口腔慢性移植物抗宿主病的研究進展

楊 浪，譚仁照，龍桂花，穆 瓊*

（1.貴州醫(yī)科大學臨床學院，貴州 貴陽 550025；2.松桃苗族自治縣人民醫(yī)院口腔科，貴州 銅仁 554100； 3.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院全科醫(yī)療科，貴州 貴陽 550004）

慢性移植物抗宿主病可涉及口腔黏膜、淚腺、皮下結(jié)締組織、唾液、關(guān)節(jié)、肝臟等，是異基因造血干細胞移植后較為常見且嚴重的并發(fā)癥之一，以口腔受累程度最為顯著。由于口腔慢性移植物抗宿主病患者通常伴有口腔黏膜苔蘚樣變化，其繼發(fā)口腔黏膜感染的風險較高，對此，臨床治療期間應(yīng)盡早控制其感染情況，抑制病情進展，保障患者預(yù)后[1-2]?；诖?，現(xiàn)針對口腔慢性移植物抗宿主病臨床特征、病理表現(xiàn)、發(fā)生機制及局部治療方法進行綜述，旨在為臨床治療提供有價值的理論指導(dǎo)。

1 口腔慢性移植物抗宿主病的臨床特征

口腔慢性移植物抗宿主病的診斷特征是口腔黏膜苔蘚樣變化，包含紅斑、潰瘍、假膜、疼痛、黏膜萎縮、口干等，但要將繼發(fā)性惡性腫瘤、口腔念珠菌病、皰疹病毒感染等排除[3-4]。而慢性移植物抗宿主病在口腔中受累較為廣泛，可涉及口腔黏膜病變、唾液腺病變，甚至并發(fā)硬化癥、實體瘤等。

1.1 黏膜病變口腔黏膜病變是口腔慢性移植物抗宿主病的首發(fā)病損癥狀，也是慢性移植物抗宿主病常見的并發(fā)癥之一，苔蘚樣變化常見于黏膜，其臨床表現(xiàn)為線狀白色、灰白色花紋的小丘疹，屬于角化異常病損。白色花紋可構(gòu)成樹枝狀、半環(huán)狀、網(wǎng)狀，也可形成白色斑塊狀，主要分布于頰、唇及舌黏膜，這些變化常伴有（或不伴有）潰瘍或紅斑，當患者食用辛、辣等刺激性食物時，會出現(xiàn)明顯疼痛[5-6]；而無苔蘚樣變化的孤立性角化過度斑塊并不屬于疾病的診斷標準，其被認為屬于癌前病變。

1.2 唾液腺病變口腔慢性移植物抗宿主病除了口腔黏膜發(fā)生改變之外，通常伴有口干、唾液流量減少等癥狀，引起唾液腺病變的主要原因在于唾液腺彌漫性炎癥浸潤和纖維化、腺泡萎縮、破壞。另外，口腔慢性移植物抗宿主病唾液腺病變患者除唾液量發(fā)生變化外，唾液成分也隨之改變（如唾液免疫球蛋白G含量降低）；再加上口腔緩沖能力下降、口腔中致齲微生物增加，可使牙齒直接受損，使患齲的發(fā)生風險增加。此外，不僅對牙齒造成損傷，若唾液抗菌性能不斷降低，還可形成口腔黏膜繼發(fā)感染，使患者病情加重[7]。受患者（口腔慢性移植物抗宿主?。┩僖吼こ矶雀?、唾液腺排泄管阻塞、唾液分泌減少等因素的影響，會導(dǎo)致小唾液腺（如腭腺，唇、舌、口腔黏膜上任何小唾液腺部位）出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作、無痛性的淺表黏液囊腫[8]。

1.3 硬化癥長期活躍的慢性移植物抗宿主病患者可出現(xiàn)多種晚期并發(fā)癥，其中硬化癥是相對罕見的并發(fā)癥，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。硬化癥的發(fā)生機制與口腔周圍及面部肌膚硬化、原發(fā)性黏膜硬化有關(guān)，臨床癥狀以疼痛、張口受限、繼發(fā)性潰瘍?yōu)橹?，若不斷發(fā)生嚴重的口腔黏膜潰瘍，還可使患者口腔頰黏膜下發(fā)生纖維化，對口腔功能產(chǎn)生限制作用[9]。而張口受限會造成口腔功能發(fā)生障礙，嚴重者會影響口腔衛(wèi)生，使營養(yǎng)不良與口腔感染的發(fā)生風險增加。

1.4 實體瘤口腔慢性移植物抗宿主病患者嚴重的晚期并發(fā)癥包括繼發(fā)性腫瘤，其是造血干細胞移植術(shù)后患者非復(fù)發(fā)性死亡的主要原因，臨床通常將其劃分成三大類，分別是血液惡性腫瘤、淋巴增生障礙及實體瘤。其中較為常見的繼發(fā)性實體瘤是口腔鱗狀細胞癌，大部分造血干細胞移植患者前期均伴有口腔慢性移植物抗宿主病，此類繼發(fā)性口腔鱗狀細胞癌存在一定侵襲性與復(fù)發(fā)風險，且預(yù)后較差，上述侵襲行為與慢性炎癥誘導(dǎo)的基因組不穩(wěn)定存在一定關(guān)系[10]。

