中藥及其活性成分防脫生發(fā)的研究進展

趙海婷，鄭 琴*，章德林*，張明霞，魏韶鋒, 2，熊 慧，蔡可珍，吳夢琪，楊 明

中藥及其活性成分防脫生發(fā)的研究進展

趙海婷1，鄭 琴1*，章德林1*，張明霞1，魏韶鋒1, 2，熊 慧1，蔡可珍1，吳夢琪1，楊 明1

1. 江西中醫(yī)藥大學 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點實驗室，江西 南昌 330004 2. 江西中醫(yī)藥大學南昌醫(yī)學院，江西 南昌 330004

脫發(fā)是一種常見皮膚科疾病，與遺傳、衰老、免疫、激素、感染、精神和心理等因素密切相關(guān)。中醫(yī)藥防治脫發(fā)歷史悠久，在傳統(tǒng)醫(yī)學中有著重要意義。防治脫發(fā)的中藥以補虛類、清熱類和活血化瘀類為主，該類中藥除具有生發(fā)、育發(fā)的藥理活性外，還具有多途徑、多靶點、多通路調(diào)節(jié)毛囊生長異常的特點。對補虛、清熱、活血化瘀等類中藥及其活性成分的防脫生發(fā)作用及其機制的研究進展進行綜述，以期為脫發(fā)的預(yù)防及治療提供理論依據(jù)和新思路，為中藥防脫發(fā)產(chǎn)品的開發(fā)提供參考。

中藥；人參皂苷；黃芪甲苷；黃芩苷；槲皮苷；千金藤素；防脫生發(fā)；育發(fā)；補虛藥；清熱藥；活血化瘀藥

脫發(fā)是以毛發(fā)異常過度脫落、毛發(fā)稀疏為主要臨床表現(xiàn)的皮膚常見病和多發(fā)病，以雄激素性脫發(fā)和斑禿較為常見。據(jù)流行病學調(diào)查顯示，全球脫發(fā)人群占比達2%[1]，我國男女脫發(fā)率分別為21.3%、6.0%[2]，其中男性30歲前脫發(fā)占比高達84%[3]。現(xiàn)代醫(yī)學認為遺傳、自身免疫、精神心理、內(nèi)分泌、細胞因子及微量元素等多種致病因素通過對毛發(fā)生長周期的異常調(diào)節(jié)使毛囊微型化，從而誘導脫發(fā)[4]。

中醫(yī)學將脫發(fā)稱之為“鬼剃頭”“油頭風”“蛀發(fā)癬”等[5]，認為瘀血、濕熱、熱邪、外感等病邪引起臟腑不足，致使精血虧虛，虛實夾雜，本虛標實，纏綿難愈，最終導致毛發(fā)失養(yǎng)，出現(xiàn)脫落[6]。針對病因病機的不同建立了“從肝腎論、從血論、從痰濕論”等分型標準，并強調(diào)虛實、內(nèi)治及外治等方法的結(jié)合，表現(xiàn)出了中醫(yī)辨病辨證防治脫發(fā)的特點。脫發(fā)的病理生理性變化能反映到機體的某一病灶，病位與腎、肝、脾、心、肺相關(guān)。中醫(yī)治療脫發(fā)主要與補益肝腎和“血”相關(guān)，其中“血”包括活血、養(yǎng)血、涼血、補血等，對應(yīng)的治療手段分別是化瘀、補氣、祛風、健脾。肝腎虧虛、肝郁血瘀、濕熱內(nèi)蘊及血熱風燥等病因所致脫發(fā)的微觀表現(xiàn)為毛囊細胞生存環(huán)境遭受破壞，毛囊細胞功能紊亂，細胞反應(yīng)性的代謝產(chǎn)物或死亡的細胞自身會成為“正虛”或“瘀滯”等，而中藥可以通過影響炎性介質(zhì)的表達、抑制細胞凋亡、調(diào)節(jié)基因的表達、調(diào)節(jié)免疫功能等方式來調(diào)控微觀分子水平，控制脫發(fā)病灶病變的發(fā)生與發(fā)展，達成體內(nèi)協(xié)調(diào)、陰陽平衡的狀態(tài)，從而減輕毛囊損傷，最終實現(xiàn)防脫生發(fā)，其中涉及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、單磷酸腺苷活化蛋白激酶、Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）等信號通路及其關(guān)鍵靶點信號因子。對近20年中醫(yī)藥治療脫發(fā)的方劑進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥是目前中藥防脫生發(fā)研究的重點領(lǐng)域，約占70%（圖1）。因此，本文對來源于補虛、清熱、活血化瘀類中藥及其活性成分的防脫生發(fā)作用機制進行綜述，以期為脫發(fā)的治療提供理論參考依據(jù)。

