NLR在膿毒癥診斷及預(yù)后中的評(píng)估價(jià)值

程明璟，李福興，王 黎，樊玉娟，肖 敏，熊苗苗，趙衛(wèi)東

（大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000）

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致危及生命的多器官功能障礙，病死率較高〔1〕，膿毒癥的早期診斷有助于改善不良結(jié)局。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是一種新型炎癥標(biāo)志物，通過(guò)血常規(guī)即可獲得，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠且更易普及，可用于早期識(shí)別膿毒癥。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，NLR可作為膿毒癥患者院內(nèi)病死率的預(yù)測(cè)指標(biāo)〔2〕，此外，NLR也可作為膿毒癥患者的預(yù)后生物標(biāo)志物，較高的NLR水平提示膿毒癥患者預(yù)后不佳〔3〕，但NLR與膿毒癥患者不良預(yù)后的關(guān)系仍需要大量研究證實(shí)，故本研究采用回顧性研究方法，進(jìn)一步探究NLR在膿毒癥診斷及預(yù)后中的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象將2019年9月至2020年9月就診于大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院的膿毒癥患者78例（膿毒癥組）納入研究，所有患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；選取同期入住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）的非膿毒癥患者50例（病例對(duì)照組）為病例對(duì)照；選擇同期體檢中心健康人群50例（健康對(duì)照組）為健康對(duì)照。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡不足18歲或超過(guò)80歲者；②合并各系統(tǒng)惡性腫瘤、嚴(yán)重血液病、發(fā)生急性心腦血管事件者；③懷孕或哺乳期者；④病史不明確，可能存在影響序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分的準(zhǔn)確評(píng)估者；⑤引起淋巴細(xì)胞減少的其他合并癥者（如惡性腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良、人類免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病、正在使用免疫抑制藥物或細(xì)胞毒性藥物治療等）；⑥拒絕簽署知情同意書(shū)者。本研究經(jīng)大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有納入成員均了解本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。

1.2 資料收集利用醫(yī)院信息系統(tǒng)，采用病例對(duì)照研究方法查閱并收集臨床病歷資料，選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，分別記錄其年齡、性別、臨床表現(xiàn)、合并癥、住院天數(shù)、生命體征（呼吸頻率、心率、血壓）等；通過(guò)實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)收集研究對(duì)象入住ICU 24 h內(nèi)的血常規(guī)、肝功能、腎功能、乳酸、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等常規(guī)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果，并計(jì)算膿毒癥患者的SOFA評(píng)分，出院后第28天對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行電話隨訪，根據(jù)預(yù)后情況分成生存組及死亡組。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，3組間比較采用方差分析，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以［M（Q1，Q3）］表示，3組間比較采用H檢驗(yàn)，2組間比較采用曼-惠特尼U檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）評(píng)估NLR對(duì)膿毒癥的診斷價(jià)值，以及NLR、PCT、SOFA評(píng)分對(duì)膿毒癥預(yù)后的判斷價(jià)值；采用Spearman相關(guān)分析判斷NLR與SOFA評(píng)分及PCT的相關(guān)性；根據(jù)約登指數(shù)選取NLR對(duì)膿毒癥患者28 d病死率的最佳預(yù)測(cè)閾值；采用Kaplan-Meier分析比較膿毒癥患者28 d病死率，并用Log-rank法比較生存曲線差異；采用多元Logistic回歸分析膿毒癥患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，模塊1僅包含NLR，模塊2加入SOFA評(píng)分，模塊3加入PCT，模塊4加入慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR在膿毒癥中的診斷價(jià)值評(píng)估

2.1.1 一般資料3組人群的年齡、性別、生命體征（包括呼吸頻率、心率、收縮壓、舒張壓）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；病例對(duì)照組和膿毒癥組合并癥（高血壓、糖尿病、COPD）、住院天數(shù)之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 一般資料

