保障，并通過相對峰面積來保障飲片原料的質量，有效保證了白芍配方顆粒質量的優(yōu)劣。

（2）基于化學表征和生物效價檢測聯(lián)用的質量評價研究 指紋圖譜或指標成分含量的測定是從可表征的化學成分角度體現(xiàn)中藥配方顆粒的質量，未能和臨床療效進行關聯(lián)，無法全面地表征其整體質量。譚鵬等[32]通過測定大黃配方顆粒中的10個蒽醌類成分，并與致瀉、活血生物效價進行相關性分析，結果顯示不同批次大黃配方顆粒間化學表征、致瀉、活血生物效價均存在差異，且結合型蒽醌糖苷類成分含量與致瀉生物效價強弱有顯著相關性，游離型蒽醌成分的含量與活血生物效價強弱有顯著相關性。Li等[33]基于化學相似性和生物等效性對梔子配方顆粒和傳統(tǒng)煎劑質量一致性進行評價，結果顯示2種劑型之間無顯著性差異，具有更廣泛的應用前景。生物效價是完善中藥質量標準、保證臨床功效和安全性評價的重要方法，已成為中藥質量標準化發(fā)展趨勢之一，但其目前仍尚處于探索階段，應與理化分析技術結合使用、互為補充，以更科學、有效地進行中藥配方顆粒的質量控制。

（3）基于聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）鑒別技術的質量評價研究 由于中藥配方顆粒缺乏藥材或飲片的外觀特征，使得傳統(tǒng)鑒別方法無法描述其外觀性狀。PCR是《中國藥典》2020年版收錄的第1個分子生物學檢查法通則，因其對檢測樣品要求低、操作簡便、具有高特異性、高靈敏度、高效率等優(yōu)點，可彌補性狀、顯微鑒別局限性，對中藥配方顆粒真實性進行快速準確的鑒定，為其生產(chǎn)、流通、用藥安全提供科學依據(jù)和保障。孟虎彪等[34]使用位點特異性PCR技術，根據(jù)牛膝和川牛膝內源轉錄間隔區(qū)（internally transcribed spacer，ITS）序列的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點設計特異性鑒別引物，經(jīng)過優(yōu)化DNA提取方法后，使用牛膝特異性引物進行擴增，建立區(qū)分牛膝和川牛膝配方顆粒的鑒別方法，可以充分彌補傳統(tǒng)鑒別方法的局限性。陳梓媛等[35]利用位點特異性PCR技術對金銀花配方顆粒進行真?zhèn)舞b別，利用酶聯(lián)免疫檢測技術對金銀花配方顆粒進行指標性成分的快速檢測，從而為金銀花配方顆粒質量快速檢測標準的建立奠定基礎，同時為其他中藥配方顆粒質量標準的研究提供參考。此外，對于特征成分不明顯的金錢白花蛇、烏梢蛇、紫河車、全蝎和蜈蚣、麝香等動物來源配方顆粒[36-39]也可以應用種特異引物PCR擴增技術和瓊脂糖凝膠電泳技術進行有效鑒定。

目前已經(jīng)公示的中藥配方顆粒標準（第二批）中，地龍（參環(huán)毛蚓）配方顆粒的質量標準應用PCR對樣品進行專屬性鑒別，有效解決了在中藥配方顆粒傳統(tǒng)外觀形狀缺失狀態(tài)下的準確判別樣品種屬來源的難題。

