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    第三代頭孢菌素治療社區(qū)獲得性自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的療效預(yù)測(cè)模型

    2022-11-16 08:42:16朱龍川甘達(dá)凱熊墨龍
    臨床肝膽病雜志 2022年11期
    關(guān)鍵詞:廣譜腹水計(jì)數(shù)

    朱龍川,吳 蔚,鄒 波,甘達(dá)凱,林 學(xué),周 煒,熊墨龍

    1 南昌市第九醫(yī)院 a.肝病科,b.信息科,南昌 330002;2 江西省兒童醫(yī)院 消化科,南昌 330000

    第三代頭孢菌素(third-generation cephalosporin, 3rdGC)是經(jīng)驗(yàn)性治療自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的經(jīng)典用藥。近年來(lái),隨著病原菌構(gòu)成的變化及耐藥率的逐漸升高,主流指南已不建議3rdGC用于院內(nèi)獲得性SBP(nosocomial SBP, NSBP)的經(jīng)驗(yàn)性治療,而社區(qū)獲得性SBP(community-acquired SBP, CASBP)仍是3rdGC經(jīng)驗(yàn)性治療的適應(yīng)證[1-2]。事實(shí)上,在我國(guó),部分CASBP對(duì)3rdGC的耐藥風(fēng)險(xiǎn)并不低于NSBP[3]。因此,本研究擬構(gòu)建一個(gè)3rdGC治療CASBP的療效預(yù)測(cè)模型,以期進(jìn)一步將治療精細(xì)化,提高抗菌療效。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象 回顧性納入南昌市第九醫(yī)院的肝硬化伴SBP患者,其中2013年—2018年住院的納入建模庫(kù),2019年—2020年住院的納入驗(yàn)證庫(kù)。入選標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足:社區(qū)獲得性感染;影像學(xué)證實(shí)肝硬化;腹腔穿刺證實(shí)SBP;單用3rdGC進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性初始治療。排除標(biāo)準(zhǔn):合并腹腔繼發(fā)性感染或腹腔以外部位感染;腹水培養(yǎng)提示真菌、結(jié)核菌、寄生蟲等;合并艾滋病或使用免疫抑制劑等明顯免疫功能受抑情況,滿足任一條則排除。所有納入研究的患者依據(jù)3rdGC的療效分為無(wú)效組與有效組進(jìn)行比較。

    1.2 定義與標(biāo)準(zhǔn) SBP定義為腹水多形核細(xì)胞(polymorphonuclear, PMN)計(jì)數(shù)≥0.25×109/L[1-2];3rdGC無(wú)效定義為抗菌治療48 h后復(fù)查腹水PMN計(jì)數(shù)較基線下降<25%,反之則為有效[2]。社區(qū)獲得性感染定義為住院48 h以內(nèi)發(fā)生的感染[3]。廣譜抗生素暴露定義為本次SBP發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)曾接受過(guò)廣譜抗生素治療。Child-Pugh評(píng)分[4]與終末期肝病模型(MELD)評(píng)分[5]參照文獻(xiàn)計(jì)算。

    1.3 數(shù)據(jù)收集 收集患者的一般資料、基礎(chǔ)病、既往史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查等指標(biāo)。其中,臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查均為診斷SBP當(dāng)日且抗生素使用前的數(shù)據(jù)。上述指標(biāo)均作為構(gòu)建3rdGC治療CASBP療效預(yù)測(cè)模型的候選參數(shù),其選擇依據(jù)既往研究[6]及臨床判斷。

    2 結(jié)果

    2.1 患者的臨床特征 共納入225例患者,分為建模庫(kù)165例(無(wú)效組55例,有效組110例)和驗(yàn)證庫(kù)60例(無(wú)效組17例,有效組43例)。所有患者年齡15~80歲,平均(51.6±12.0)歲;男性180例,占80.0%;肝硬化病因以乙型肝炎為主(66.7%),其他依次為乙型肝炎+酒精(7.6%)、酒精(6.2%)、血吸蟲(5.3%)、乙型肝炎+血吸蟲(5.3%)、丙型肝炎(2.7%)、肝豆?fàn)詈俗冃?0.4%)、丙型肝炎+膽汁性(0.4%)及不明原因(5.3%);3rdGC種類包括頭孢他啶(33.8%)、頭孢噻肟(33.3%)、頭孢哌酮(22.7%)和頭孢曲松(10.2%),3rdGC治療的總有效率為68.0%;Child-Pugh評(píng)分平均為10.3±1.9,MELD評(píng)分平均為14.1±7.1,全組無(wú)感染性休克發(fā)生。建模庫(kù)與驗(yàn)證庫(kù)的基線臨床特征相似(P值均>0.05)(表1)。

    全組共有22例腹水培養(yǎng)陽(yáng)性,病原菌依次為大腸埃希菌10例(45.5%)、肺炎克雷伯菌4例(18.2%)、鏈球菌4例(18.2%)、金黃色葡萄球菌3例(13.6%)及棒狀桿菌1例(4.5%);其中多重耐藥菌6例(27.3%),包括大腸埃希菌5例及鏈球菌1例。