2.1.2 實(shí)驗(yàn)室資料比較 膿毒癥組NLR、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEUT）、肌酐（creatinine，Cr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平顯著高于健康對(duì)照組和病例對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；膿毒癥組淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LY）、血小板（platelet，PLT）水平顯著低于健康對(duì)照組和病例對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；膿毒癥組單核細(xì)胞（monocyte，MONO）水平顯著高于健康對(duì)照組、紅細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）水平顯著低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），與病 例對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 實(shí)驗(yàn)室資料比較

2.1.3 NLR對(duì)膿毒癥的診斷效能評(píng)估NLR診斷膿毒癥的ROC曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.81［95%CI（0.73~0.89），P<0.001］，診斷靈敏度為65.38%，1-特異度為10.00%。見(jiàn)圖1。

2.2 NLR在膿毒癥中的預(yù)后價(jià)值評(píng)估

2.2.1 生存組和死亡組一般資料比較 根據(jù)預(yù)后情況將膿毒癥患者分為生存組和死亡組，與生存組比較，死亡組COPD患者比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；年齡、性別、生命體征（呼吸頻率、心率、收縮壓、舒張壓）、合并癥（高血壓、糖尿病）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 生存組和死亡組一般資料比較

2.2.2生存組和死亡組實(shí)驗(yàn)室資料比較 與生存組比較，死亡組LY水平顯著降低，NLR、PCT水平及SOFA評(píng)分顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

表4 生存組和死亡組實(shí)驗(yàn)室資料比較

2.2.3 NLR、PCT、SOFA評(píng)分對(duì)膿毒癥預(yù)后評(píng)估的價(jià)值NLR、PCT、SOFA評(píng)分對(duì)膿毒癥預(yù)后評(píng)估的ROC曲線見(jiàn)圖2。ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR判斷膿毒癥預(yù)后的價(jià)值最佳，AUC最大，靈敏度最高。見(jiàn)表5。

表5 NLR、PCT、SOFA評(píng)分對(duì)膿毒癥預(yù)后判斷的ROC曲線分析

2.2.4 生存曲線分析 以NLR水平9.00為截?cái)嘀?，其中NLR≥9.00者52例，NLR<9.00者26例。生存曲線分析結(jié)果顯示，NLR≥9.00的膿毒癥患者28 d病死率高于NLR<9.00的膿毒癥患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)圖3。

2.2.5 NLR是膿毒癥預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Spearman相關(guān)性分析結(jié)果表明，NLR與SOFA評(píng)分（r=0.264）和PCT（r=0.261）呈正相關(guān)（P<0.001）。多元Logistic回歸分析表明，在未調(diào)整混雜因素前（模塊1），NLR是膿毒癥28 d病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.128，P＜0.001），進(jìn)一步在其他模型中對(duì)PCT（模塊2）、SOFA評(píng)分（模塊3）及COPD（模塊4）進(jìn)行校正后，盡管OR值有所下降，但NLR仍然是膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表6。

表6 調(diào)整膿毒癥混雜因素的多元Logistic回歸分析

3 討論

在全球范圍內(nèi)，膿毒癥的發(fā)病率和病死率逐年增加〔5〕，因此，膿毒癥的早期診斷對(duì)搶救患者生命至關(guān)重要。近年來(lái)，越來(lái)越多的炎癥標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，PCT、CRP、血清鐵、miRNA等在膿毒癥的診斷及預(yù)后中的作用已被廣泛研究〔6-8〕。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥組的NLR水平相較于健康對(duì)照組和病例對(duì)照組明顯升高，并且NLR對(duì)膿毒癥具有良好的診斷效能；在膿毒癥的預(yù)后方面，本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥死亡組NLR水平顯著高于生存組；與PCT和SOFA評(píng)分相比，NLR在預(yù)測(cè)膿毒癥的預(yù)后方面也具有較大潛力，當(dāng)NLR≥9.00時(shí)，膿毒癥患者28 d病死率更高，且NLR是膿毒癥患者28 d病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大量研究表明，NLR在心血管、腎臟、腫瘤等疾病中都具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值〔9-10〕。有研究發(fā)現(xiàn)NLR能有效反映血流感染膿毒癥患者病情的嚴(yán)重程度，其水平的升高與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)〔11〕。此外，NLR能夠早期識(shí)別外科手術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征和膿毒癥的發(fā)生〔12〕。一項(xiàng)前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)NLR水平在膿毒癥患者中均升高，尤其在膿毒癥休克患者中顯著升高，NLR水平與SOFA評(píng)分評(píng)估的膿毒癥嚴(yán)重程度顯著相關(guān)〔13〕。以上結(jié)果和本研究的發(fā)現(xiàn)一致，NLR水平在膿毒癥組中升高最為顯著，因此提示NLR可作為膿毒癥早期診斷的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