1 補虛類

陰陽失調(diào)、氣血虧虛、正氣虧損等可致發(fā)根不固、毛發(fā)失養(yǎng)而枯槁脫落，基于“補益”機制，現(xiàn)代研究表明補虛類中藥可通過抗雄激素樣作用、調(diào)節(jié)能量代謝、減輕炎癥反應(yīng)、抑制毛囊細胞凋亡等，發(fā)揮扶正補虛、牢固發(fā)根、充養(yǎng)毛發(fā)的作用。

圖1 脫發(fā)方劑中的中藥功效分類

1.1 單味中藥

1.1.1 何首烏Thunb. 其屬于蓼科植物，歸肝、心、腎經(jīng)。研究顯示《中醫(yī)方劑大辭典》中關(guān)于何首烏配伍治療“須發(fā)早白、脫發(fā)、禿發(fā)”的古方多達56首，《本草綱目》記載何首烏“養(yǎng)血益肝、固精益腎、健筋骨、烏鬢發(fā)，為滋補良藥”，可見何首烏有養(yǎng)血生發(fā)、滋養(yǎng)護發(fā)的潛力[7]。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)何首烏和制何首烏分別通過刺激成纖維細胞生長因子-7（fibroblast growth factor-7，F(xiàn)GF-7）和Sonic刺猬信號通路（Sonic hedgehog，Shh）的表達來促進毛發(fā)生長，其中何首烏適合口服給藥，而制何首烏更適合外用給藥。Shin等[9]研究發(fā)現(xiàn)何首烏提取物可上調(diào)人毛乳頭細胞（human dermal papilla cells，HDPCs）中抗凋亡基因B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2基因（insulin‐like growth factor binding protein 2，）、血小板衍生因子（plateletderived growth factor，）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，）的表達，下調(diào)Bcl-2/Bcl-xL相關(guān)凋亡蛋白（Bcl-xL associated death promoter，BAD）和dickkopf1（DKK-1）的表達，并減少雄激素受體的產(chǎn)生，進而增強線粒體酶活性，發(fā)揮抗凋亡作用，延緩毛囊退行性變。此外，何首烏實現(xiàn)毛發(fā)再生還與β-catenin[10]、抑制5α-還原酶[11]有關(guān)。

1.1.2 當歸(Oliv.) Diels 其屬于傘形科植物，歸肝、心、脾經(jīng)。對硫化鈉所致昆明小鼠斑禿模型連續(xù)ig當歸煎劑2.6 g/kg 7 d可以顯著增加血清中白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的表達，從而減少毛囊細胞空泡化，增加單位視野毛囊數(shù)量[12]。研究發(fā)現(xiàn)當歸可以通過降低血清中細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和內(nèi)皮細胞白細胞黏附分子-1（endothelial cell-leukocyte adhesion molecule-1，ELAM-1）的表達來抑制毛囊細胞凋亡和退化[13]。高合意等[14]研究發(fā)現(xiàn)，0.5 g/mL當歸提取物可以顯著抑制II型5α-還原酶活性，抑制率達40.84%；并對34例脂溢性脫發(fā)患者使用當歸提取物制備的頭皮護理精華液7周后發(fā)現(xiàn)，80%志愿者的脫發(fā)癥狀得到改善。另有研究表明，當歸提取物通過抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinyl aspartate-specific proteinase-3，Caspase-3）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的分泌及NF-κB、c-Jun、NF-κB抑制因子-α（NF-κB inhibitor-α，IκB-α）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的激活，升高Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）值，減少細胞凋亡[15]。當歸還能通過下調(diào)TNF-α和IL-1β的表達，上調(diào)IL-4和IL-13的表達，平衡促炎和抗炎細胞因子的釋放，減輕毛囊炎性反應(yīng)，緩解毛囊損傷[16]。

1.1.3 人參C. A. Mey. 其屬于五加科植物，歸脾、肺、心、腎經(jīng)。人參作為補益保健上品，有“百草之王”之稱，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“主補五臟，安精神……開心益智，久服，輕身延年”，具有滋養(yǎng)護發(fā)的潛力[17]。Park等[18]研究發(fā)現(xiàn)人參提取物呈時間和劑量相關(guān)性地促進HDPCs增殖，減輕毛乳頭細胞損傷程度，機制與上調(diào)Bcl-2和下調(diào)Bax的表達有關(guān)。此外，人參提取物還可通過調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax的表達對DKK-1誘導的毛囊退行性變起到抑制作用，從而刺激外根鞘角質(zhì)形成細胞增殖，減少脫發(fā)[19]。

