卵巢儲備功能下降的中西醫(yī)治療研究進展

李 菲，郝寶珍

（山東省婦幼保健院婦產(chǎn)科，山東 濟南 250014）

卵巢儲備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵巢內(nèi)儲存的可募集的卵泡數(shù)量減少和（或）卵母細胞質(zhì)量下降，可導(dǎo)致卵巢功能下降，引起患者生育能力降低，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少，甚至閉經(jīng)、不孕等一系列圍絕經(jīng)期的臨床癥狀，如不盡早干預(yù)將逐漸演變成卵巢早衰（premature ovarian failure， POF），嚴重影響患者的生殖健康和生活質(zhì)量。因此，對于DOR患者亟需進行早期干預(yù)與預(yù)防，保護卵巢功能，提高患者的生活質(zhì)量和生育功能。中西醫(yī)是兩個不同的醫(yī)學(xué)體系，從不同論點出發(fā)，治療DOR具有不同的優(yōu)勢，故現(xiàn)將DOR的中西醫(yī)發(fā)病機制和治療方法的研究進展進行綜述，為提高妊娠率、避免POF的發(fā)生提供一定的參考。

1 病因病機

1.1 西醫(yī)病因病機DOR的發(fā)生除卵巢功能的生理性衰退外，還與遺傳學(xué)因素、醫(yī)源性因素（放療、放療、手術(shù)等）、感染因素、自身免疫性疾病、心理社會因素及不良生活習(xí)慣等有關(guān)。上述病因可通過以下機制導(dǎo)致DOR的發(fā)生，如基因組DNA突變和表觀修飾的改變、端?？s短和端粒酶活性下降、卵巢微環(huán)境的改變（包括卵巢免疫功能的改變、卵巢間質(zhì)的改變及細胞因子的改變等）、氧化應(yīng)激損傷、卵泡池的耗竭、卵巢血供受阻等[1]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，線粒體遺傳的異常（包括線粒體數(shù)量變化、線粒體DNA片段缺失、突變等）亦可加速卵母細胞的凋亡，引起DOR[2]。

1.2 中醫(yī)病因病機中醫(yī)古典醫(yī)籍中并沒有DOR的專門記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，多將其歸屬于“月經(jīng)后期”“血枯”“閉經(jīng)”“經(jīng)水早斷”“不孕癥”等范疇。古代文獻中關(guān)于其論述大都指出其發(fā)病本于“腎”，如《素問·上古天真論》中記載：“女子七歲腎氣盛……七七任脈虛，太沖脈衰少，天葵竭，地道不通，故形環(huán)而無子也?！泵枋隽四I - 天癸 - 沖任 - 胞宮生殖軸的生理特點。 《傅青主女科》中提到：“經(jīng)水出諸腎，腎水足則月經(jīng)多，腎水少則月經(jīng)少?！睆娬{(diào)了腎氣的盛衰與經(jīng)血的充盈有直接的關(guān)聯(lián)。中醫(yī)認為，腎藏精，為先天之本，生殖之根，腎中精氣的盛衰，天癸的至竭，影響月經(jīng)的盈虧，子嗣的有無；同時腎虛陰陽失調(diào)，心、肝、脾失和形成氣滯、血瘀、痰凝等病理狀態(tài)，沖任胞宮失養(yǎng)或瘀阻，最終導(dǎo)致DOR的 發(fā)生[3]。

2 西醫(yī)治療

西醫(yī)將DOR分為非生育期和生育期，非生育期患者主要是補充性激素，改善臨床癥狀，保存患者生育能力；有生育需求的患者則積極試孕或直接應(yīng)用輔助生殖技術(shù)進行助孕治療，在治療周期中應(yīng)用預(yù)處理藥物[脫氫表雄酮（DHEA）、生長激素（GH）]及控制性超促排卵（COH）方案以促進排卵。

2.1 生活方式干預(yù)有研究表明，彌漫于環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，如甲醛、多環(huán)類芳香族化合物可對哺乳動物的卵巢產(chǎn)生不良影響[4]。現(xiàn)代社會生活節(jié)奏快、壓力大，熬夜、吸煙、飲酒、過量攝入咖啡因、高熱量飲食等不良生活習(xí)慣可直接影響生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)，加速卵巢功能衰退，導(dǎo)致月經(jīng)稀發(fā)、生育能力下降[5]。同時緊張、焦慮、抑郁等不良情緒也會直接影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸分泌失常，從而影響卵巢功能[6]。因此，建議DOR患者盡早脫離有害環(huán)境或毒物，避免吸煙和被動吸煙、酗酒及吸毒，減少塑料制品、殺蟲劑及合成洗滌劑的使用；同時建立健康的生活方式，規(guī)范飲食結(jié)構(gòu)，低鹽、低糖飲食，多食用新鮮果蔬、魚類、瘦肉等富含維生素和多不飽和脂肪酸的食物，減少攝入碳酸飲料與油膩食品，避免長時間或過度減肥；避免熬夜，保持心情舒暢，以上均對改善卵巢功能有極大的幫助。