目前臨床膿毒癥的診斷主要依賴SOFA評(píng)分〔2〕，多個(gè)研究證實(shí)SOFA評(píng)分對(duì)敗血癥的診斷具有較高的靈敏度和特異度，在預(yù)測(cè)急診和住院病死率方面具有很高的辨別能力〔14-15〕。但是，SOFA評(píng)分計(jì)算耗時(shí)、煩瑣，限制了SOFA評(píng)分在臨床診斷中的廣泛應(yīng)用。本研究發(fā)現(xiàn)，NLR在膿毒癥死亡組患者中水平更高，對(duì)患者病死率的預(yù)測(cè)略優(yōu)于SOFA評(píng)分。此外，PCT作為一個(gè)經(jīng)典的感染診斷指標(biāo)，對(duì)鑒別細(xì)菌感染具有較好的靈敏度〔16-17〕，已在臨床應(yīng)用多年。一些研究證實(shí)PCT對(duì)膿毒癥和膿毒癥休克具有良好的臨床診斷和預(yù)后價(jià)值〔18〕，在拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南中，也將PCT作為膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)之一〔19〕，然而，PCT在非感染情況下（如嚴(yán)重創(chuàng)傷、某些自身免疫性疾病或長(zhǎng)期心源性休克）其水平也會(huì)升高〔20〕，并且容易受到某些因素（如甘油三酯（>1 000 mg/dL）和高膽紅素）的干擾〔21-22〕。已有研究表明，膿毒癥先天性免疫介導(dǎo)下淋巴細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，而中性粒細(xì)胞數(shù)量急劇增加〔23〕，因此其二者的比值NLR或許能夠更好地反映膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果表明，NLR與PCT水平呈正相關(guān)，對(duì)膿毒癥預(yù)后預(yù)測(cè)性能顯著優(yōu)于PCT，并且能夠作為一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)膿毒癥的死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本結(jié)果與Liang等〔11〕、Kriplani等〔12〕的研究結(jié)果一致。因此，表明NLR在膿毒癥預(yù)后評(píng)估中也具有一定潛力。

然而本次研究中也存在一定的局限性，首先，該研究是單中心回顧性研究，選擇偏倚的影響無(wú)法排除；其次，僅記錄了病例對(duì)照組和膿毒癥組入院24 h內(nèi)的NLR，動(dòng)態(tài)檢測(cè)NLR的變化可能更有意義；再次，樣本量有限，需要納入更多樣本或者多中心研究使結(jié)果更具說(shuō)服力；最后，本研究?jī)H根據(jù)28 d病死情況劃分生存組及死亡組，未對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪，無(wú)法獲得具體生存期限，需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步補(bǔ)充納入時(shí)間變量的COX回歸分析結(jié)果。

綜上所述，本次研究表明NLR對(duì)膿毒癥早期診斷的效能良好，在膿毒癥預(yù)后評(píng)估中也具有一定潛力，在膿毒癥組和死亡組中，NLR較其他指標(biāo)升高更加明顯，并與SOFA評(píng)分、PCT呈正相關(guān)；尤其是當(dāng)NLR≥9.00時(shí)，患者病死率更高；NLR是膿毒癥患者28 d病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這將為膿毒癥患者的診斷、治療及預(yù)后提供參考。