COVID-19疫情影響下的骨質(zhì)疏松癥治療與日?？祻?fù)

朱景航，史鵬亮

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西太原030020；2.江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院，江蘇鹽城 224000)

2019新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)是一種新型呼吸道傳染病，WHO將其命名為“COVID-19”。為應(yīng)對(duì)疫情，我國堅(jiān)持“動(dòng)態(tài)清零”和“精準(zhǔn)防控”的策略，而許多國家采取了大規(guī)模社會(huì)隔離、旅行禁令、限制公眾集會(huì)和全國范圍的封鎖。在全球疫情的嚴(yán)峻背景下，要從有限的醫(yī)療資源中調(diào)撥醫(yī)務(wù)工作者防治COVID-19的大流行，故而醫(yī)療選擇對(duì)象的優(yōu)先次序問題和護(hù)理資源的缺乏，造成許多慢性或長期疾病(如骨質(zhì)疏松癥)的日常康復(fù)管理面臨挑戰(zhàn)。

骨質(zhì)疏松癥是種慢性骨骼強(qiáng)度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的疾病，正如心腦血管等慢性病的管理一樣，患者癥狀改善和預(yù)后取決于持續(xù)治療和健康管理。有報(bào)道認(rèn)為：由于骨質(zhì)疏松癥沒有持續(xù)治療引起的骨折，使全球每年580萬人致殘，并且在骨折后1年死亡率上升25%[1]。骨質(zhì)疏松性骨折是50歲以上年齡段中30%女性和20%男性面臨的公共衛(wèi)生問題，其中以骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折和髖部骨折為主，保持無骨折對(duì)任何患有骨質(zhì)疏松癥的人都至關(guān)重要，在疫情期間更為重要。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國目前骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折患者4449萬，且該疾病需要醫(yī)療費(fèi)用支出94.5億元，造成大量的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]；即使在新冠流行期間醫(yī)院入院人數(shù)下降了40%，但是因老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折入院患者只下降了10%[3]。在新冠疫情流行的局面下，有限的醫(yī)療資源分配與骨質(zhì)疏松癥的慢病日常管理，將會(huì)面臨很多新的挑戰(zhàn)。

1 骨質(zhì)疏松性骨折在COVID-19流行期間的疾病趨勢(shì)

COVID-19流行期間，很多地區(qū)在面臨疫情時(shí)，會(huì)選擇減少人員流動(dòng)、集會(huì)和社交活動(dòng)來控制疫情的蔓延，但是無證據(jù)說明減少戶外活動(dòng)等因素對(duì)老年人骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率產(chǎn)生影響。在疫情期間，會(huì)有老年人擔(dān)心就醫(yī)過程中發(fā)生新冠感染而拒絕就醫(yī)，一些骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折會(huì)被忽視，而椎體骨折與肺功能受損密切相關(guān)，所以骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折與感染COVID-19的預(yù)后密切相關(guān)。在COVID-19流行期間采取隔離管控等措施，老年人身體運(yùn)動(dòng)減少、偏向于高熱量等飲食、環(huán)境壓力因素和睡眠模式的改變，均會(huì)使老年人面臨骨骼肌含量下降風(fēng)險(xiǎn)，隨著肌含量下降，加之一些慢性疾病，如心血管疾病、腸胃疾病、骨質(zhì)疏松癥等發(fā)生率上升，諸多因素會(huì)影響COVID-19感染的預(yù)后狀況[4]。骨質(zhì)疏松性椎體骨折后合并心衰的患者，若同時(shí)感染COVID-19，將會(huì)造成不良后果，其死亡風(fēng)險(xiǎn)甚至高達(dá)80%[5]。同時(shí)，許多因COVID-19住院的患者也會(huì)有骨骼肌質(zhì)量的下降，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，同樣需要制定一定的康復(fù)措施來恢復(fù)肌肉質(zhì)量和功能[6]。

2 骨質(zhì)疏松性骨折在COVID-19流行期間的疾病風(fēng)險(xiǎn)

在COVID-19流行期間，一些研究報(bào)告稱，髖部骨折發(fā)生率與疫情前相比沒有變化[7]，而另一些研究則描述結(jié)果與之相反[8]。居家和隔離、限制社交等措施或可認(rèn)為對(duì)骨折發(fā)生的概率影響不大，可能因?yàn)榛颊咻^少前往醫(yī)院進(jìn)行骨密度等檢查，降低了對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。對(duì)于老年患者髖部骨折，若不能及時(shí)有效進(jìn)行手術(shù)治療，會(huì)影響骨折愈合。但對(duì)于醫(yī)生而言，疫情期間進(jìn)行手術(shù)存在較大的感染風(fēng)險(xiǎn)，處理不當(dāng)會(huì)造成疫情爆發(fā)，但長時(shí)間臥床可導(dǎo)致呼吸道和泌尿道感染、壓瘡、下肢深靜脈血栓等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，同樣增加 了COVID-19感染的風(fēng)險(xiǎn)。石柳等[9]提出了針對(duì)疫情期間老年髖部骨折的加速康復(fù)外科理念和急診快通道處理方式，給疫情流行期間的髖部骨折處理提供了思路。

