某醫(yī)院172例肺癌患者抗腫瘤藥物使用情況分析

劉全義，和 菲，沈 磊*

（1.大理大學第一附屬醫(yī)院藥劑科，云南 大理 671000；2.大理大學藥學院，云南 大理 671000）

肺癌是我國最常見的原發(fā)性惡性腫瘤之一，已成為惡性腫瘤中發(fā)病率及病死率較高的癌種〔1〕。據統計，肺癌導致死亡人數占癌癥導致死亡人數的25%~30%，肺癌患者的5年生存率僅為20%左右〔2〕。肺癌的發(fā)病率及病死率逐年增長，嚴重威脅人類的公共健康，增加醫(yī)療負擔。大多數肺癌患者確診已是中晚期，而化學藥物治療是肺癌晚期患者主要的治療方法；正確的方案選擇、個體化的治療劑量及正確的給藥方式是提高治療效果、降低不良反應、改善生存預后的有效方法，但在臨床工作中抗腫瘤藥物的使用仍存在各種問題，導致醫(yī)療成本、不良反應發(fā)生率及不良預后增加。為進一步規(guī)范抗腫瘤藥物的使用情況，參照肺癌臨床實踐指南、專家共識及藥品說明書，評價肺癌晚期患者抗腫瘤藥物使用的合理性，為臨床上合理、規(guī)范地使用抗腫瘤藥物提供參考。

1 資料

通過醫(yī)院信息檢索系統調取大理大學第一附屬醫(yī)院2020年確診為肺癌晚期的住院患者信息，并收集患者病歷資料，包括患者基本信息、藥物治療方案、抗腫瘤藥物及輔助抗腫瘤治療藥物的實際用法用量、判定為腫瘤藥物引起的藥品不良反應（ADR）的發(fā)生類型及處理措施等信息。納入標準：①主要臨床診斷為肺癌晚期者；②年齡＞18歲者；③住院期間使用化療藥物進行全身性抗腫瘤治療者。排除標準：①診斷為肺癌與其他惡性腫瘤雙原發(fā)者；②住院期間僅進行檢查及腫瘤診斷，未行全身抗腫瘤治療者；③身高、體質量、藥物用法用量等重要信息缺失者；④因患方原因終止治療者，但不包括因ADR而終止腫瘤藥物治療的情況；⑤未完成腫瘤藥物全身治療方案1個周期者。

2 方法

2.1 評價標準根據《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018年版）》《2020 CSCO非小細胞肺癌診療指南》《2020 CSCO小細胞肺癌診療指南》《醫(yī)療機構處方審核規(guī)范》《抗腫瘤藥物處方審核專家共識——肺癌》等指南、專家共識及藥品說明書為評價標準，對藥物選擇、化療方案預處理、用法用量、不良反應等方面進行合理性評價并參照《處方管理辦法》評判不適宜情況。

2.2 劑量強度（DI）DI是藥物總劑量（mg/m2）與治療持續(xù)期間總周數的比值，與給藥途徑和用藥方案無關，反映患者體表面積每周能接受的化療藥物劑量。臨床抗腫瘤藥物的實際用量受規(guī)格、患者依從性、耐受性等因素影響，與標準劑量間有一定的差異，且抗腫瘤治療多為聯合用藥，所以臨床用的劑量強度為相對劑量強度（RDI）和平均相對劑量強度（ARDI）。RDI為實際劑量強度與標準劑量強度的比值，ARDI為聯合化療方案中藥物的RDI總和與化療方案使用的藥物種類數的比值〔3〕。

2.3 用藥安全性評價收集患者住院期間從病歷記錄和檢驗結果中可獲取的藥品不良事件信息，根據因果性評價對判定為肯定、很可能、可能的結果納入有效數據，并參照美國常見不良反應術語評定標準（CTCAE）5.0版進行不良反應分級。

2.4 數據處理采用Excel 2007軟件對數據進行錄入、整理，計數資料以［n（%）］表示。

3 結果

3.1 患者基本情況共172例患者納入研究，其中男性129例，女性43例；年齡42~75歲，平均年齡（60±8.6）歲?；颊咧饕獊碜阅[瘤內科、呼吸內科、心胸外科，其中，小細胞肺癌33例（占19.18%），非小細胞肺癌139例（占80.82%）。

3.2 化療方案和劑量強度172例患者中，166例（占96.51%）使用的化療方案為含鉑雙藥方案，5例（占2.91%）使用單藥培美曲塞二鈉治療，1例（占0.58%）使用培美曲塞二鈉聯合紫杉醇治療。見表1。172例患者均使用化療藥物，ARDI為（97.10±9.83）%。其中ARDI﹤85%的患者7例，ARDI為（77.10±0.03）%；85%≤ARDI≤100%的患者134例，ARDI為（94.47±3.85）%；ARDI﹥100%的患者31例，ARDI為（113.00±0.10）%。結果表明患者治療方案、藥物劑量強度均符合指南推薦。

表1 患者化療方案（n＝172）

3.3 不合理用藥172例患者中，91例（占52.91%）存在不合理用藥情況，其中用法、用量不適宜61例（占67.03%），預處理不適宜18例（占19.78%），超說明書用藥12例（占13.19%）。見表2。

表2 不合理用藥情況

3.4 抗腫瘤藥物ADR發(fā)生情況172例患者中，用藥后有27例（占15.70%）發(fā)生了不良反應，且均為骨髓抑制，多為輕中度的骨髓抑制，表現為白細胞、中性粒細胞、紅細胞及血小板減少。其中，Ⅰ度骨髓抑制有10例（占37.04%），Ⅱ度骨髓抑制有6例（占22.22%），Ⅲ度骨髓抑制有8例（占29.63%），Ⅳ度骨髓抑制有3例（占11.11%）；發(fā)生骨髓抑制患者中年齡＞50歲的患者居多，且男性多于女性。

