脂肪肉瘤臨床、分子特征及藥物治療進(jìn)展

楊 麗，史 琳，徐杰華，陳 皓，韋康來

（廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科，廣西 南寧 530007）

脂肪肉瘤是軟組織惡性腫瘤的常見亞型，參照《世界衛(wèi)生組織（WHO）軟組織與骨腫瘤分類（第五版）》標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床病理和分子特征可將脂肪肉瘤分為非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液/圓細(xì)胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤[1]。其中非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤是臨床上較為多見的亞型，去分化脂肪肉瘤相較于非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性，且復(fù)發(fā)率較高；黏液/圓細(xì)胞脂肪肉瘤其次，具有較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，對放化療較敏感；多形性脂肪肉瘤是臨床上較少見的亞型，但其惡性程度較高，臨床療效不佳，目前尚無理想的治療方案[2-3]。目前，臨床上治療脂肪肉瘤主要以外科手術(shù)為主，放化療作為輔助治療方式[4]，但對于已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、不可切除性脂肪肉瘤的治療效果有限?，F(xiàn)如今，臨床針對脂肪肉瘤的分子機(jī)制研究逐漸深入，對于該病的靶向治療藥物也隨之出現(xiàn)。鑒于此，本文就近年來臨床對于脂肪肉瘤臨床、分子特征及藥物治療相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 不同亞型脂肪肉瘤的臨床和分子特征

1.1 非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤是臨床較多見的亞型，好發(fā)于50～70歲的中老年人群，其是交界惡性間葉組織腫瘤，此類腫瘤出現(xiàn)部分細(xì)胞大小不等，脂肪細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞顯示至少局灶核的異型性。出現(xiàn)散在的核濃染、多空泡間質(zhì)細(xì)胞和數(shù)量不等的單空泡或多空泡的脂肪母細(xì)胞，對形態(tài)學(xué)診斷有幫助[5]。非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤除發(fā)生去分化外不發(fā)生轉(zhuǎn)移，通常出現(xiàn)于四肢部位，但接受外科手術(shù)的患者易出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)，同時也可通過去分化后轉(zhuǎn)移；與四肢淺表部位比，腹膜后高分化脂肪肉瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高[6-7]。

1.2 去分化脂肪肉瘤去分化脂肪肉瘤是一種具有異質(zhì)性的高級別侵襲性脂肪肉瘤，具有較高的局部侵襲性與轉(zhuǎn)移風(fēng)險，該亞型極易出現(xiàn)肝臟、腦、肺、骨等部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者往往因進(jìn)行性增大的無痛性腫塊或壓迫癥狀就診，該病通常出現(xiàn)于腹膜后[8]。去分化脂肪肉瘤為非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤向非脂肪源性的肉瘤成分轉(zhuǎn)化，偶爾去分化轉(zhuǎn)化的成分可為同源性的多形性脂肪肉瘤樣。多數(shù)腫瘤開始就表現(xiàn)為去分化脂肪肉瘤，少部分去分化發(fā)生在非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤多次復(fù)發(fā)之后的轉(zhuǎn)化，平均間隔時間約為7.7年[9]。大部分去分化脂肪肉瘤位于后腹膜和盆腔軟組織間隙內(nèi)，少數(shù)為肢體和精索/睪丸旁區(qū)。去分化脂肪肉瘤病理通常顯示為多個環(huán)狀染色體，部分患者也可出現(xiàn)因12q13-15擴(kuò)增造成的巨型桿狀染色體。上述基因擴(kuò)增中鼠雙微染色體2（MDM2）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）基因呈高表達(dá)，MDM2可抑制p53下游通路，屬于一種p53負(fù)性調(diào)控基因，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及細(xì)胞凋亡等均會造成一定影響。CDK4擴(kuò)增會造成抑癌基因Rb磷酸化失活，造成G1/S細(xì)胞周期檢查點(diǎn)作用異常，引發(fā)細(xì)胞出現(xiàn)持續(xù)增殖。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對CDK4表達(dá)進(jìn)行抑制，能有效控制高分化/去分化脂肪肉瘤細(xì)胞生長[10]。

1.3 黏液/圓細(xì)胞脂肪肉瘤黏液/圓細(xì)胞脂肪肉瘤的發(fā)生率僅次于高分化、去分化脂肪肉瘤，該亞型主要是由圓細(xì)胞、黏液性脂肪肉瘤構(gòu)成，其中圓細(xì)胞具有更高的侵襲性，為此，圓細(xì)胞占比較大的黏液/圓細(xì)胞脂肪肉瘤患者預(yù)后狀況更差[11]。圓細(xì)胞脂肪肉瘤是成人最常見的軟組織肉瘤，也見于青少年和兒童。脂肪肉瘤通常體積大，一般為深在性、無痛性、逐漸增大的腫物，最常發(fā)生在下肢、腸系膜區(qū)及肩部。圓細(xì)胞脂肪肉瘤在脂肪瘤與脂肪肉瘤之間存在著邊界性脂肪性腫瘤，一般脂肪瘤單純切除后治愈率較高，復(fù)發(fā)率低[12]。大部分黏液/圓細(xì)胞脂肪肉瘤患者是因染色體t（12；16）（q13；p11）生成的FUSDDIT3融合蛋白而致，較少一部分患者是因染色體t（12；22）（q13；p12）基因產(chǎn)物EWS-DDIT3而致[13-14]。黏液/圓細(xì)胞脂肪肉瘤亞型對放化療的敏感性較高，針對該類患者給予外科手術(shù)聯(lián)合放化療，可有效控制疾病的進(jìn)展。