骨質(zhì)疏松癥骨折還應(yīng)注意的風(fēng)險(xiǎn)是：骨折和手術(shù)引起的創(chuàng)傷應(yīng)激和炎癥反應(yīng)與COVID-19感染之間的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。COVID-19感染的骨折患者與未感染的骨折患者，在主要癥狀方面較為相近，但感染者的中性粒細(xì)胞和D-二聚體指標(biāo)高于后者，感染風(fēng)險(xiǎn)和深靜脈血栓發(fā)生率更高[10]。有假設(shè)認(rèn)為：CD4+、CD8+T細(xì)胞和TNF-α、IL-6等炎性因子在骨骼調(diào)節(jié)中扮演重要角色，如免疫細(xì)胞在復(fù)雜的內(nèi)部環(huán)境下分泌RANKL和TNF-α，可促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成和骨吸收[11]。有人研究炎性反應(yīng)和骨代謝的關(guān)系：在IgG(+)的骨折患者肌肉、骨骼和骨髓標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)COVID-19病毒殘留，說明對(duì)新冠患者進(jìn)行骨科手術(shù)是安全可靠的；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2 (angiotensin converting enzyme II,ACE2)受體已被確定為SARS-CoV-2的細(xì)胞進(jìn)入點(diǎn)，在骨髓中同樣存在ACE2受體，在骨折愈合的背景下，SARS-CoV-2對(duì)成骨細(xì)胞活性具有影響；通過上調(diào)MiR-4485負(fù)向調(diào)節(jié)成骨分化；TLR-4是miR-4485作用的潛在靶點(diǎn)[12]?？梢?，疫情期間對(duì)骨折手術(shù)、圍手術(shù)期的炎性反應(yīng)、COVID-19感染患者的骨折預(yù)后都應(yīng)該有一定的預(yù)測(cè)和應(yīng)對(duì)策略。

3 COVID-19流行期間骨質(zhì)疏松癥的藥物治療

鈣劑和維生素D是最基礎(chǔ)的骨質(zhì)疏松癥治療方案，在鈣劑充足的條件下選擇抗骨質(zhì)疏松藥物可以降低骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道稱，COVID-19患者血液中的總鈣和離子鈣水平下降，在使用鈣劑治療后死亡率下降，而維生素D和新冠肺炎發(fā)病率沒有關(guān)聯(lián)，新冠肺炎患者鈣水平下降的機(jī)制，可能與SARS-CoV-2激活基于鈣的信號(hào)通路作用于T細(xì)胞的免疫反應(yīng)相關(guān)[13]。

雙磷酸鹽類通過降低骨轉(zhuǎn)換率抑制骨吸收治療骨質(zhì)疏松癥。一項(xiàng)研究證實(shí)，唑來膦酸鹽可以通過樹突細(xì)胞及前體作用，降低SARS-CoV-2感染概率[14]。在COVID-19高感染風(fēng)險(xiǎn)人群中，使用雙膦酸鹽制劑后的發(fā)熱和肌痛等不良反應(yīng)，這些“流感樣”癥狀和COVID-19感染癥狀有相似之處，在疫情流行期間使用其治療時(shí)，要與患者進(jìn)行充分溝通，醫(yī)護(hù)人員也應(yīng)對(duì)這種可預(yù)見的反應(yīng)有充足認(rèn)識(shí)。在COVID-19流行期間，有患者會(huì)因?yàn)椴荒芗皶r(shí)去醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射，推遲了雙磷酸鹽類藥物的使用時(shí)間。對(duì)于唑來膦酸鹽注射周期無需太嚴(yán)苛，有研究認(rèn)為，由于其較長的骨骼滯留時(shí)間，該藥物抗再吸收作用可在輸注后持續(xù)2年；且唑來膦酸和其他口服雙膦酸鹽進(jìn)行聯(lián)合治療，對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的保護(hù)時(shí)間更長；單獨(dú)口服雙磷酸鹽制劑也可以有相當(dāng)?shù)念A(yù)防作用[15]。雌激素和雷洛昔芬都是圍絕經(jīng)期高轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松癥常用藥物，雷洛昔芬與鈣制劑合用能預(yù)防骨的丟失，保持骨密度并有降血脂作用。一些研究發(fā)現(xiàn)，雌激素和雷洛昔芬有增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，而早期研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19感染后會(huì)有高凝并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16]。所以，上述藥物在COVID-19感染重點(diǎn)人群中使用應(yīng)引起注意。