1.1.4 紅參 其是由五加科人參的栽培品蒸制而得，歸脾、肺、心、腎經(jīng)。研究發(fā)現(xiàn)紅參可以通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）途徑，增加p-ERK和p-Akt活性，抑制雄激素受體，發(fā)揮抗雄激素作用[20]。對C57BL/6小鼠ig紅參提取物（50 mg/kg）21 d后，結(jié)果顯示紅參提取物通過刺激Wnt/β-catenin信號通路來促進生長因子［VEGF、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶］的釋放，增加β-catenin、糖原合酶激酶3β磷酸化（phosphorylation-hippocampal glycogen synthase kinase 3β，p-GSK3β）、p-ERK、p-Akt、細胞周期蛋白（cyclin）D1、cyclin E和Bcl-2的表達，抑制Bax表達，減少細胞凋亡；同時增加抗氧化酶活性，包括過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和超氧化物歧化酶-2（superoxide dismutase-2，SOD-2），來減少過氧化物的產(chǎn)生和累積進而改善氧化還原狀態(tài)，增強皮膚抗氧化能力[21]。另外，研究發(fā)現(xiàn)紅參油可激活Wnt/β-catenin和Shh/Gli-1信號通路，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）表達，增加淋巴增強結(jié)合因子-1（lymphoid enhancer-binding factor-1，LEF-1）、Shh、Smo和Gli-1的表達，誘導毛囊向生長期的早期轉(zhuǎn)換[22-23]。

1.1.5 紫河車 其為健康產(chǎn)婦娩出的胎盤干制品，味甘、咸，性溫，歸肺、腎、肝經(jīng)。研究發(fā)現(xiàn)，紫河車提取物可通過調(diào)控HDPCs中β-catenin/GSK3β信號通路，抑制p-GSK3β，增加β-catenin表達，增強ALP活性，同時劑量相關(guān)性地上調(diào)Shh和多能蛋白聚糖水平，從而促進HDPCs增殖，刺激毛發(fā)生長[24]。

1.1.6 石斛Lindl. 其屬于蘭科植物，歸胃、腎經(jīng)。對小鼠背部脫毛區(qū)涂抹霍山石斛汁（0.2 g/mL）14 d，可以通過增加小鼠毛囊中細胞增殖標記物Ki-67水平，增加Bcl-2表達，抑制TGF-β1，同時刺激自噬底物蛋白p62和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-β（microtubule-associated protein 1 light chain 3-beta，LC3II）的產(chǎn)生，減少細胞凋亡，促進毛囊活化，保護毛囊的形態(tài)結(jié)構(gòu)[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛多糖可通過增加VEGF的表達來促進毛囊血管的新生[26]。

1.2 來源于補虛類中藥的活性成分

1.2.1 人參皂苷 其是人參的活性成分，也是人參護發(fā)產(chǎn)品的主要功效物質(zhì)之一，已被證實具有防治脫發(fā)的作用，可作為天然毛發(fā)生長促進劑。根據(jù)皂苷糖苷配基架構(gòu)可分為達瑪烷型和齊墩果烷型，其中達瑪烷型包括原人參二醇Rb1、Rd、RF2、Rg3等和原人參三醇Re、Rg4等。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1和Rd通過上調(diào)基質(zhì)和外根鞘中p63水平來誘導毛囊角質(zhì)形成細胞的分化和增殖。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt/GSK3β信號通路，增加p-PI3K、p-Akt和p-GSK3β，升高VEGFA、VEGFR2水平，抑制TGF-β1表達，提高cyclin B1、cyclin D1和cyclin A活性，促進毛囊生長、毛乳頭細胞增殖和遷移。人參皂苷Rb1也可以通過ERK和Akt途徑來發(fā)揮抗雄激素作用[20]。人參皂苷F2可通過調(diào)節(jié)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element-binding protein，SREBP）裂解激活蛋白（SREBP cleavage activating protein，SCAP）/TGF-β通路抑制特異性蛋白1、Caspase-3、Caspase-12、Bax、SREBP、SCAP和TGF-β2的表達，增加Bcl-2表達量，從而減少雄激素性脫發(fā)樣脫發(fā)[29]。人參皂苷Rg3可上調(diào)VEGF水平，增加CD8和CD34表達，從而刺激毛囊干細胞增殖和分化[30]。局部涂抹50 mg/L人參皂苷Re 45 d可顯著抑制Smad2/3、p-ERK的表達來延長毛囊生長期[31]。Lee等[32]基于人真皮毛乳頭（dermal papilla，DP）細胞三維培養(yǎng)系統(tǒng)，構(gòu)建體外毛囊器官培養(yǎng)模型發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg4通過激活DP球內(nèi)Akt/GSK3β/β-catenin信號通路來實現(xiàn)毛發(fā)再生，DP球內(nèi)特征基因表達包括上調(diào)Wnt5A、β-catenin、LEF-1、ALP、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）、多能蛋白聚糖，激活PI3K和Akt。