1.4 多形性脂肪肉瘤多形性脂肪肉瘤是侵襲性最強(qiáng)且對傳統(tǒng)治療敏感性最差的亞型，好發(fā)于50～60歲男性，病變部位以四肢為主，胸壁和腹壁為其次，可遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至肺部、肝臟[15]。組織病理檢查顯示，腫瘤組織邊界清楚，瘤細(xì)胞具有高度多形性，雖見成熟脂肪細(xì)胞區(qū)，但大多數(shù)脂肪細(xì)胞大小不一，大多數(shù)瘤內(nèi)見脂肪母細(xì)胞或空泡化細(xì)胞，存在于少量黏液性間質(zhì)中。瘤細(xì)胞內(nèi)可有多個重疊核，或排列成花瓣形巨細(xì)胞。近2/3的多形性脂肪肉瘤患者缺失13q14.2-q14.3基因片段，少數(shù)患者存在17p13、17q11.2基因片段缺失，其會導(dǎo)致機(jī)體TP53基因突變、Rb1基因表達(dá)水平降低。且p14ARF是抑癌基因p53、NF1靶基因，其失活也與多形性脂肪肉瘤發(fā)生具有關(guān)聯(lián)性[16]。另外，有學(xué)者指出，對于多形性脂肪肉瘤患者，化療無效后，使用抗血管生成藥物（如阿帕替尼）治療，無進(jìn)展生存期（PFS）可延長3個月[17]。

2 脂肪肉瘤的藥物治療

2.1 細(xì)胞毒性藥物

2.1.1 曲貝替定曲貝替定能在DNA小溝中嵌合，導(dǎo)致DNA斷裂，阻礙腫瘤細(xì)胞生長。針對黏液/圓細(xì)胞脂肪肉瘤，曲貝替定能有效結(jié)合并抑制FUS-DDIT3融合蛋白，促使黏液/圓細(xì)胞脂肪肉瘤重新進(jìn)入G2/M期，進(jìn)一步提升放化療的敏感性。有國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對于黏液/圓細(xì)胞脂肪肉瘤放化療患者聯(lián)合曲貝替定治療，超過1/2的患者可達(dá)到疾病穩(wěn)定，36%的患者可達(dá)到部分緩解[18]。使用曲貝替定二線治療的多形性脂肪肉瘤患者，其中位無進(jìn)展生存期（mPFS）可延長至7.3個月。

2.1.2 艾立布林艾立布林可有效抑制微管生長，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，屬于非紫杉醇類微管動力蛋白抑制劑。既往有研究證實(shí)，艾立布林治療多線化療失敗的晚期軟組織肉瘤患者中位總生存期（OS）可達(dá)12個月，且不良反應(yīng)輕微[19]。艾立布林聯(lián)合絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）抑制劑MK-2206，能促使脂肪肉瘤細(xì)胞中cyclinD3、CDK4/6表達(dá)降低，造成細(xì)胞在G2/M期停滯，并通過激活半胱氨酸蛋白酶（Caspase）依賴的凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[20]。另外，艾立布林可誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成，同時可增加血流灌注、恢復(fù)氧供等，其獨(dú)特的抗腫瘤作用是誘導(dǎo)腫瘤血管重塑正?；?。但上述誘導(dǎo)血管正?；膬?nèi)在機(jī)制尚不完全清楚。其通過結(jié)合在微管延長端高親和位點(diǎn)，形成無功能蛋白聚合物，引起不可逆的有絲分裂堵塞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，對紫杉醇耐藥后患者依然有效[21]。

2.2 靶向藥物

2.2.1 CDK4抑制劑大部分腹膜后高分化、去分化脂肪肉瘤患者均存在CDK4擴(kuò)增，而CDK4是脂肪肉瘤中較多見的擴(kuò)增基因[22]。CDK4通過視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（pRB）的磷酸化作用，可在一定程度上促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展，促使細(xì)胞分裂周期起始點(diǎn)由G1轉(zhuǎn)換至S期。而CDK4抑制劑能對pRB下游蛋白磷酸化造成抑制，導(dǎo)致pRB相關(guān)蛋白 -E2F復(fù)合物分解。游離的E2F與DNA結(jié)合，細(xì)胞周期G1/S期的正性調(diào)節(jié)作用也會因CDK4造成抑制，有利于將脂肪肉瘤細(xì)胞停滯在G0/G1期，防止細(xì)胞增生，達(dá)到治療的目的。既往有臨床研究顯示，針對脂肪肉瘤使用CDK4抑制劑二期治療（帕博西林），其能有效延長晚期高分化、去分化脂肪肉瘤患者的中位無進(jìn)展生存期，且不良反應(yīng)較少，安全性高[23]。