    2.2 療效預(yù)測(cè)因素的篩選 將表1中的各項(xiàng)指標(biāo)在建模庫(kù)中行單因素分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)效組的SBP首次發(fā)病占比、腹水PMN計(jì)數(shù)及腹水白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于有效組(P值均<0.05),而廣譜抗生素暴露占比與血小板均顯著高于有效組(P值均<0.05),余指標(biāo)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

    表1 建模庫(kù)與驗(yàn)證庫(kù)患者的臨床特征

    表2 建模庫(kù)單因素分析的陽(yáng)性結(jié)果

    將上述具有組間差異的指標(biāo)行多因素分析,最終SBP首次發(fā)病、腹水PMN計(jì)數(shù)、廣譜抗生素暴露及血小板是3rdGC治療無(wú)效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P值均<0.05)(表3)。

    2.3 療效預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證 利用表3結(jié)果可構(gòu)建出3rdGC治療CASBP的療效預(yù)測(cè)模型:Y=-1.844×SBP首次發(fā)病(是=1,否=0)-0.318×腹水PMN計(jì)數(shù)(×109/L)+2.214×廣譜抗生素暴露(是=1,否=0)+0.012×血小板(×1012/L)-0.543, 預(yù)測(cè)評(píng)分= exp(Y)/[1+exp(Y)]。該模型的Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示,χ2=6.077,P=0.639,模型擬合良好。

    表3 建模庫(kù)的二元Logistic回歸分析結(jié)果

    在建模庫(kù)中行內(nèi)部驗(yàn)證,該模型預(yù)測(cè)療效的ROC曲線下面積為0.840(95%CI: 0.775~0.905,P<0.001)(圖1)。以約登指數(shù)最大為原則,當(dāng)預(yù)測(cè)評(píng)分≥0.207時(shí)為預(yù)測(cè)治療無(wú)效的最佳界值,對(duì)應(yīng)的約登指數(shù)為0.536,敏感度89.1%,特異度63.6%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值55.1%,陰性預(yù)測(cè)值92.1%。

    圖1 建模庫(kù)療效預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

    在驗(yàn)證庫(kù)中行外部驗(yàn)證,該模型預(yù)測(cè)療效的ROC曲線下面積為0.837(95%CI:0.729~0.945,P<0.001)(圖2)。取預(yù)測(cè)評(píng)分≥0.207為預(yù)測(cè)治療無(wú)效的界值,其對(duì)應(yīng)的約登指數(shù)為0.497,敏感度82.3%,特異度67.4%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值48.1%,陰性預(yù)測(cè)值90.6%。

    圖2 驗(yàn)證庫(kù)療效預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

    3 討論

    肝硬化患者中,CASBP的患病率約為6.05%[8],既往經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為,CASBP的病原菌耐藥率較低,3rdGC治療大部分有效。Sarwar等[9]研究發(fā)現(xiàn),3rdGC治療CASBP的早期應(yīng)答率可高達(dá)83.8%。Sunjaya等[6]研究發(fā)現(xiàn),CASBP的病原菌對(duì)3rdGC的耐藥率僅為2.8%。我國(guó)的情況可能有所不同,薈萃分析[3]顯示,我國(guó)3rdGC對(duì)于CASBP的耐藥率可高達(dá)41%。本研究中,3rdGC治療CASBP的總有效率僅為68.0%,明顯低于國(guó)外報(bào)道。更應(yīng)引起重視的是,我國(guó)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[10]提示,當(dāng)抗菌藥物的耐藥率處于30%~40%時(shí),其經(jīng)驗(yàn)性使用應(yīng)當(dāng)預(yù)警。因此,CASBP的經(jīng)驗(yàn)性治療普遍選用3rdGC可能并不恰當(dāng),應(yīng)當(dāng)有所區(qū)分。