4 討論

4.1 方案和劑量強度患者大多選用含鉑雙藥方案進行治療，符合目前的指南推薦，但用藥過程仍有較大的改進空間，雖然化療藥物的RDI值越高，患者獲得的生存結局越好，但不良反應發(fā)生率也明顯升高，治療過程須根據患者的耐受性進行個體化的劑量調整，通常建議不低于標準劑量的80%〔4〕。若單考慮安全性而忽視療效則會導致耐藥率及疾病復發(fā)率的升高。在進一步分析中，肺腺癌患者選用培美曲塞二鈉治療時ARDI相對較高，說明書推薦給藥劑量為500 mg/m2，患者體表面積在1.6 m2左右，且在院制劑為500 mg，很多患者考慮經濟因素使用1 g的劑量，超過推薦劑量。建議臨床用藥前充分評估患者耐受程度，給予適宜的劑量保證抗腫瘤治療效果，兼顧經濟性與安全性。

4.2 不合理用藥首先，藥物的穩(wěn)定是保障治療有效性的重要環(huán)節(jié)，pH值、溫度、濃度都會影響靜脈用抗腫瘤藥物的穩(wěn)定、效價、安全性，所以正確選擇溶媒品種、溶媒量是合理用藥的重要因素。溶媒選擇不適宜會增加藥物不穩(wěn)定事件的發(fā)生率；溶媒量的改變會影響藥物的濃度，導致抗腫瘤藥物的局部刺激性增強，存在較大的安全隱患。本研究中培美曲塞二鈉使用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉溶液500 mL做溶媒，培美曲塞二鈉溶解時pH值應為6.6~7.8，且其與含鈣稀釋劑如乳酸林格氏注射液存在物理性質不相容，必須用不含防腐劑的0.9%氯化鈉溶液做溶媒，稀釋至100 mL后輸注。其次，藥物輸注有明確的濃度和時間要求，例如依托泊苷最終輸注濃度≤0.25 mg/mL，輸注時間＞30 min，吉西他濱輸注濃度﹤40 mg/mL，輸注時間≤30 min，延長輸注時間會增加不良反應發(fā)生率。再次，聯合用藥治療方案有明確的給藥時間間隔，縮短或延長給藥時間間隔會增加不良反應發(fā)生和疾病復發(fā)，如指南及說明書推薦吉西他濱聯合鉑類（GP方案）、長春瑞濱聯合鉑類（NP方案）中，吉西他濱和長春瑞濱的給藥間隔為第1天、第8天給藥，而本研究中的給藥周期為第1天、第5天給藥，判定為給藥時間間隔不合理。有文獻報道縮短給藥時間間隔可以顯著降低腫瘤標志物，縮短住院時間，降低醫(yī)療支出且不增加毒副反應發(fā)生，對患者遠期的預后與推薦給藥時間間隔相似〔5〕。所以建議院內的抗腫瘤藥物進行集中配置，嚴格執(zhí)行說明書的配置要求，保障用藥安全。在惡性腫瘤治療過程中，說明書的更新不如指南、臨床試驗快，超說明書用藥是較為常見的現象之一。本研究中有12例患者使用注射用紫杉醇（白蛋白結合型）治療非小細胞肺癌，但該藥只用于轉移、復發(fā)性乳腺癌的治療，且在院內尚未申請超說明書用藥備案，所以該藥存在超說明書用藥的情況，應加強合理用藥的管理。

4.3 不良反應和預處理抗腫瘤藥物抑制腫瘤細胞的同時對生長較快的黏膜細胞、骨髓細胞均有較強的抑制作用，在起治療作用的同時也會引發(fā)不良反應，抗腫瘤藥物不良反應發(fā)生率最高的是消化道反應、骨髓抑制，但大多為輕中度，通過預處理、對癥支持治療后均可得到緩解，大多為可防、可治，且防大于治。如紫杉醇、多西他賽、培美曲塞二鈉等用于肺癌治療過程中提前給予糖皮質激素、葉酸、維生素B12、H1和H2受體阻滯劑，可預防過敏反應、消化道反應、骨髓抑制及體液潴留等不良反應的發(fā)生。本研究中最常見的不良反應為骨髓抑制，表現為白細胞、中性粒細胞、紅細胞及血小板減少，且發(fā)生率明顯低于國家監(jiān)測水平〔6〕。本研究為回顧性研究，主要收集病歷中記載的不良反應，存在不良反應記錄缺失和不及時的現象，在臨床工作中重視療效的同時也應關注不良反應的發(fā)生、記錄、處理及轉歸的分析，提高患者用藥的依從性。

本研究對172例肺癌患者抗腫瘤藥物治療過程進行評價，臨床用藥方案、用量均符合指南推薦，治療行之有據，用藥原則規(guī)范，但在用藥過程中仍存在用藥細節(jié)需優(yōu)化、預處理不充分、不良反應記錄缺失和不及時、超說明書用藥等問題，建議在今后的工作中作以下改進：首先，醫(yī)院應加強抗腫瘤藥物治療相關管理工作，提高抗腫瘤治療水平；其次，藥師應加強與醫(yī)師、護師的溝通交流，及時反饋臨床用藥存在的問題，積極參與到臨床治療的過程中；再次，抗腫瘤藥物是一把雙刃劍，要妥善處理好治療作用與不良反應的關系，強化不良反應的監(jiān)測及處理；最后，醫(yī)院應進一步深化藥師的審方工作制度，增加藥師審方的內涵、寬度與廣度，促進臨床合理用藥。