1.2.2 黃芪甲苷 其是從黃芪中提取出來的皂苷類化合物，可廣泛用于抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等。Kim等[33]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能通過抑制Fas/FasL信號通路的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶原-8（cysteine aspartate-specific protease zymogen-8，pro-Caspase-8），最終抑制下游pro-Caspase-9和Caspase-3活性，下調(diào)Bax、p53表達，上調(diào)Bcl-2、Bcl-xL、角細胞生長因子（keratinocyte growth factor，KGF）的表達，抑制毛囊細胞凋亡，同時抑制NF-κB和p-IκB-α，減少促炎細胞因子（p21、TNF-α、IL-1β）和MAPK（ERK、SAPK/JNK、p38）的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。

1.2.3 甘草酸二銨 其是甘草中有效成分甘草酸的銨鹽，與甘草酸相比，水溶性好、作用強及不良反應(yīng)小。連續(xù)ig甘草酸二銨（100 mg/kg）8周后可降低脫毛區(qū)CD4+T細胞（CD4+）、CD8+T細胞（CD8+）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）和IL-2的表達，升高血清中IL-4水平，從而減輕毛囊細胞線粒體損傷、空泡樣化程度，減少斑禿小鼠毛囊炎癥細胞的浸潤[34]。0.01 μmol/L甘草酸二銨可以通過激活Wnt/β-catenin信號通路，增加β-catenin、p-GSK3β和LEF-l的表達，增強毛母質(zhì)細胞活性，延長毛囊生長期[35]。

1.2.4 齊墩果酸 其是來源于木犀科植物女貞子Ait.的五環(huán)三萜類化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎等藥理作用。Liu等[36]分別用0.1、1、10、20 μg/mL齊墩果酸作用于人毛囊器官培養(yǎng)模型10 d后，發(fā)現(xiàn)齊墩果酸劑量為1、10 μg/mL時，細胞增殖顯著；免疫熒光結(jié)果顯示，齊墩果酸可通過刺激β-catenin的表達而激活Wnt/β-catenin信號通路，實現(xiàn)毛發(fā)再生。另有研究發(fā)現(xiàn)，1%齊墩果酸外用可通過上調(diào)VEGF、下調(diào)TGF-β1的表達來發(fā)揮抗雄激素作用，從而增加毛囊數(shù)量及真皮厚度[37]。此外，齊墩果酸促進毛發(fā)生長還與終毛/毳毛[38]和肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）[39]的表達有關(guān)。

1.2.5 紫花前胡素 其屬于吡喃香豆素類化合物，來源于傘形科當歸屬植物，在韓國當歸中含量較高，具有抗炎、抗癌、抗氧化等生物活性。Lee等[16]研究發(fā)現(xiàn)，紫花前胡素通過下調(diào)TNF-α和IL-1β，上調(diào)IL-4和IL-13來減輕毛囊炎性細胞的浸潤程度。Kim等[40]采用環(huán)磷酰胺誘導C57BL/6J小鼠建立化療后脫發(fā)模型，發(fā)現(xiàn)紫花前胡素可升高皮膚組織中KGF表達量，并呈劑量相關(guān)性地抑制Caspase-3、Caspase-7、Caspase-8活性，同時降低角質(zhì)形成細胞中PI3K、Akt、ERK和p38的表達，抑制細胞凋亡，減輕毛囊損傷。

1.2.6 二苯乙烯苷 其是何首烏的主要活性成分之一，也是《中國藥典》2020年版規(guī)定何首烏的質(zhì)量控制指標性成分，具有抗衰老、調(diào)血脂、保肝等生物活性。張焱等[41]對小鼠ig二苯乙烯苷50、100、150 μg/mL，發(fā)現(xiàn)給藥后小鼠皮膚毛囊數(shù)及毛囊毛細血管數(shù)量顯著增加；而小鼠觸須毛囊體外實驗結(jié)果顯示0.1、0.3 mg/L二苯乙烯苷能顯著增加毛發(fā)生長長度，表明ig適量二苯乙烯苷和體外培養(yǎng)均能誘導毛發(fā)由休止期向生長期轉(zhuǎn)變，縮短皮膚變黑時間，加速毛發(fā)在生長期的早期生長。研究發(fā)現(xiàn)二苯乙烯苷可通過上調(diào)皮膚真皮細胞中CAT的表達對小鼠重構(gòu)毛囊起到抗氧化保護作用[42]。Chen等[43]研究表明二苯乙烯苷可通過抑制人和小鼠脫發(fā)皮膚組織中p53、Bax、Fas、Caspase-3和pro-Caspase-9的活性，使其表達量減少，抑制毛囊細胞凋亡。