2.2 激素替代療法（HRT）HRT即雌孕激素序貫療法，通過周期性補充外源性雌、孕激素，模擬人體正常的月經(jīng)周期，同時通過負反饋作用調(diào)節(jié)下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸，降低內(nèi)源性促性腺激素水平，恢復(fù)卵巢內(nèi)殘存卵泡對促性腺激素的敏感性，從而使卵泡復(fù)蘇并排卵[7]。臨床上常用傳統(tǒng)的激素替代療法，即在補充雌激素（戊酸雌二醇）的基礎(chǔ)上，于月經(jīng)后半周期加用孕激素促進內(nèi)膜的脫落，也可選用短效口服避孕藥來建立人工周期。其中，雌二醇地屈孕酮片（芬嗎通）治療DOR較傳統(tǒng)激素替代療法治療有效率更高，且可顯著改善患者性激素水平，近年來逐漸受到醫(yī)生與患者的青睞[8]。然而口服給藥吸收方式有缺點，包括腸、肝的首過效應(yīng)，在藥物經(jīng)胃腸道吸收后，通過腸黏膜和肝臟時可被代謝滅活，使得進入體循環(huán)的藥量減少，降低藥效；同時藥物中的雌激素成分可促進肝臟合成與凝血相關(guān)的血清球蛋白，促進血液高凝狀態(tài)，增加血栓栓塞性疾病的發(fā)生風(fēng)險，而經(jīng)皮給藥由于藥物儲存在角質(zhì)層內(nèi)，緩慢滲入表皮與真皮層血管內(nèi)，不經(jīng)過肝臟，可避免首過效應(yīng)，確保循環(huán)中雌二醇更接近生理水平，且較口服用藥安全性更高。有研究表明，當(dāng)評估靜脈血栓栓塞風(fēng)險時，經(jīng)皮激素替代治療是最安全的方案[9]。因此，臨床應(yīng)用HRT時應(yīng)嚴格把握適應(yīng)證，有血栓栓塞個人史或家族史、過度肥胖或有高血壓的患者慎用HRT，如需使用，應(yīng)減少劑量或選擇經(jīng)皮途徑，定期隨訪檢查患者凝血功能變化，盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.3 DHEA預(yù)處理雄激素在卵泡的募集和閉鎖過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用。DHEA作為一種具有雄激素活性的激素，是合成甾體激素的必要底物，可在外周組織中轉(zhuǎn)化為更具活性的雄烯二酮、睪酮、雌酮等，通過上調(diào)促卵泡激素受體（FSHR）和卵巢顆粒細胞中雄激素受體（AR）促進卵泡生長，并通過抑制凋亡來預(yù)防卵泡閉鎖[10]。另外，補充DHEA還可通過調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育相關(guān)因子如胰島素樣生長因子（IGF-1）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（BMP-15）等改善卵母細胞質(zhì)量，抑制卵巢顆粒細胞凋亡[11]。然而，亦有相關(guān)研究提出，DHEA預(yù)處理并不能改善竇卵泡、抗繆勒管激素（AMH）及促卵泡激素（FSH）水平，且對于體外受精 - 胚胎移植（IVF-ET）獲卵率、臨床妊娠率未見明顯獲益[12]。因此，DHEA在DOR患者中的應(yīng)用尚需進一步開展大樣本研究。

2.4 GH預(yù)處理GH是由垂體前葉脈沖式分泌的一類肽類激素，與垂體分泌的促性腺激素（Gn）相互影響，可直接作用于下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[13]。GH主要通過激活I(lǐng)GF-1的生成或上調(diào)卵母細胞IGF-1受體基因的表達，間接改善卵母細胞質(zhì)量。另外，GH亦可能通過激活三羧酸循環(huán)過程中相關(guān)酶的表達，或者增強線粒體氧化磷酸化過程中某些蛋白的功能，從而提高線粒體活性，改善卵母細胞功能。康衛(wèi)衛(wèi)等[14]研究表明，對于行IVF-ET的高齡DOR患者，黃體期應(yīng)用GH可減少Gn的用量，縮短Gn的使用時間，增加獲卵數(shù)，獲得高質(zhì)量胚胎，形成良好的妊娠結(jié)局。相關(guān)指南亦指出，對于DOR患者，GH能夠改善卵巢的反應(yīng)性，提高活產(chǎn)率[15]，但目前證據(jù)尚不充分，臨床尚需大規(guī)模隨機對照試驗來驗證GH的有效性、安全性及相關(guān)機制。