目前還有一些藥物譬如狄諾塞麥(denosumab)和特立帕肽(teriparatide)，在國內(nèi)臨床的使用尚不廣泛。denosumab抗骨質(zhì)疏松靶點(diǎn)RANK/RANK-l系統(tǒng)還參與免疫應(yīng)答，抑制RANK-L可改變免疫細(xì)胞譜，降低促炎細(xì)胞因子的活性；炎癥反應(yīng)的減少在COVID-19患者疾病進(jìn)程中應(yīng)該是有益的，有研究稱，在該藥物治療的患者中感染COVID-19的概率有所下降[17]。如果在疫情流行期間，denosumab使用過程中發(fā)生中斷，則在7個(gè)月內(nèi)口服雙磷酸鹽類藥物，以防止骨吸收反彈情況，可考慮使用阿侖膦酸鈉進(jìn)行替代[18]。特立帕肽可刺激骨形成和骨吸收，按照給藥方式的持續(xù)使用可提高骨密度，減少絕經(jīng)后婦女骨折的發(fā)生率。一項(xiàng)關(guān)于特立帕肽預(yù)防骨折試驗(yàn)的隨訪提示：特立帕肽停藥后抗骨折療效可維持18個(gè)月[19]；并且如果連續(xù)4年規(guī)律使用特立帕肽治療，短期停用特立帕肽不會(huì)對(duì)骨密度產(chǎn)生負(fù)面影響，建議在中斷后3個(gè)月內(nèi)重新開始治療；如果在停用期間使用雙磷酸鹽制劑作為替代，會(huì)抑制雙磷酸鹽與鈣的沉積效用[20]。有一項(xiàng)治療骨質(zhì)疏松癥藥物與COVID-19發(fā)病率的研究中發(fā)現(xiàn)：Denosumab、唑來膦酸鈉和鈣與COVID-19發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)；普瑞巴林和大多數(shù)研究中的抗抑郁藥，與COVID-19發(fā)病率呈正相關(guān)，而度洛西汀呈負(fù)相關(guān)；口服二膦酸鹽、維生素D、慢性非甾體抗炎藥物對(duì)研究人群的COVID-19發(fā)病率沒有影響[21]。

4 COVID-19流行期間預(yù)防骨質(zhì)疏松的日?？祻?fù)行為

WHO提出關(guān)于老年骨質(zhì)疏松癥患者的運(yùn)動(dòng)方式，建議應(yīng)該定期進(jìn)行負(fù)重運(yùn)動(dòng)，以改善其力量、平衡、姿勢(shì)，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)[22]。COVID-19流行以來進(jìn)行的隔離、限制社交等策略，使得團(tuán)體鍛煉、康復(fù)項(xiàng)目也開始暫停，缺乏運(yùn)動(dòng)行為會(huì)增加骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在COVID-19感染患者中，會(huì)有高凝狀態(tài)、白細(xì)胞聚集和血管炎癥，三者的聯(lián)合作用可能損害骨微血管血流，促進(jìn)骨壞死的發(fā)展；在COVID-19誘導(dǎo)的細(xì)胞因子中，如CXCL10、IL-17和TNF-a會(huì)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞發(fā)生和減少成骨細(xì)胞增殖，導(dǎo)致骨密度凈減少[23]。由此在罹患SARS-CoV-2的人群中，更要制定防止骨質(zhì)疏松發(fā)生的日常康復(fù)干預(yù)方式。

疫情期間骨質(zhì)疏松癥的日常疾病管理模式也有一定轉(zhuǎn)變，可通過遠(yuǎn)程會(huì)診的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，遠(yuǎn)程醫(yī)療便利、節(jié)約時(shí)間成本和出行成本的優(yōu)勢(shì)，可以給患者設(shè)計(jì)詳細(xì)的自我管理項(xiàng)目。有研究指出，可使用以下的日常自我康復(fù)方式進(jìn)行：呼吸功能訓(xùn)練、軀體功能訓(xùn)練、心理康復(fù)干預(yù)；可產(chǎn)生愉悅效應(yīng)的作業(yè)療法；日常生活活動(dòng)能力訓(xùn)練：對(duì)患者進(jìn)行日常生活活動(dòng)指導(dǎo)[24]。該方式是比較全面的日?？祻?fù)管理措施，將運(yùn)動(dòng)方式、心理干預(yù)和生活指導(dǎo)相結(jié)合。有研究稱，老年人每周積累150 min的快走，是疫情期間最適合的鍛煉方式[25]，有利于骨骼的健康；每周進(jìn)行3次有氧運(yùn)動(dòng)的步行活動(dòng)，可以減少老年婦女的抑郁程度[26]。所以，對(duì)COVID-19流行期間骨質(zhì)疏松癥的高?；颊叨?，充分合理的康復(fù)運(yùn)動(dòng)方式和結(jié)合一定的心理干預(yù)，有利于維持骨骼、肌肉、心肺功能的正常狀態(tài)，且可通過運(yùn)動(dòng)來改善抑郁、焦慮等情緒狀態(tài)。