（4）基于近紅外光譜的質量評價研究 近紅外光譜與化學計量學結合，可進行快速的定性、定量分析[40]，是中藥配方顆粒鑒別、快速測定指標成分的重要方法?；诮t外光譜，不僅可以實現(xiàn)生產(chǎn)在線檢測，縮短檢測周期，而且對產(chǎn)品質量的實時監(jiān)控和生產(chǎn)效率的提升也具有積極的促進作用，并為其他中藥配方顆粒的快速檢測提供了參考。蔡盛康等[41]通過近紅外光譜技術結合化學計量學方法，建立丹參配方顆粒水分和丹酚酸B的定量模型，實現(xiàn)對丹參配方顆粒水分和丹酚酸B含量的快速檢測。Li等[42]利用近紅外光譜結合化學計量學模型，建立了槐花配方顆粒中蘆丁含量的快速測定方法。劉遠俊等[43]運用近紅外光譜處理技術結合因子分析法，建立判別分析模型，實現(xiàn)干姜、炮姜和姜炭配方顆粒的快速鑒別。張萍等[44]通過對近紅外光譜和生物活性效價探索構建中藥效應近紅外譜，對大黃配方顆粒的近紅外光譜和生物活性效價進行相關性分析，初步篩選出與活性高度相關的5個特征波段，可實現(xiàn)大黃配方顆粒質量波動的快速、在線檢測，提高大黃配方顆粒的質量可控性。目前，近紅外光譜在生產(chǎn)中已經(jīng)得到應用，如河北神威藥業(yè)有限公司將原先應用在注射劑質量控制的近紅外在線檢測運用到配方顆粒的生產(chǎn)中，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)做到嚴格質量控制；天津紅日藥業(yè)股份有限公司為了保證中藥配方顆粒質量，采用紅外指紋圖譜關等鍵技術，應用在“全成分”中藥配方顆的研究和質量控制當中，實現(xiàn)配方顆粒生產(chǎn)全過程的客觀數(shù)字化標準控制。

1.4 化學成分等量性與藥效作用等效性研究

1.4.1 化學成分等量性研究 目前主要采用指標成分定性、定量和指紋圖譜相似度對比等方法，對中藥配方顆粒劑與飲片或傳統(tǒng)中藥湯劑中的化學成分種類和含量進行等量性研究（表2）。

余欣彤等[45]通過對野菊花飲片及其配方顆粒的HPLC指紋圖譜進行雙變量相關分析和相似度分析，結果顯示飲片及其配方顆粒對照指紋圖譜的相似度為0.912，表明配方顆粒和飲片的化學成分具有一致性。鄧李紅等[46]對吳茱萸湯劑和配方顆粒的指紋圖譜進行對比研究，結果兩者相似度高于0.95，表明化學成分具有一致性。部分配方顆粒與飲片的化學成分也存在差異。Hua等[47]通過高效液相色譜-串聯(lián)四級桿軌道阱質譜對太子參飲片和配方顆粒進行成分檢測并進行多元統(tǒng)計分析，結果發(fā)現(xiàn)2組的化學成分存在明顯差異。Lv等[48]通過對白術飲片和白術配方顆粒的指紋圖譜進行分析，結果顯示2者之間化學成分有較大差異。在單味中藥的化學成分研究中，大部分配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑的指紋圖譜相近，化學成分種類相似，但由于生產(chǎn)過程中有損失，使得配方顆粒中的化學成分含量略低于傳統(tǒng)湯劑[49-56]。

在對單味中藥配方顆粒組合的復方研究中，結論主要分為3類：第1類研究表明化學成分種類和成分含量都有差異，如王葦[57]對枳實薤白桂枝湯的配方顆粒和傳統(tǒng)湯劑進行了差異性比較，結果發(fā)現(xiàn)出膏率和5-羥甲基糠醛、厚樸酚、和厚樸酚、腺苷4種指標性成分的含量均高于傳統(tǒng)湯劑，且二者的化學成分存在差異。第2類研究顯示化學成分種類無差異，但指標成分含量有差異，如肖宗崇[58]對二至丸的配方顆粒和傳統(tǒng)湯劑進行定性定量研究比較，結果發(fā)現(xiàn)化學成分種類無明顯差異，但28個特征峰中，配方顆粒部分特征峰含量高于傳統(tǒng)湯劑，部分特征峰含量低于傳統(tǒng)湯劑。第3類研究表示化學成分種類和含量之間均無明顯差異，如余娜等[59]通過對龜鹿二仙膠配方顆粒膏和湯劑的氨基酸類成分進行指紋圖譜比較，發(fā)現(xiàn)指紋圖譜的相似度大于0.99，且甘氨酸、丙氨酸、-脯氨酸、-羥脯氨酸的含量之間無顯著性差異，即配方顆粒和飲片的化學成分具有一致性。