2 清熱類

熱毒、濕濁、瘀阻可使邪熱內(nèi)熾而致毛發(fā)墮落，基于“清熱”機制，現(xiàn)代研究表明清熱類中藥可通過抑制毛囊細胞凋亡、緩解毛囊損傷、抑制炎性反應(yīng)、調(diào)控毛囊周期等，發(fā)揮清泄火熱、祛除熱邪、潤養(yǎng)毛發(fā)的作用。

2.1 單味中藥

2.1.1 魚腥草 其是三白草科植物蕺菜Thunb.的干燥地上部分，是辛寒性清熱解毒藥，歸肺經(jīng)，是常用的藥食兩用中藥，主治肺癰吐膿、痰熱喘咳、熱淋熱痢、癰腫瘡毒等。Kim等[44]研究發(fā)現(xiàn)魚腥草可增加線粒體膜電位（Δψm）來刺激還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH）和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的產(chǎn)生，并通過調(diào)節(jié)細胞周期［上調(diào)細胞周期依賴性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）活性，下調(diào)cyclin A2、cyclin B1］、抗炎（上調(diào)Bcl-2）、調(diào)節(jié)生長因子（上調(diào)PDGF-AA、VEGF），同時激活p-ERK和p-Akt，改善炎癥損傷從而減少毛囊細胞凋亡。此外，魚腥草還可通過抑制II型5α-還原酶活性來發(fā)揮抗雄激素樣作用[45]。

2.1.2 荔枝草R. Br. 其又稱皺皮蔥、雪里青、過冬青、鳳眼草、賴師草等，歸肺、胃經(jīng)，具有清熱解毒、消炎利喉、涼血利水等功效[46]。15.6、31.3 μg/mL荔枝草處理21 d可顯著增加HDPCs中β-catenin和p-GSK3β的表達來激活Wnt/β-catenin信號通路，并升高HGF和Bcl-2/Bax的表達量，降低TGF-β1和Smad2/3表達量，激活ERK和Akt，減少細胞凋亡[47]。

2.1.3 紫花野菊Herbich 其別名山菊，來源于菊科植物紅花的干燥頭狀花序，具有清熱解毒作用。Kim等[48]研究發(fā)現(xiàn)，0.1～10 mg/mL紫花野菊提取物可刺激卵泡DP細胞的增殖，并呈劑量相關(guān)性增強毛乳頭細胞中Akt和ERK磷酸化程度，增加Bcl-2表達，抑制Bax表達，增加毛囊長度、大小和數(shù)量。

2.1.4 小花老鼠簕Vahl. 其是一種生長在熱帶海岸地帶的紅樹林植物，隸屬于爵床科，具有清熱解毒之功效，主治瘡癤疔腫。100 μg/mL小花老鼠簕95%乙醇提取物對5α-還原酶具有較強的抑制活性，其抑制率為（38.26±4.90）%；250 μg/mL小花老鼠簕提取物能顯著降低小鼠巨噬細胞RAW264.7中IL-1β、TNF-α和NO的表達，同時抑制毛乳頭細胞中IL-1α和IL-6的釋放，提高S期和G2/M期細胞比例，從而緩解炎癥反應(yīng)來減輕毛囊損傷[49]。

2.1.5 苦參Ait. 其是苦寒性清熱燥濕藥，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，主治濕熱痢疾、赤白帶下、濕疹濕瘡、皮膚瘙癢等病。研究表明苦參可以通過上調(diào)DP細胞中和的mRNA水平來發(fā)揮生發(fā)作用[50]。周雯[51]通過文獻對治療脫發(fā)的復(fù)方進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)方中苦參內(nèi)服使用頻率為26次，外用使用頻率高達54次，說明苦參具有防治脫發(fā)的功效。另有研究發(fā)現(xiàn)，1 mg/mL苦參水提取物可以抑制II型5α-還原酶，抑制率為（60.45±2.90）%，表明苦參在一定程度上可發(fā)揮抗雄性激素的作用[52]。