2.5 輔助生殖技術(shù)現(xiàn)階段，輔助生殖技術(shù)已成為治療DOR不孕癥患者的常規(guī)方法。在體外受精（IVF）周期，DOR患者由于卵巢內(nèi)殘余卵泡稀少，卵母細胞質(zhì)量欠佳，常面臨低獲卵率、低優(yōu)胚率及高流產(chǎn)率的風(fēng)險。因此，在IVF周期前使用藥物干預(yù)，改善卵巢儲備功能，選擇合適的卵巢刺激方案，對DOR患者均有重要意義。如COH前使用口服避孕藥、COH前1個月經(jīng)周期的黃體期口服戊酸雌二醇預(yù)處理，或COH期間加用重組人黃體生成素，均可改善卵巢反應(yīng)性，有利于提高其獲卵率與妊娠率。對于COH方案，現(xiàn)階段不推薦對DOR患者采用高劑量促排卵藥和多次卵巢刺激，建議評估患者卵巢功能后，根據(jù)實際情況制定個體化的溫和刺激和微刺激IVF方案，常用方案有微刺激、拮抗劑、自然周期、短方 案等[16]。

3 中醫(yī)治療

中醫(yī)治療DOR重在從整體觀念出發(fā)，辨證論治，同時根據(jù)月經(jīng)周期各階段的生理特點分期論治，平衡氣血陰陽，調(diào)理臟腑沖任，補虛瀉實。DOR主要責(zé)之于腎，其中腎精虧虛為發(fā)病的根本，且涉及心、肝、脾等主要臟腑。故臨床以補腎為治療大法，結(jié)合患者體質(zhì)、兼夾證候及月經(jīng)周期辨證論治，從而平衡臟腑氣血陰陽。

3.1 中藥治療中藥治療主要包括辨證論治與周期療法。近年來臨床對于DOR患者進行調(diào)查研究與聚類研究總結(jié)指出，DOR常見的中醫(yī)證型主要有腎精虧虛、腎虛肝郁、脾腎陽虛、腎虛血瘀等證型，故組方應(yīng)以補腎中藥為主，佐以疏肝解郁，健脾溫腎，理氣活血之法。補腎中藥改善卵巢功能的作用機制主要在于對下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸功能的改善，通過提高雌激素水平反饋性抑制FSH，抑制卵巢顆粒細胞凋亡，促進卵母細胞成熟，從而改善卵巢功能[17]。臨床常用藥物有滋腎育胎丸、逍遙丸等。劉思詩等[18]的研究表明，滋腎育胎丸可通過上調(diào)B細胞淋巴瘤/白血病 -2（Bcl-2）蛋白和下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）蛋白表達，抑制卵巢顆粒細胞過早凋亡，從而起到治療DOR的作用。龐震苗等[19]研究發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸對于不同年齡段DOR患者的激素調(diào)節(jié)和不適癥狀改善均有一定的療效，且可增加IVF-ET患者的竇卵泡數(shù)，使患者有機會獲得更多卵子。

周期療法是指基于月經(jīng)周期的不同時期腎陰陽轉(zhuǎn)化、消長節(jié)律及氣血盈虧變化的特點進行分期用藥，以調(diào)節(jié)腎 - 天癸 - 沖任 - 胞宮軸的一種治法。臨床多根據(jù)經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期及行經(jīng)期的氣血陰陽變化不同，施以滋腎養(yǎng)血 - 補腎活血 - 平補腎陰腎陽 - 活血化瘀之法。黃風(fēng)帆[20]的研究表明，補腎調(diào)周法對于改善腎陰虛型DOR患者的臨床癥狀和垂體促性腺激素水平均優(yōu)于單一中藥 治法。

3.2 針灸治療針灸可通過對經(jīng)絡(luò)腧穴的刺激，興奮多巴胺系統(tǒng)，調(diào)節(jié)性腺軸功能，恢復(fù)生殖內(nèi)分泌功能，從而促進卵泡生長與卵母細胞成熟，改善卵巢功能。有實驗表明，針刺可通過提高模型大鼠卵巢顆粒細胞Bcl-2蛋白與mRNA表達，降低Bax蛋白與mRNA水平，從而使卵巢儲備功能得到恢復(fù)[21]。現(xiàn)臨床針灸取穴主要以辨證取穴為主，腎虛是本病主要病因，故體穴常用任脈關(guān)元、足太陰脾經(jīng)三陰交、足太陽膀胱經(jīng)腎俞，耳穴以內(nèi)分泌、卵巢、子宮多見，根據(jù)其伴隨癥狀隨證加減。李曉彤等[22]根據(jù)月經(jīng)周期陰陽氣血不同時期提出“分期取穴”的方法：月經(jīng)期多取百會、三陰交、地機、太溪、十七椎、次髎等穴以活血行經(jīng)止痛；經(jīng)后期多選百會、中脘、氣海、關(guān)元、天樞、血海、歸來、太溪等滋腎養(yǎng)血；經(jīng)間期多選百會、關(guān)元、大赫、卵巢、腎俞、次髎、復(fù)溜、太沖等穴以補腎活血；經(jīng)前期則選天樞、中脘、大赫、復(fù)溜，加關(guān)元、氣海、足三里溫針灸以溫陽理氣。另外，研究表明臨床亦可選用穴位埋線法或經(jīng)皮穴位電刺激加強對經(jīng)絡(luò)腧穴的刺激，從而改善卵巢儲備功能[23-24]。