表2 配方顆粒與傳統(tǒng)飲片(湯劑) 的化學成分對比

從化學成分研究來看，不管是單味藥還是復方藥，結論大都表明配方顆粒與傳統(tǒng)的飲片存在一定的差異性，但這種差異成分是否為活性成分、是否改變療效等相關性問題，需要更深入的研究。

1.4.2 藥效作用等效性研究 藥理研究表明中藥配方顆粒的藥效優(yōu)于中藥飲片或二者具有等效性。如三葉青藤葉配方顆粒對大鼠肉芽腫炎癥抑制的效果與傳統(tǒng)飲片在統(tǒng)計學上無顯著性差異，提示配方顆粒與飲片湯劑之間具有等同的藥效相關性[49]。吳昊等[68]探究了人參飲片與人參配方顆粒對小鼠抗疲勞能力、常壓耐缺氧能力、胸腺和脾臟等免疫器官質量的影響，結果表明二者抗應激和免疫增強作用無明顯差異；黃芩等12種中藥配方顆粒對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等6種臨床常見耐藥菌的抑制作用強于相對應的中藥飲片[69]。

在單味配方顆粒組合的復方研究中，絕大多數(shù)中藥配方顆粒與湯劑的藥理作用有生物等效性，其中大多數(shù)文獻報道認為中藥配方顆?？傮w藥效等于甚至優(yōu)于同劑量的傳統(tǒng)水煎劑。甘海寧等[70]通過對消化系統(tǒng)的影響、抗炎、自汗等藥理作用進行梳理，比較了中藥配方顆粒藥理藥效、臨床療效與中藥湯劑的等效性，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)中藥湯劑相比，中藥配方顆粒的臨床療效具有等效性或療效更佳。唐翎等[71]采用二甲苯致小鼠耳廓腫脹、新鮮雞蛋清致大鼠足跖腫脹和2,4-二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱3個藥理模型，考察黃連解毒湯傳統(tǒng)飲片湯劑與配方顆粒湯劑藥效的差異性，結果表明傳統(tǒng)飲片湯劑與配方顆粒湯劑等劑量間的抗炎作用無顯著性差異；而不同劑量組的傳統(tǒng)飲片湯劑和配方顆粒湯劑對2,4-二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱均有不同程度的解熱作用，且等劑量的配方顆粒組優(yōu)于傳統(tǒng)飲片組（＜0.05），表明黃連解毒湯配方顆粒湯劑藥效相似或優(yōu)于傳統(tǒng)飲片湯劑。然而傳統(tǒng)湯劑優(yōu)于配方顆粒效果記載的文獻較少，目前記載只有黃芪桂枝五物湯配方顆粒的免疫調節(jié)功能弱于其傳統(tǒng)湯劑[72]。

配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑的藥效比較見表3。

表3 配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑的藥效比較

2 存在的問題

2.1 原料存在的問題

根據(jù)《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》，中藥飲片作為配方顆粒的原料，其質量受中藥材品種、栽培產(chǎn)地、生長年限、采收時間、加工炮制、貯藏等多方面的影響[82-85]，而中藥飲片質量不穩(wěn)定直接影響了中藥配方顆粒的質量和療效。在中藥材由野生變家種的過程中，尤其多年生根及根莖類中藥材，未能明確其合理的最佳采收年限，存在提前采收的情況，從而出現(xiàn)生長年限不夠等原因，導致藥材性狀（包括形、色、味、質地、斷面、大小等）和內在化學成分差異較大，如人參、黃芪等藥材生長年限不足，連翹、酸棗仁等藥材提前采收均對中藥飲片品質產(chǎn)生不利影響。另外，中藥飲片來源多樣，存在部分無需煎煮、炮制工藝復雜、有毒飲片、藥效成分屬于脂溶性等自然屬性不適宜制成中藥配方顆粒的品種，以及質量難以控制和需要特殊管理的品種[86]。