2.2 來源于清熱類中藥的活性成分

2.2.1 黃芩苷 其是從黃芩中提取出來的黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用。Shin等[53]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LDL receptor-related protein 5/6，LRP5/6）與Wnt的結(jié)合來激活Wnt/β-catenin信號通路，增加DP細胞中IGF-1和VEGF的表達，增強ALP活性，誘導毛囊由休止期向生長期的早期轉(zhuǎn)換。在BALB/c-nu裸鼠背部重構(gòu)毛囊模型發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以通過刺激Wnt配體的分泌來激活Wnt/β-catenin通路，促進毛囊細胞分化和發(fā)育，其靶點提示在胞漿中Axin/CK1α/APC/GSK3β復(fù)合體上游分子；該研究還發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可增加毛囊組織中α-黑色素細胞刺激素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）、TGF-β1和IGF-1的表達，恢復(fù)和維持毛囊免疫赦免狀態(tài)[54]。此外，黃芩苷還可通過促進HDPC[55]、毛囊間充質(zhì)干細胞的增殖[56]，促進毛囊形成。

2.2.2 槲皮苷 其是魚腥草的活性成分，也是一種廣泛存在于各種植物花、葉、果實中的天然類黃酮化合物。Kim等[57]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮苷通過刺激HDPC中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide，NADPH）和線粒體膜電位的產(chǎn)生，增強毛囊細胞活性及能量代謝；同時激活MAPK/環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）信號通路來促進生長因子（bFGF、KGF、PDGF-AA和VEGF）的表達，并上調(diào)Bcl2和Ki67，下調(diào)Bad，增加p-Akt、p-ERK和p-CREB，發(fā)揮抗凋亡作用。

2.2.3 鳶尾苷 其是從鳶尾科植物射干根莖中提取分離得到的異黃酮類化合物，具有保肝、類雌激素和抑制血管生成等作用。Yuen等[58]構(gòu)建pTOPFLASH DNA表達載體并轉(zhuǎn)染HEK293T成纖維細胞發(fā)現(xiàn)，鳶尾苷呈劑量相關(guān)性地誘導轉(zhuǎn)染成纖維細胞中pTOPFLASH的轉(zhuǎn)錄，同時通過激活Wnt/β-catenin信號通路，增加T細胞因子（T-cell factor，TCF）/LEF-1轉(zhuǎn)錄活性，升高軸抑制蛋白2（axis inhibition protein 2，）的mRNA水平，增加下游靶基因、、和的表達，增強HDPC活性并促進小鼠觸須毛囊的生長。

2.2.4 千金藤素 其是從防己科千金藤屬植物頭花千金藤Hayata.中提取而來的一種異喹啉類生物堿，具有較強的生物活性，廣泛用于抗炎、抗腫瘤等。研究發(fā)現(xiàn)，千金藤素可升高細胞內(nèi)Ca2+濃度來刺激VEGF表達，并在常氧條件下增加毛乳頭細胞中低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α、HIF-2α、3-磷脂酰肌醇依賴的蛋白激酶1（3-phosphoinositide dependent protein kinase 1，PDK1）和型氨基酸轉(zhuǎn)運體1（-type amino acid transporter，LAT1）的表達，促進HDPC增殖，誘導毛發(fā)生長[59]。此外，千金藤素實現(xiàn)毛發(fā)再生還與IGF的分泌有關(guān)[60]。

3 活血化瘀類

血脈瘀滯、血流不暢可使新血難生、毛竅瘀阻、毛發(fā)失養(yǎng)而細軟枯澤、松動脫落，基于“活血”機制，現(xiàn)代研究表明活血化瘀中藥可通過抗氧化、改善毛囊微循環(huán)來發(fā)揮祛瘀生新、濡養(yǎng)毛發(fā)的作用。

3.1 單味中藥

3.1.1 丹參Bge. 其屬唇形科植物，為苦寒性活血調(diào)經(jīng)藥，歸心、肝經(jīng)。在睪酮誘導昆明小鼠脫發(fā)模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)丹參可降低血清中睪酮含量，升高血清中雌二醇含量，增加皮膚組織中VEGF表達，同時增加抗氧化酶（GSH-Px和SOD）的活性來減少丙二醛的產(chǎn)生，發(fā)揮抗氧化作用[61]。此外，丹參醇提取物對5α-還原酶具有較強的抑制活性[62]。

3.1.2 化香樹Sieb. et Zucc. 其屬于胡桃科化香樹屬植物，以果序入藥，具有活血行氣、通竅止痛等功效，臨床上常用于內(nèi)傷胸脹、頭腹疼痛、筋骨疼痛等[63]。Kim等[64]研究發(fā)現(xiàn)化香樹可以改善脫毛小鼠毛囊數(shù)量減少、空毛囊及毛發(fā)生長周期紊亂等病理改變，其作用機制為增加干細胞因子（stem cell factor，SCF）、IGF-1、KGF的表達，抑制TGF-β1表達，減少肥大細胞，同時增加對1,1-二苯基-2-苦肼基（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基的清除率來發(fā)揮抗氧化作用。