此外，還應(yīng)關(guān)注COVID-19流行期間的骨質(zhì)疏松癥患者飲食健康問題，疫情防范政策鼓勵(lì)保持社交距離和隔離措施，可能導(dǎo)致人們的活動(dòng)水平降低，所以老年人應(yīng)該減少對(duì)總熱量的攝入，避免導(dǎo)致體脂肪的過度積累；多食用天然食品，如水果、蔬菜、全谷物和豆類，有助于減少隨意零食或者碳水較多的食物攝入，同時(shí)也有利于心臟代謝健康；同時(shí)應(yīng)該鼓勵(lì)老年人多攝入高蛋白食物，在對(duì)其進(jìn)行飲食管理的宣教時(shí)選擇熟悉的食物如肉、魚、乳制品、雞蛋、豆類等，可以使老年人的認(rèn)同感提升；已經(jīng)有研究證實(shí)，高蛋白食物對(duì)于改善肌肉的質(zhì)量十分重要[27]，但是在群體中流傳一種說法：高蛋白飲食會(huì)影響腎功能，實(shí)際上通過研究證實(shí)，對(duì)于腎功能健康的人而言，較高的蛋白質(zhì)攝入量不會(huì)對(duì)腎功能構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)[28]。在COVID-19流行期間宣教指導(dǎo)老年骨質(zhì)疏松癥人群，減少高熱量飲食、豐富食物種類和食用高蛋白飲食是必要的。

5 COVID-19流行期間疫苗接種與骨質(zhì)疏松癥

我國目前疫苗運(yùn)用的是滅活疫苗技術(shù)，病毒被滅活后便失去了傳染性，人體既不會(huì)感染病毒又能通過病毒蛋白質(zhì)外殼產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答；進(jìn)口疫苗采用的是mRNA疫苗合成技術(shù)，原理是將編碼抗原蛋白的病毒基因片段導(dǎo)入體內(nèi)，mRNA會(huì)在宿主體內(nèi)產(chǎn)生抗原蛋白，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，從而起到預(yù)防病毒的作用。在COVID-19流行期間還應(yīng)該關(guān)注疫苗的接種與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系。目前尚未見服用鈣劑和維生素D對(duì)疫苗影響的研究。主要的研究報(bào)道多是mRNA疫苗與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的研究，沒有明確報(bào)道提及口服或者注射雙磷酸鹽制劑與新冠疫苗之間療效的影響，在雙磷酸鹽制劑的注射上，因?yàn)樵擃愔苿┳⑸浜髸?huì)出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛癥狀與新冠病毒感染癥狀類似，但一般不會(huì)超過3d，所以建議使用時(shí)應(yīng)該和疫苗接種時(shí)間間隔4～7d[29]；但是在疫苗注射期間，如果使用口服雙膦酸鹽藥物則不用停藥[30]。

6 結(jié)論

COVID-19的全球流行，對(duì)于很多國家的衛(wèi)生健康保障體系都是挑戰(zhàn)，特別是關(guān)于一些慢性病的防治上尤其突出。骨質(zhì)疏松癥作為老年人群高發(fā)的慢性病，繼發(fā)的椎體、髖關(guān)節(jié)等骨折會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者本人和社會(huì)造成更大的負(fù)擔(dān)。學(xué)者們通過骨質(zhì)疏松性骨折在新冠病毒肺炎流行期間的趨勢(shì)分析和風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估，提出了現(xiàn)行的藥物治療方案和日常康復(fù)方案為臨床作為參考，并且關(guān)注了新冠疫苗注射和抗骨質(zhì)疏松藥物使用之間的關(guān)系。最后，中醫(yī)藥在抗骨質(zhì)疏松上也值得關(guān)注，諸多單味中藥如淫羊藿、補(bǔ)骨脂都可以有效提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨細(xì)胞分化；金匱腎氣丸、健骨顆粒都可以有效改善老年骨質(zhì)疏松性脊柱退變患者的癥狀，可見中醫(yī)藥在防止骨質(zhì)疏松癥上同樣有重要作用。筆者希望，在COVID-19流行的背景下，通過本綜述可以為臨床醫(yī)師進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥制定醫(yī)療決策時(shí)提供參考。