2.2 生產(chǎn)工藝存在的問題

中藥配方顆粒的生產(chǎn)需經(jīng)過提取、濃縮、干燥、制粒等多個環(huán)節(jié)，在實際生產(chǎn)過程中，不同企業(yè)選用的工藝參數(shù)及藥用輔料品種、規(guī)格、用量等都各不相同，導致不同廠家的產(chǎn)品成分含量、外觀性狀、顏色等存在差異，臨床療效的一致性、穩(wěn)定性也存在差異[87]，如不同的干燥方法對板藍根浸膏粉的堆積性、可壓性、均一性和指紋圖譜等理化性質均產(chǎn)生較大影響[88]；因其輔料的不同，導致不同廠家阿膠配方顆粒間的紅外光譜存在一定差異[89]。

2.3 質量控制評價體系存在的問題

目前中藥配方顆粒的國家標準逐步公布，各省也遵循“最嚴謹?shù)臉藴省钡乃悸?，積極制定發(fā)布省級配方顆粒標準。國家、省級中藥配方顆粒標準相繼出臺，一定程度上實現(xiàn)對中藥配方顆粒安全性、有效性的質量控制。但也存在中藥的特殊性以及質量指標控制技術方面的局限性：部分品種配方顆粒檢測指標專屬性、特征性不足，無法區(qū)分同品種不同基原或同基原不同炮制品制成的中藥配方顆粒，如川白芷與杭白芷[90]、白芍和炒白芍；中藥配方顆粒全過程質量控制不完善，桑寄生配方顆粒標準與桑寄生藥材、飲片的含量測定項無傳遞性；苦杏仁（西伯利亞杏）配方顆粒和燀苦杏仁（西伯利亞杏）配方顆粒二者含量要求相同無差異。此外，各省市地方共發(fā)布近5000個中藥配方顆粒的省級標準，存在多個同品種標準，但是每個省級標準的制定不盡相同，容易出現(xiàn)同品種多規(guī)格的混亂局面，同時讓制藥企業(yè)為迎合某一省級標準而造成資源浪費，這樣既增加了企業(yè)成本，又不符合構建全國統(tǒng)一大市場的政策要求。

2.4 存在的等量/效性問題

“分煎”后合并的中藥配方顆粒與“合煎”的傳統(tǒng)湯劑是否等效一直都是學界、臨床關注的重點，二者在化學等量性、臨床等效性上是否相同為主要爭議點[91]。目前相關成分研究報道多以單個指標或幾個指標成分進行比較，難以反映中藥配方顆粒整體的質量變化，且差異成分是否為活性成分、是否會帶來療效的改變以及為何會發(fā)生變化等問題，尚無明確結論。在臨床等效性方面，中藥配方顆粒和傳統(tǒng)湯劑的對比試驗研究較少遵循“隨機、對照、雙盲法”的原則。故大部分的臨床研究并不規(guī)范，降低了結論的可信度。因此目前還沒有形成公認的專業(yè)配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑療效化學等量性及藥效一致性評價方式和評價標準，中藥配方顆粒的等量/效性研究還不夠系統(tǒng)、規(guī)范，有待進一步研究。

3 建議與展望

3.1 強化原料規(guī)范化研究，保障原料質量穩(wěn)定

原料質量穩(wěn)定是中藥配方顆粒質量得到保障的前提，故需加強原料規(guī)范化研究。首先從源頭上保障中藥材的質量，建立高標準的中藥材規(guī)范化種植基地，同時強化對種植過程、加工過程的監(jiān)督和管理，嚴格監(jiān)控中藥材種植到加工過程中的質量，確保實現(xiàn)全過程監(jiān)管。其次，建立統(tǒng)一和規(guī)范的中藥飲片炮制標準，中藥飲片的加工需依照炮制工藝法定標準進行，同時可引入電子鼻、電子舌等感官電子感官化儀器到飲片的炮制過程中，使炮制過程數(shù)據(jù)化、標準化，實現(xiàn)對各個環(huán)節(jié)的規(guī)范管控，保障中藥配方顆粒的質量。

