蛋白質(zhì)和多肽的檢測與疾病診療

柯 莎 朱 笠

（中國科學(xué)院生物物理研究所，北京 100101）

細(xì)胞的各種生物學(xué)過程同時發(fā)生并協(xié)調(diào)進(jìn)行，而且每一個生物學(xué)過程都包含合成、催化、調(diào)控等一系列功能。這些功能的完成幾乎都有蛋白質(zhì)復(fù)合物或蛋白質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)參與。疾病的發(fā)生通常會表現(xiàn)出蛋白質(zhì)的異常改變，因此疾病發(fā)生和診斷往往會涉及蛋白質(zhì)或多肽的變化和檢測［1］。尋找和確定反映疾病發(fā)生的早期指標(biāo)是生物醫(yī)學(xué)研究的主要目標(biāo)之一，特別是由基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、表觀遺傳組學(xué)等組成的多組學(xué)研究，為常見病甚至罕見病的精準(zhǔn)診斷提供重要線索［2?3］。其中蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)以及表觀遺傳組學(xué)都包含蛋白質(zhì)或多肽的定性與定量檢測。尋找能夠治愈或延緩疾病發(fā)生發(fā)展的有效藥物是生物醫(yī)學(xué)研究的另一個目標(biāo)。目前研究的絕大多數(shù)藥物靶標(biāo)都是蛋白質(zhì)，而且體內(nèi)大多數(shù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的效應(yīng)因子主要是多肽。因此，蛋白質(zhì)和多肽是藥物研發(fā)的理想靶點(diǎn)［4］。自胰島素問世的一個世紀(jì)以來，超過80 個多肽藥物上市，它們被用于治療糖尿病和癌癥等多種疾?。?］。雖然人體內(nèi)全部的蛋白質(zhì)超過一萬種，但是目前確定的藥物靶點(diǎn)僅有500種左右，疾病的精準(zhǔn)治療亟待發(fā)現(xiàn)那些被忽略的全新治療靶標(biāo)。在納米科學(xué)和智能交互技術(shù)的助力下，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)的蛋白質(zhì)及多肽檢測技術(shù)，被廣泛應(yīng)用于疾病早期診斷標(biāo)志物和藥物治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，一旦突破快速準(zhǔn)確檢測和新藥研發(fā)創(chuàng)制這兩個瓶頸，即可實(shí)現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)中的精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療［6?7］。

隨著全球老齡化問題的日益嚴(yán)峻，與衰老密切相關(guān)的疾病已成為主要的公共健康危機(jī)，其中最受關(guān)注的兩類疾病是癌癥和神經(jīng)退行性疾病。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020 年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)中，中國新發(fā)癌癥人數(shù)和癌癥死亡人數(shù)分別為457 萬和300 萬，均位居全球第一［8］。國際阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）協(xié)會發(fā)布的《2021 年世界阿爾茨海默病報告》中，全世界有5 500多萬人患有AD等相關(guān)認(rèn)知障礙，是全球第七大死亡原因(https://www.alzint.org/resource/world?alzheimer?report?2021/)?！吨袊柎暮Ｄ蟾?021》顯示，中國AD及其他癡呆患病人數(shù)為1 300 多萬，患病率和死亡率均略高于全球平均水平［9］。當(dāng)前蛋白質(zhì)與多肽檢測和治療方面的研究進(jìn)展，也主要集中在癌癥和神經(jīng)退行性變領(lǐng)域。癌癥靶向藥物多為激酶抑制劑，它們作用于腫瘤信號通路中的激酶；抗體藥物多針對細(xì)胞表面受體/抗原，介導(dǎo)免疫反應(yīng)。在AD、額顳葉癡呆（frontal temporal dementia，F(xiàn)TD；僅次于阿爾茨海默病的常見癡呆類型）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）和肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等多種神經(jīng)退行性變中，疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)或多肽發(fā)生錯誤折疊，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間形成不溶性的淀粉樣沉積是其典型的病理學(xué)特征［10］。以特定蛋白質(zhì)和多肽為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)檢測和治療方案是目前AD等疾病診療研究中的主要研究領(lǐng)域。本期《生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展》以“蛋白質(zhì)、多肽的檢測與疾病診療”為主題，共刊出20 篇文章，包括14 篇綜述論文和6 篇研究報告，主要涵蓋4個方面的研究進(jìn)展，分別是：蛋白質(zhì)與多肽的致病機(jī)理、基于蛋白質(zhì)與多肽的診斷技術(shù)與治療策略、基于蛋白質(zhì)與多肽的藥物研發(fā)、蛋白質(zhì)與多肽的檢測技術(shù)。