3.2 來源于活血化瘀類中藥的活性成分

3-去氧蘇木查耳酮是從豆科植物蘇木中分離得到的一種查耳酮化合物，具有抗過敏、抗病毒、抗炎等生物活性。Kim等[65]研究發(fā)現(xiàn)，3-去氧蘇木查爾酮可以通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin和信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號通路，增強β-catenin磷酸化及TCF轉(zhuǎn)錄活性，抑制STAT6磷酸化，并激活I(lǐng)L-6的“反式信號轉(zhuǎn)導”來增加p-STAT3表達，同時上調(diào)CDK4、FGF、VEGF水平，下調(diào)STAT4、STAT5A/B水平，從而促進HDPCs增殖和遷移，刺激毛發(fā)生長。

4 其他類

除上述內(nèi)容中重點介紹的3類中藥外，還發(fā)現(xiàn)解表藥、收澀藥、溫里藥等類中藥及其活性成分對脫發(fā)也具有較好的防治作用，見表1。

表1 其他類中藥及其活性成分防脫生發(fā)的作用機制

5 結(jié)語與展望

脫發(fā)與毛囊周期紊亂、細胞凋亡及激素水平等密切相關(guān)，而補虛、清熱和活血化瘀類中藥及其活性成分可通過Wnt/β-catenin、TGF-β/Smad、ERK/Akt、p38 MAPK/CREB等多種信號途徑的關(guān)鍵靶點信號因子，誘導毛囊周期轉(zhuǎn)變，減輕毛囊受損與凋亡，最終實現(xiàn)防脫生發(fā)作用（圖2），與中醫(yī)理論的“辨證論治”有著異曲同工之妙，認為脫發(fā)與臟腑病理及氣血虛衰密切相關(guān)，治以扶正固本、清熱解毒、活血化瘀等為主，在一定程度上表明中醫(yī)藥防治脫發(fā)以補虛、清熱、活血化瘀為治法是切實可行的，也印證了中醫(yī)對脫發(fā)病因病機的認識。對防脫生發(fā)功效有貢獻的組分多以活性成分、提取物、配伍組分等形式表現(xiàn)。中藥活性成分作為中藥發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，來源廣泛，如齊墩果酸不僅來源于補虛類中藥女貞子，收澀類中藥覆盆子中也含有齊墩果酸，對來源于補虛、清熱、活血化瘀類的中藥活性成分已明確來源于某種中藥，亦有明確的功效歸類，而來源于其他類的某種中藥的同種活性成分是否有防脫生發(fā)效果，還需要進一步實驗驗證。中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床治療的特色之一，按照“君臣佐使”配伍，多成分間發(fā)揮協(xié)同作用，不僅提高療效，還能降低不良反應(yīng)，效果顯著，目前防脫生發(fā)中藥研究多為單味藥提取物及中藥活性單體成分，少有中藥復(fù)方，且中藥復(fù)方所含藥效物質(zhì)復(fù)雜、作用靶點多、作用機制難以闡釋、辨證加減受藥材治療量限制難以規(guī)定及組分研究結(jié)果難以全面反映各組分對藥效的貢獻比例等，使中藥復(fù)方研究難度增加，而闡明中藥復(fù)方及其成分和組分配伍的內(nèi)在規(guī)律，構(gòu)建新的現(xiàn)代中藥復(fù)方，是今后中藥復(fù)方配伍研究的重要任務(wù)。

目前關(guān)于中藥及其活性成分防脫生發(fā)的研究仍存在一定的不足：（1）某些中藥的研究僅涉及個別因子或蛋白，如苦參、化香樹等中藥僅見IGF-1、KGF、SCF、TGF-β1等單一蛋白，其他相關(guān)功能蛋白及完整信號通路研究較淺顯，具體機制還有待完善。（2）臨床實踐與基礎(chǔ)研究不平衡，目前脫發(fā)治療中藥的研究多集中于單味中藥提取物及其活性成分，復(fù)方中藥的相關(guān)機制研究較少，而臨床治療脫發(fā)以復(fù)方為主，極少應(yīng)用單味中藥或單一活性成分，缺乏基礎(chǔ)研究的藥效及機制研究，而基礎(chǔ)研究大多集中在單味中藥提取物或活性成分的細胞或動物脫發(fā)模型上，缺乏系統(tǒng)的臨床試驗。（3）中藥防脫發(fā)的應(yīng)用與中醫(yī)藥理論的指導聯(lián)系缺乏有效銜接。鑒于此，相關(guān)基礎(chǔ)實驗與臨床實踐的推進，眾多組學與多學科的結(jié)合，多視角切入，多技術(shù)輔助，建立符合中醫(yī)證候認知的現(xiàn)代方法學體系，是未來研究中藥治療脫發(fā)的重中之重。