3.2 加強生產(chǎn)工藝規(guī)范化研究，完善質量監(jiān)控體制

生產(chǎn)工藝研究是傳統(tǒng)飲片模式轉變?yōu)橹兴幣浞筋w粒模式的橋梁，故生產(chǎn)工藝研究的規(guī)范化至關重要。企業(yè)應嚴格遵守《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》，以標準湯劑整體為對照，以出膏率、多成分含量及轉移率和特征圖譜為綜合指標，采用科學系統(tǒng)的方法進行工藝優(yōu)化考察，并對生產(chǎn)全過程的量質傳遞進行研究，明確生產(chǎn)過程的關鍵影響因素并固定參數(shù)，選擇最接近標準湯劑的工藝為最佳工藝，盡可能采取有利于有效成分保留的工藝條件。同時也可結合現(xiàn)代物聯(lián)網(wǎng)及在線檢測技術對原料、中間體、成品的生產(chǎn)全過程的智能化質量監(jiān)控，確保中藥配方顆粒的質量。

3.3 開展提高中藥配方顆粒標準研究，完善質量評價體系

目前，中藥配方顆粒國家標準目錄包含品種很難全面滿足中醫(yī)臨床的需要，各省級標準中存在一品多標的情況，應加快中藥配方顆粒質量標準體系建設，擴大中藥配方顆粒標準范圍的品種，建立省級標準共建共享工作機制，制定中藥配方顆粒省級標準地方指南，加快推進中藥配方顆粒省級標準建設和互認工作，以推動配方顆粒的跨區(qū)域流通，并逐步升級地方標準為國家標準，同時，應充分借鑒“中藥等效群”“中藥質量標志物”“對照提取物”等質量標準控制新理念。在中醫(yī)藥理論指導下，圍繞中藥“安全、有效、質量可控”的基本原則，明確質量控制的核心指標，加強對定性、定量指標的研究，建立整體性、專屬性的質量評價方法，解決中藥配方顆粒質量評價的專屬性、方-證對應的功效針對性的問題，將質量評價指標與多種功效緊密關聯(lián)，全面評價配方顆粒的質量。此外，還可逐步增加關聯(lián)臨床療效的生物評價指標，以化學評價鑒定真?zhèn)?，以生物指標評價優(yōu)劣，完善質量評價體系，推動中藥配方顆粒的質量標準發(fā)展。

3.4 加強中藥配方顆粒和傳統(tǒng)湯劑一致性研究，保障臨床療效

在中藥配方顆粒和傳統(tǒng)湯劑一致性研究中，首先可以利用色譜-質譜聯(lián)用等現(xiàn)代分析技術系統(tǒng)的表征化學成分，并結合多變量統(tǒng)計學進行整體比較，也可引入藥效成分組概念對傳統(tǒng)飲片與配方顆粒的差異性成分進行深層次研究，充分分析其化學成分等量性。其次，需以中醫(yī)藥理論為指導，按照中醫(yī)疾病與證候診斷標準，建立適合中藥配方顆粒的臨床評價體系，選擇足夠的研究患者，并保持原料、煎煮工藝參數(shù)一致，形成公認的配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑療效一致性評價方式和評價標準，對中藥配方顆粒和傳統(tǒng)飲片湯劑進行臨床評價和臨床應用，保證研究結果的科學性。