首先，在疾病發(fā)生發(fā)展過程中，蛋白質(zhì)和多肽發(fā)生變化的機(jī)理研究是疾病診斷和治療的核心，仍需要廣泛而深入的認(rèn)識和理解?！暗鞍踪|(zhì)與多肽的致病機(jī)理”專題包括3 篇綜述和2 篇研究報告：總結(jié)了TDP?43 在體外和體內(nèi)發(fā)生聚集和相變的研究進(jìn)展，為發(fā)現(xiàn)治療ALS、FTD和AD等多種神經(jīng)退行性疾病的潛在靶點(diǎn)提供新視角（石麗君等）；綜述了細(xì)菌的各信號系統(tǒng)調(diào)控細(xì)菌耐藥性的機(jī)制、途徑和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等多層面的研究進(jìn)展，為靶向細(xì)菌信號系統(tǒng)、阻斷菌體間信號聯(lián)絡(luò)和遏制細(xì)菌耐藥性提供研究策略（呂鑠言等）；評述了微生物通過多種方式對消毒劑產(chǎn)生抗性的機(jī)理，有助于理解消毒劑的有效性并實(shí)現(xiàn)科學(xué)消毒（張可玟等）；研究了緩激肽（BK）對豚鼠的腸黏膜下神經(jīng)叢的作用，發(fā)現(xiàn)其通過B2 受體誘導(dǎo)腸神經(jīng)細(xì)胞的環(huán)氧合酶（COX2）表達(dá)上調(diào)，并引起前列腺素E2（pGE2）的釋放（馬圣堯等）；研究了電壓門控鈉離子通道阻滯劑，發(fā)現(xiàn)富含半胱氨酸的頰腺蛋白（CRBGP）通過抑制FAK?AKT 通路表現(xiàn)抗炎和抗腫瘤作用，為理解膠質(zhì)瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲機(jī)制提供線索（韓健美等）。

其次，對蛋白質(zhì)和多肽的致病機(jī)理了解越清楚，基于蛋白質(zhì)與多肽的診斷技術(shù)與治療策略才能越有針對性。人體體液中含有由細(xì)胞、組織和器官分泌的蛋白質(zhì)、多肽及其降解物等，蘊(yùn)含著豐富的人體生理、病理相關(guān)的生物學(xué)及臨床信息，是疾病診斷和藥物評價的重要標(biāo)志物。基于蛋白質(zhì)與多肽的診斷技術(shù)與治療策略的研究是多角度和多層面的，該專題包括7篇綜述論文：綜述了納米技術(shù)在AD蛋白質(zhì)類生物標(biāo)志物體外檢測的研究進(jìn)展和應(yīng)用前景，為AD的早期診斷、預(yù)后判斷和藥效評價等精準(zhǔn)診療研究提供參考（宋詩潔等）；介紹了家族型AD中β淀粉樣蛋白（Aβ）的不同突變體和散發(fā)型AD 中Aβ 的不同修飾形式，探討了它們的聚集特性及其在AD 病理過程中的影響，為開發(fā)AD診斷和治療新方法提供研究思路（郝秀萍等）；總結(jié)了包括體液和周圍神經(jīng)組織等不同樣本中α突觸核蛋白（α?synuclein）檢測的最新研究進(jìn)展，以及靶向α?synuclein作為PD治療的可能策略，為PD生物標(biāo)志物的研究和應(yīng)用提供了有益參考（欒明月等）；評述了CKLF1在缺血性腦卒中的作用機(jī)制和潛在抗卒中藥物，提示CKLF1 可作為治療缺血性腦卒中的潛在靶點(diǎn)（諶浩東等）；評價了甘丙肽及其受體對抑郁癥的調(diào)節(jié)作用和可能機(jī)制，有助于開發(fā)以甘丙肽為靶點(diǎn)的抗抑郁藥物（薛冰等）；綜述了免疫吸附在多種自身免疫疾病中的研究進(jìn)展，并討論了該方法的有效性和安全性，為其臨床應(yīng)用提供參考（姬芳玲等）；從蛋白質(zhì)組學(xué)角度，總結(jié)了血漿中低分子量蛋白與多肽的分類特性、富集鑒定策略和功能研究進(jìn)展以及潛在臨床應(yīng)用，為綜合研究蛋白質(zhì)和多肽的診斷和治療策略提供全方位的解決思路（李娜等）。