3.3 針藥結(jié)合自古醫(yī)家就提倡針灸中藥相結(jié)合的治療方法。研究表明，針灸聯(lián)合中藥治療DOR可通過提高卵巢內(nèi)分泌功能、抑制卵巢顆粒細胞凋亡、抑制自身免疫反應(yīng)從而起到保留與恢復(fù)卵巢功能的作用[25]。動物實驗表明，針刺聯(lián)合護卵湯與單純藥物及針刺治療組相比，可調(diào)節(jié)大鼠性激素[FSH、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、AMH]和凋亡因子水平，促進卵泡生長，抑制卵泡閉鎖，從而改善卵巢功能[26]。中藥結(jié)合針刺治療可改善DOR患者性激素水平、竇卵泡數(shù)及卵巢血流，推測兩者聯(lián)合可能與多角度、多靶點、多途徑調(diào)節(jié)生殖軸的內(nèi)分泌狀況，改善血液循環(huán)及微循環(huán)功能和卵巢血供，從而恢復(fù)生殖軸的功能有關(guān)。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

西醫(yī)激素替代療法可直接通過補充激素達到預(yù)期效果，輔助生殖技術(shù)可有效解決部分患者的生育需求，但西醫(yī)治療花費較大、失敗風(fēng)險高、依賴性強、不良反應(yīng)明顯。中醫(yī)通過中藥、針灸等方法針對患者具體情況辨證論治，調(diào)整內(nèi)分泌環(huán)境，改善患者體質(zhì)狀況，安全性高，不良反應(yīng)少，但治療周期相對較長。因此，建議實施中西醫(yī)結(jié)合治療。中西醫(yī)結(jié)合治療取長補短，既可快速調(diào)節(jié)性激素水平，又可調(diào)整臟腑氣血陰陽，改善DOR患者的臨床癥狀。龐俏茹等[27]研究提出，選取DOR月經(jīng)后期、過少患者，在對照組口服戊酸雌二醇環(huán)丙孕酮片治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合補腎調(diào)經(jīng)湯口服治療，可提高月經(jīng)血量，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌性激素，改善卵巢功能，而且短期療效穩(wěn)定可靠。對于DOR合并不孕患者，根據(jù)西醫(yī)病機與中醫(yī)“腎主生殖”理論，有專家提出“長（卵）排（卵）并調(diào)，數(shù)量質(zhì)量并舉”的兩階段療法，即先以中醫(yī)補腎為主，佐以疏肝、健脾養(yǎng)血之法預(yù)處理，待激活自身卵泡庫后再使用西藥促排卵或行輔助生殖技術(shù)，達到中西醫(yī)的無縫對接[28]。連方教授總結(jié)了中西醫(yī)結(jié)合的輔助生殖技術(shù)治療經(jīng)驗：在進入IVF-ET周期前補腎調(diào)周，調(diào)整月經(jīng)周期的節(jié)律，為卵泡募集與促排卵打下良好的基礎(chǔ)；進周后滋腎填精，聯(lián)合外源性促性腺激素共助卵泡發(fā)育長養(yǎng)，提高促排卵的成功率；同時針刺輔助，調(diào)暢氣血，改善卵泡 功能[29]。

5 小結(jié)與展望

DOR發(fā)病原因復(fù)雜多樣，是一個漸進的發(fā)病過程，而且病情嚴重，若不能得到及時有效干預(yù)治療，極易發(fā)展成POF，嚴重影響患者生活質(zhì)量和生殖健康。目前針對中西醫(yī)治療DOR的研究頗多，但各有利弊，西醫(yī)治療見效快，但價格昂貴、不良反應(yīng)和禁忌證較多；中醫(yī)治療強調(diào)整體觀，以補腎為治療大法，但存在治療時間長，患者治療依從性差的缺點?？梢?，中西醫(yī)治療DOR均有不同的優(yōu)勢，兩者結(jié)合可取長補短，相輔相成，達到事半功倍的效果。但中西醫(yī)結(jié)合治療的藥理機制尚不完善，缺乏系統(tǒng)完整的大樣本研究，未來臨床或?qū)嶒炑芯啃柽M一步探索中西結(jié)合診治思路，進一步研究其作用機制，為臨床提供更加規(guī)范、有效的治療方案。