3.5 增加中藥配方顆粒適用性，擴大應用范圍

中藥臨床應用的歷史中，絕大多數(shù)以水為溶媒進行提取，但對于不適于水提取的藥材，傳統(tǒng)應用中則可能會使用榨汁、打粉等形式，以規(guī)避有效成分難以溶于水、結構不穩(wěn)定等問題，建議在進行成分、藥理、毒理以及臨床試驗等與傳統(tǒng)水煎一致性研究的基礎上，對部分脂溶性成分的中藥飲片可采用適宜溶媒進行提??；此外，對于部分不適宜制成配方顆粒的藥材，建議在“不得混用中藥飲片與配方顆?！钡囊?guī)定中特別說明，對于不適宜制成配方顆粒的飲片可與中藥配方顆粒聯(lián)合使用，也可借鑒中國臺灣地區(qū)采取復方配方顆粒配合單味配方顆粒的模式，靈活配伍，方便臨床應用。

4 結語

中藥配方顆粒經(jīng)過多年的試點，在開發(fā)理念、生產(chǎn)工藝、質量標準、臨床應用和監(jiān)管方式等方面積累了經(jīng)驗，取得了進展。隨著產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷擴大，中藥配方顆粒逐漸在中藥市場占據(jù)了舉足輕重的地位，但在發(fā)展過程中也存在不足之處。為了促進中藥配方顆粒的發(fā)展，需要強化源頭藥材和飲片的規(guī)范化研究，選擇合理的、客觀的、特征性、專屬性強的指標，完善和提高配方顆粒質量評價體系，實施統(tǒng)一生產(chǎn)工藝，建立健全“中藥材-飲片-配方顆?！钡娜^程控制體系，實現(xiàn)中藥配方顆粒生產(chǎn)的全過程可追溯。此外，應當在中醫(yī)藥理論指導下，加大對中藥配方顆粒臨床療效及藥效學的研究，讓配方顆粒產(chǎn)業(yè)走上標準化、規(guī)范化、國際化的健康和可持續(xù)發(fā)展之路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research status and prospect of traditional Chinese medicine formula granules

ZHANG Wei1, 2, 3, 4, SUN Ye-fen1, 3, JIN Chuan-shan1, 2, 3, 4, GAO Bo5, REN Cui-jiao1, 3, ZHAO Hong-su1, 4

1. College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China 2. State Administration of Traditional Chinese Medicine Traditional Chinese Medicine Processing and Inheritance Base, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China 3. Anhui Province Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces of New Manufacturing Technology, Hefei 230012, China 4. MOE-Anhui Joint Collaborative Innovation Center for Quality Improvement of Anhui Genuine Chinese Medicinal Materials, Hefei 230012, China 5. China Resources Sanjiu Modern Chinese Medicine Pharmaceutical Co., Ltd., Huizhou 516007, China

With the announcement of “” and the successive introduction of national standards for TCM formula granules, the development of TCM formula granules industry has entered a new stage. In this paper, by sorting out and summarizing the relevant literature of TCM formula granules, research status on TCM formula granules is summarized from the aspects of policies and regulations, process research, quality evaluation research, chemical composition and pharmacodynamics research, etc. The existing problems are analyzed, and development suggestions are put forward to promote the continuous improvement of the formula granule standard system and ensure the healthy and orderly development of my country's formula granule industry.

traditional Chinese medicine formula granules; policies and regulations; process research; quality evaluation research; chemical evaluation; pharmacodynamic evaluation

R288

A

0253 - 2670(2022)22 - 7221 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.027

2022-07-04

國家重點研發(fā)計劃項目（2019YFC1711505）；安徽省重點研發(fā)項目（202104h04020029）；亳州市科技重大項目專項（bzzd2020002）；安徽省高校研究生科學研究項目（YJS20210491）；江蘇省研究生科研創(chuàng)新計劃項目（KYCX22_2029）

張 偉，男，博士研究生，副教授，碩士生導師，主要從事中藥炮制及藥效物質基礎研究。E-mail: zhangwei@ahtcm.edu.cn

金傳山，男，碩士，教授，碩士生導師，主要從事中藥炮制與中藥飲片質量研究。E-mail: jcs4@sohu.com

#共同第一作者：孫葉芬，女，碩士研究生，主要從事中藥炮制與中藥飲片質量研究。E-mail: aucmctcm@163.com

[責任編輯 崔艷麗]