2 口腔慢性移植物抗宿主病的病理表現(xiàn)

目前，美國國立衛(wèi)生研究院針對口腔慢性移植物抗宿主病制定的組織病理學標準包括：存在凋亡小體、唾液腺小葉中導(dǎo)管淋巴細胞浸潤、淋巴細胞浸潤、淋巴細胞胞吐、腺泡組織受損、間質(zhì)纖維化等[11]?？谇宦砸浦参锟顾拗鞑』颊呖谇火つぽ^為常見的組織病理表現(xiàn)為凋亡小體的出現(xiàn)、上皮細胞與結(jié)締組織間局部或完全分裂、基底細胞液化、淋巴細胞浸潤；而唾液腺受損的口腔慢性移植物抗宿主病患者，其唇唾液腺活檢常顯示腺體萎縮、中度淋巴細胞浸潤、輕微間質(zhì)纖維化，以及唾液腺小葉周圍纖維化[12]。對于口腔慢性移植物抗宿主病的診斷來說，口腔黏膜活組織檢查不是必須的，尤其是在根據(jù)其他受累器官狀況能夠確診口腔慢性移植物抗宿主病的情況下。而只有針對于沒有任何診斷性口腔表征、缺少口腔慢性移植物抗宿主病其他臨床或病理表現(xiàn)的患者，臨床可建議進行口腔黏膜活檢。

3 口腔慢性移植物抗宿主病的發(fā)病機制

據(jù)相關(guān)資料顯示，慢性移植物抗宿主病的發(fā)生機制是由同攻擊免疫受損的受體中的宿主組織和種異體供體T細胞識別引起[13]，但目前關(guān)于口腔慢性移植物抗宿主病的發(fā)生機制尚未統(tǒng)一，可能與T細胞、B細胞失調(diào)等存在密切關(guān)系。

3.1 T細胞失調(diào)王嬌等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢性移植物抗宿主病發(fā)生的主要機制是骨髓移植物中成熟的T細胞識別宿主異型組織抗原，對T細胞進行效應(yīng)增殖、分化，并對宿主組織和器官發(fā)起免疫攻擊。而杜雨軒等[15]研究顯示，CD4+、CD8+T細胞在口腔慢性移植物抗宿主病上呈現(xiàn)較高表達。根據(jù)CD4+T細胞的主要效應(yīng)細胞因子，將其劃分成1型輔助性T細胞（Th1）、2型輔助性T細胞（Th2）、T細胞17（Th17）細胞等亞群，其中Th1可產(chǎn)生白細胞介素-2（IL-2）與干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子等，且在調(diào)節(jié)細胞免疫上意義重大；而Th2可產(chǎn)生白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-5（IL-5）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，口腔慢性移植物抗宿主病患者口腔病變與Th1細胞的表達有關(guān)，但表達水平與淋巴細胞浸潤程度或病情嚴重程度無關(guān)；而Th2細胞因子的表達受到T淋巴細胞浸潤和組織損傷程度的影響，由此可見，Th1細胞因子參與了疾病的發(fā)生，而Th2參與了疾病的進展過程[17]。另外Th17可分泌白細胞介素-17（IL-17），在自身免疫性疾病與機體免疫防御反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用。臨床報道指出，口腔慢性移植物抗宿主病患者的機體中均可檢出高表達的Th17細胞，因此，該病的發(fā)生機制可能與Th17和調(diào)節(jié)性T細胞相關(guān)細胞因子介導(dǎo)有關(guān)[18]。

3.2 B細胞失調(diào)阮珺等[19]研究發(fā)現(xiàn)，慢性移植物抗宿主病的發(fā)生與B細胞動態(tài)平衡有關(guān)，口腔慢性移植物抗宿主病患者未活化的B細胞數(shù)量較少，活化記憶型CD27+B細胞的數(shù)量較多。觀察小鼠模型發(fā)現(xiàn)，其供體B細胞對口腔慢性移植物抗宿主病嚴重程度的影響甚微，但可提升其重疊靶器官組織持續(xù)損傷程度，尤其是唾液腺的損害，分析發(fā)現(xiàn)，B細胞活化因子能夠促進活化B細胞的存活與分化，一旦缺少B淋巴細胞刺激因子（BAFF）信號會產(chǎn)生免疫缺陷或者對B細胞造成死亡，但過度的BAFF信號也會產(chǎn)生狼瘡樣自身免疫反應(yīng)[20]。針對口腔慢性移植物抗宿主病患者，隨訪期間BAFF水平升高，表示B細胞淋巴細胞減少后存在正常代償性反應(yīng)；但BAFF水平持續(xù)升高主要發(fā)生在口腔慢性移植物抗宿主病患者，移植后6個月BAFF水平升高可預(yù)測口腔慢性移植物抗宿主病的發(fā)作，表示上述細胞因子在口腔慢性移植物抗宿主病中發(fā)揮致病的關(guān)鍵作用[21]。