    本研究發(fā)現(xiàn),SBP首次發(fā)病與更高的腹水PMN計(jì)數(shù)是3rdGC治療CASBP無(wú)效的保護(hù)因素,而廣譜抗生素暴露及更高的血小板計(jì)數(shù)是3rdGC治療CASBP無(wú)效的危險(xiǎn)因素。SBP首次發(fā)病的患者可能具有既往廣譜抗生素或耐藥菌暴露的低風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)較好的一般情況,故3rdGC治療更容易獲得滿意療效,本團(tuán)隊(duì)既往研究[11]也有類似結(jié)論。有研究[12]表明,不同菌種所致SBP的腹水PMN計(jì)數(shù)有明顯差異,與3rdGC耐藥菌相比,非3rdGC耐藥菌相關(guān)的腹水PMN計(jì)數(shù)傾向于更高。肝硬化患者普遍存在不同程度的中性粒細(xì)胞免疫功能障礙,表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)量的減少和趨化、吞噬等功能的減退[13],這可能造成腹腔感染時(shí)腹水PMN計(jì)數(shù)升高程度與免疫功能障礙程度呈反比。由此推測(cè),在一定范圍內(nèi),具有更高腹水PMN計(jì)數(shù)的SBP患者其病原菌可能為非耐藥菌,免疫功能障礙可能較輕,故其接受3rdGC治療更傾向于有效。廣譜抗生素暴露容易誘導(dǎo)病原菌耐藥,從而導(dǎo)致3rdGC療效不佳,我國(guó)指南[1]也提出,近期曾應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的SBP患者,經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)選擇以碳青酶烯類為基礎(chǔ)的抗感染方案。研究[14]顯示,血小板增多可提示細(xì)菌感染較為嚴(yán)重。另有研究發(fā)現(xiàn),革蘭陽(yáng)性桿菌感染相關(guān)的血小板計(jì)數(shù)要明顯高于革蘭陰性桿菌和革蘭陽(yáng)性球菌[15],引起SBP的革蘭陽(yáng)性桿菌中的枯草芽孢桿菌和產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌通常對(duì)3rdGC耐藥[11]。本研究中,血小板更高的CASBP患者采用3rdGC治療更傾向于無(wú)效,這可能是由于在一定的區(qū)間內(nèi),血小板升高代表了感染更加嚴(yán)重以及病原菌為耐藥的革蘭陽(yáng)性桿菌所致。另外,本研究中存在部分脾切除病例,脾臟是人體的免疫器官,其缺失可能會(huì)影響抗感染療效,故推測(cè)更高的血小板與更差的療效相關(guān)可能是脾切除所致。但本研究建模庫(kù)中無(wú)效組與有效組的脾切除患者比例并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,故可在今后的臨床工作中繼續(xù)擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證這一推論。

    本研究利用SBP首次發(fā)病、腹水PMN計(jì)數(shù)、廣譜抗生素暴露及血小板這4項(xiàng)參數(shù)構(gòu)建了3rdGC治療CASBP的療效預(yù)測(cè)模型。該模型內(nèi)部驗(yàn)證與外部驗(yàn)證的ROC曲線下面積均大于0.8,提示模型的總體預(yù)測(cè)效能良好。預(yù)測(cè)評(píng)分的最佳界值為0.207,當(dāng)評(píng)分≥0.207時(shí)可預(yù)測(cè)3rdGC治療CASBP無(wú)效。該界值在內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證中都具有較高的敏感度與陰性預(yù)測(cè)值,以及較低的特異度與陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。高敏感度有助于發(fā)現(xiàn)盡可能多的3rdGC治療無(wú)效的患者,從而避免3rdGC的不合理使用,而高陰性預(yù)測(cè)值也使得被模型預(yù)測(cè)為3rdGC治療有效的患者能夠高概率被3rdGC治愈。較低的特異度與陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可能會(huì)導(dǎo)致臨床醫(yī)生事先將部分3rdGC治療有效的患者預(yù)測(cè)為治療無(wú)效的患者,從而采用碳青酶烯類或抗生素聯(lián)合治療,這雖有放寬抗生素使用指征之嫌,但依然能保證療效。因此,在臨床實(shí)踐中,利用本療效預(yù)測(cè)模型協(xié)助抗生素使用,總體來(lái)看,患者可能獲益更多。

    本研究也有一定的局限性。由于臨床資料完整性受限,未將降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等可能與療效有關(guān)的指標(biāo)納入研究。建模隊(duì)列與外部驗(yàn)證隊(duì)列均來(lái)自同一中心。上述局限可能會(huì)影響預(yù)測(cè)模型的效能與適用性。該預(yù)測(cè)模型尚需通過(guò)多中心的研究來(lái)完善與驗(yàn)證。

    總之,SBP首次發(fā)病與更高的腹水PMN計(jì)數(shù)是3rdGC治療CASBP無(wú)效的保護(hù)因素,廣譜抗生素暴露及更高的血小板是其危險(xiǎn)因素。利用上述4項(xiàng)參數(shù)構(gòu)建的3rdGC治療CASBP的療效預(yù)測(cè)模型在內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證中均展現(xiàn)了良好的預(yù)測(cè)效能。未來(lái)經(jīng)多中心的驗(yàn)證后,可協(xié)助臨床醫(yī)生合理使用抗生素,具備臨床應(yīng)用潛能。

    倫理學(xué)聲明:本研究于2017年8月14日通過(guò)南昌市第九醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并同意豁免知情同意,批號(hào):[2017]倫簡(jiǎn)審字(03)號(hào)。

    利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:朱龍川負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),資料分析,論文撰寫和定稿;吳蔚負(fù)責(zé)資料分析與論文撰寫;鄒波、甘達(dá)凱、林學(xué)、周煒參與收集數(shù)據(jù),修改論文;熊墨龍參與修改論文。

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