2.2.2 MDM2抑制劑MDM2的表達(dá)與p53相互抑制，兩者平衡可維持脂肪組織正常分化。當(dāng)MDM2表達(dá)過度時，其會抑制p53的表達(dá)，促使脂肪細(xì)胞持續(xù)增殖，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。為此，抑制MDM2的表達(dá)、激活p53的表達(dá)是治療高分化、去分化脂肪肉瘤的理想方案。有研究指出，使用小分子MDM2拮抗劑，能有效破壞MDM2與p53的相互作用，促使p53表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止并最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]。從而證實(shí)了MDM2/p53通路與MDM2拮抗劑在高分化、去分化脂肪肉瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要意義。

3 其他治療藥物

3.1 XPO1抑制劑XPO1能夠介導(dǎo)多個腫瘤抑制蛋白的出核轉(zhuǎn)運(yùn)，其可通過結(jié)合并抑制核輸出蛋白受體，使腫瘤抑制蛋白在細(xì)胞核內(nèi)累積并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。選擇性核輸出蛋白抑制劑（SINE） Se-linexor治療晚期異質(zhì)性軟組織肉瘤患者的I期臨床研究中，7例去分化脂肪肉瘤患者疾病穩(wěn)定超過4個月，主要發(fā)生惡心嘔吐、乏力等不良反應(yīng)；由于XPO1抑制劑在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時對正常細(xì)胞影響較小，且安全性好，有望成為脂肪肉瘤的潛在新型藥物[25]。

3.2 氧化固醇結(jié)合蛋白（OSBP）目前臨床針對該物質(zhì)的研究尚少，但其能抑制腫瘤細(xì)胞生長，未來可能作為晚期脂肪肉瘤的治療新靶標(biāo)，仍需進(jìn)一步探討。主要是因OSBP與相關(guān)蛋白（ORP）具有調(diào)節(jié)磷脂、固醇代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)的功能。甾體糖苷能對高度惡性脂肪肉瘤細(xì)胞的生長造成抑制，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性能力。由于甾體糖苷能抑制脂肪細(xì)胞中OSBP的生成，說明脂肪肉瘤細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展與OSBP的表達(dá)存在一定關(guān)聯(lián)性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)體外將脂肪細(xì)胞內(nèi)OSBP去除后，脂肪肉瘤AKT的磷酸化、生長均受到程度不一的影響，造成AKT介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與細(xì)胞黏附過程抑制[26]。因此說明，甾體糖苷主要作用為誘導(dǎo)脂肪肉瘤中OSBP的降解，阻礙AKT磷酸化。

3.3 NY-ESO-1相關(guān)疫苗NY-ESO-1抗原屬于腫瘤 - 睪丸抗原（CTA）家族中的重要成員，且是目前發(fā)現(xiàn)的最具有免疫原性的腫瘤抗原。NY-ESO-1具有較高的免疫原性，其能在肉瘤、黑色素瘤等多種細(xì)胞中表達(dá)，在機(jī)體能對主要組織相容性復(fù)合體（MHC）表位產(chǎn)生疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫應(yīng)答[27]。以慢性病毒為載體的NY-ESO-1疫苗LV305應(yīng)用于NY-ESO-1表達(dá)陽性的患者，可見腫瘤特異性T細(xì)胞克隆。相關(guān)研究證實(shí)，在NY-ESO-1 mRNA陽性的惡性黑色素瘤患者中，半數(shù)患者體內(nèi)存在針對 NY-ESO-1的自發(fā)性體液免疫反應(yīng)[28]。由此可見，黏液樣脂肪肉瘤患者對放化療敏感性較高，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)一線治療后選擇合適的疫苗治療方案能夠改善患者生存。

4 小結(jié)與展望

臨床針對脂肪肉瘤靶向治療的研究通常以體內(nèi)或體外模型為主，研究結(jié)果與未來的臨床治療可能存在一定偏差，目前針對該病的治療除聯(lián)合靶向藥物治療外，通常采取單一藥物治療。而臨床對于脂肪肉瘤的發(fā)生發(fā)展，若是僅掌握靶向基因與激活途徑仍不足，還需不斷探索脂肪肉瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)、生物學(xué)相關(guān)知識，進(jìn)一步研究該病的發(fā)病機(jī)制，靶向藥物聯(lián)合治療、免疫治療等，以便為脂肪肉瘤患者開辟治療新道路，保障治療效果，也為將來的治療提供更多的參考依據(jù)。