圖2 中藥及其活性成分防脫生發(fā)的作用機制

脫發(fā)目前常見手術(shù)和藥物治療，手術(shù)治療存在耗時長、價格昂貴、毛囊單位數(shù)量獲取有限等缺點，非那雄胺和米諾地爾等藥物因治療周期長，療效有限，不良反應(yīng)大，易復(fù)發(fā)而受到限制，因此尋找安全有效的天然藥物已成為治療脫發(fā)研究中的熱點和難點。我國傳統(tǒng)中藥應(yīng)用于脫發(fā)已有較為悠久的歷史，從臨床來看療效顯著，但從科學角度來看，中醫(yī)藥防治脫發(fā)的機制尚不清楚，若沒有現(xiàn)代科技結(jié)果對其作用機制進行科學闡述，中醫(yī)藥的發(fā)展勢必會受到影響。相信隨著科技的發(fā)展和研究的深入，中藥防脫生發(fā)的作用機制將會更加清晰明朗，并將會挖掘出更多安全性高和功效顯著的防脫生發(fā)天然藥用植物和活性成分。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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[73] Wen T C, Li Y S, Rajamani K,. Effect ofKanehira leaf aqueous extract on dermal papilla cell proliferation and hair growth [J]., 2018, 27(2): 256-263.

[74] Sakaguchi I, Ishimoto H, Matsuo M,. The water-soluble extract ofstimulates mouse vibrissae follicles in organ culture [J]., 2004, 13(8): 499-504.

[75] Choi M, Choi S, Jang S,. Shikimic Acid, a mannose bioisostere, promotes hair growth with the induction of anagen hair cycle [J]., 2019, 9(1): 17008.

Research progress on anti-hair loss and regrowth of traditional Chinese medicine and its active ingredients

ZHAO Hai-ting1, ZHENG Qin1, ZHANG De-lin1, ZHANG Ming-xia1, WEI Shao-feng1, 2, XIONG Hui1, CAI Ke-zhen1, WU Meng-qi1, YANG Ming1

1. State Key Laboratory of Innovative Drug and Efficient Energy-Saving Pharmaceutical Equipment, Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine (TCM) Under Ministry of Education, Jiangxi University of TCM, Nanchang 330004, China 2. Nanchang College of Medicine, Jiangxi University of TCM, Nanchang 330004, China

Alopecia is a common dermatological disease closely related to genetic, aging, immune, hormonal, infectious, mental, and psychological factors. Traditional Chinese medicine has a long history of preventing and treating alopecia, and it is of great significance in traditional Chinese medicine. Traditional Chinese medicines used to prevent and treat hair loss were mainly those that tonified deficiency, cleared heat, promoted blood circulation, and eliminated blood stasis. In addition to their pharmacological activities, traditional Chinese medicines also exhibit the characteristics of regulating abnormal hair growth through multiple targets and pathways. Research progress on anti-hair loss and regrowth effects and mechanisms of traditional Chinese medicines and their active ingredients, such as tonifying deficiency, clearing heat, activating blood circulation, and removing blood stasis were reviewed in this paper, in order to provide theoretical basis and new ideas for prevention and treatment of hair loss and provide a reference for the development of traditional Chinese medicine anti-hair loss products.

traditional Chinese medicine; ginsenoside; astragaloside IV; baicalin; quercetin; cepharanthine; anti-hair loss and regrowth; nurturing hair; deficiency-tonifying drug; heat-clearing drug; blood-activating and stasis-resolving medicine

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)22 - 7254 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.030

2022-08-03

江西省重大科技研發(fā)專項（20194ABC28009）；江西中醫(yī)藥大學科技創(chuàng)新團隊（CXTD22006）；江西省大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（S202210412051）；江西中醫(yī)藥大學大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（202110412189）

趙海婷（1995—），女，碩士研究生，研究方向為中藥新劑型和新技術(shù)。E-mail: 18183019582@163.com

鄭 琴（1973—），女，教授，博士生導師，研究方向為中藥新劑型、新技術(shù)和新工藝。Tel: (0791)87118658 E-mail: zhengqin912006@163.com

章德林（1971—），男，教授，研究方向為中醫(yī)藥文獻。Tel: (0791)87118800 E-mail: delin5186@sina.com

[責任編輯 崔艷麗]