4 口腔慢性移植物抗宿主病的局部治療方法

治療口腔慢性移植物抗宿主病的主要治療目標在于緩解癥狀，保證黏膜完整、維護口腔功能，預(yù)防繼發(fā)損害或者感染，預(yù)防與早期發(fā)現(xiàn)口腔癌變等。目前，對于口腔慢性移植物抗宿主病主要以局部治療為主，在全身使用免疫抑制劑藥物治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合口腔局部用藥、口腔光化學療法等治療手段，采用局部治療方法可有效減少全身用藥劑量，以確保治療的安全性[22]。

4.1 口腔局部用藥治療糖皮質(zhì)激素類藥物（地塞米松、布地奈德、氯倍他索等）是目前臨床治療口腔慢性移植物抗宿主病最常用的局部用藥。其中地塞米松具備較強的免疫抑制、抗炎作用，加上價格低廉，被廣泛運用于臨床，經(jīng)局部含漱，能夠有效減輕患者的口腔癥狀，且患者耐受性較好，已成為治療口腔慢性移植物抗宿主病的一線藥物；布地奈德作為新型糖皮質(zhì)激素，其具有強烈的局部抗炎活性、較低的全身生物利用度，可顯著提高局部口腔疾病的治療效果，成為長時間局部使用的糖皮質(zhì)激素藥物；氯倍他索屬于外用糖皮質(zhì)激素，藥效較強，具有明顯的收縮毛細血管、抗炎作用，可有效緩解炎癥反應(yīng)，減輕患者口腔癥狀[23]。與全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物而言，局部使用相對安全，但黏膜少量吸收也會增加局部或者系統(tǒng)性不良反應(yīng)，因此，臨床局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療時要密切觀察患者全身反應(yīng)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[24]。

除糖皮質(zhì)激素類藥物外，沙利度胺、他克莫司等也可作為替代或補充用藥。沙利度胺屬于谷氨酸衍生物，具有免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制作用，可控制中性粒細胞趨化，并達到抗炎效果。有研究顯示，沙利度胺治療口腔慢性移植物抗宿主病，可減輕患者疼痛，抑制潰瘍的滲出[25]。他克莫司是通過抑制鈣調(diào)磷酸酶而發(fā)揮免疫抑制作用的藥物，存在一定免疫抑制效果，雖然其能夠有效減輕患者癥狀，但與地塞米松相比，局部使用的效果欠佳，不推薦一線治療使用，可作為局部治療的二線藥物。

4.2 口腔光化學療法治療口腔光化學療法作為口腔慢性移植物抗宿主病全身系統(tǒng)性治療或局部用藥治療的輔助與補充療法，在臨床治療中也較為常見。體外光分離置換療法為常見的口腔光化學療法，其屬于免疫調(diào)節(jié)療法，主要作用在于刺激樹突狀細胞，使其凋亡，而不是特異性誘導(dǎo)增殖調(diào)節(jié)性T細胞，調(diào)節(jié)促炎癥細胞因子，達到免疫抑制效果[26]。陳潤哲等[27]研究顯示，針對抵抗性口腔慢性移植物抗宿主病患者，選擇體外光分離置換療法進行干預(yù)，隨訪結(jié)果顯示患者緩解率達到72%，且對于不同年齡的各類激素抵抗性口腔慢性移植物抗宿主病患者均有效，隨訪期間也未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，同時還可減少全身免疫抑制劑的使用量。光化學療法作為輔助治療方法，可顯著提高口腔慢性移植物抗宿主病患者臨床療效，尤其適用于局部藥物治療無效（或糖皮質(zhì)激素依賴性）的口腔慢性移植物抗宿主病患者，可減少患者糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的用量，減輕藥物不良反應(yīng)，有良好的安全性[28]。

5 小結(jié)與展望

口腔慢性移植物抗宿主病是異基因造血干細胞移植的主要并發(fā)癥，其可涉及口腔的任何部位。臨床對于口腔慢性移植物抗宿主病的診斷，主要依靠臨床表現(xiàn)、癥狀發(fā)生背景等，在口腔慢性移植物抗宿主病的發(fā)生過程中，移植后B細胞、T細胞重建失調(diào)或其他細胞因子不平衡過程等可能會單獨或者同時出現(xiàn)在口腔慢性移植物抗宿主病患者中，導(dǎo)致形成復(fù)雜的臨床癥狀。目前臨床關(guān)于該病的發(fā)生機制尚未統(tǒng)一，若能夠早期掌握其具體機制，可為制定對應(yīng)的治療方案提供參考，以此提升治療效果，促進病情恢復(fù)。