再次，對于疾病診斷技術(shù)與治療策略的深入探索，可為相關(guān)新藥設(shè)計(jì)提供更充分更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。“基于多肽與蛋白質(zhì)的藥物研發(fā)”專題，包括3 篇綜述和2 篇研究報告：總結(jié)了針對AD 相關(guān)的Aβ 和Tau 蛋白以及PD 相關(guān)的α?synuclein 蛋白淀粉樣纖維化的多肽抑制劑研究進(jìn)展，為研發(fā)神經(jīng)退行性疾病的有效新藥提供思路（吳思等）；綜述了靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)的作用機(jī)制和研究進(jìn)展，比較了多種技術(shù)在藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)以及新藥開發(fā)中的優(yōu)缺點(diǎn)（張曉元等）；評述了遺傳密碼子擴(kuò)展技術(shù)的前沿進(jìn)展，及其在研發(fā)蛋白質(zhì)及多肽類藥物中的應(yīng)用，為提高藥物質(zhì)量與療效提供解決方案（高曉威等）；研究了蚓激酶組分對乙肝病毒蛋白的降解作用、在肝細(xì)胞中對乙肝病毒抗原分泌的抑制作用和在動物模型中對病毒傳播的降低作用，探討了蚓激酶組分減弱乙肝病毒傳播和保護(hù)肝細(xì)胞的可能機(jī)制（周園等）；研究了天然化合物槲皮苷對細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白磷酸酶的抑制作用和對小鼠的免疫抑制活性，提示槲皮苷作為新型低毒性免疫抑制劑的潛在可能（王夢奇等）。

最后，蛋白質(zhì)與多肽的檢測技術(shù)的進(jìn)步會持續(xù)助力疾病診療的發(fā)展。此專題包括1篇綜述和2篇研究論文，綜述了蛋白質(zhì)即時檢測的多種新方法及與智能交互技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用，為未來開發(fā)既準(zhǔn)確靈敏又簡便快捷的蛋白質(zhì)即時檢測方法提供新策略（康秀芝等）；利用基于金納米粒子的人工抗體代替常用天然酶標(biāo)抗體實(shí)現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)ELISA 檢測的準(zhǔn)確性和一致性，為提高臨床診斷的準(zhǔn)確性和靈敏度提供新方法（許艷嬌等）；建立快速篩選核酸適配體的方法，分離并鑒定核酸適配體的結(jié)合蛋白，為鰻弧菌病害的防控及新型核酸適配體藥物的開發(fā)提供思路（鄭江等）。

以上論文選題和內(nèi)容屬于當(dāng)前蛋白質(zhì)與多肽的檢測和疾病診療方面的前沿進(jìn)展，我們希望這些作者的專業(yè)視野或研究結(jié)果為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中疾病的早期精確診斷和對藥物的精確應(yīng)用及評估提供新的研究思路和有益參考。