功能性高分子栓塞微球的制備與研究進展

李鵬飛，王建南，許建梅

(蘇州大學,a.紡織與服裝工程學院;b.紡織行業(yè)醫(yī)療健康用蠶絲制品重點實驗室，江蘇蘇州 215027)

經動脈化療栓塞術(Transcatheter arterial che-moembolization，TACE)是一種癌癥腫瘤的姑息治療方法，其通過在目標動脈中設置導管，經過導管引入栓塞材料，以阻塞癌癥腫瘤的血液流通和營養(yǎng)供給，來抑制腫瘤的生長。栓塞材料中可負載化療藥物，如阿霉素、順鉑、絲裂霉素[1-3]等，在病灶區(qū)域緩慢釋放，同時達到局部化療的效果。該方法自1976年首次提出以來，由于其微創(chuàng)性和顯著的治療效果已經發(fā)展成為非手術治療的首選介入治療方法[1]。栓塞材料的選擇與使用很大程度上決定了TACE的成功與否[4]。理想的栓塞材料需要具備以下性質：a)可以順利通過導管，不會粘滯或堵塞；b)無免疫原性，有良好的生物相容性；c)尺寸可以適應目標血管，阻斷血氧供應并阻礙血管再生。目前，這些栓塞材料包括液體栓塞材料，例如2-氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)、瑪瑙；固體栓塞材料，例如明膠海綿、栓塞微球；機械裝置栓塞材料，例如線圈、可拆卸氣球[5]。而在以上這些栓塞材料中，高分子栓塞微球因為其形狀與尺寸可控，具有壓縮性、彈性和一定硬度[3]，較大的比表面積利于負載藥物等優(yōu)點成為最常用的栓塞材料之一。

但常規(guī)的高分子栓塞微球在臨床應用中存在一些不足，如以三丙烯明膠微球(Embosphere)、聚乙烯醇微球(DC Bead、HapaSphere)為代表的永久性栓塞微球可降解性差，導致炎癥與異物反應[6]、復發(fā)后無法再次栓塞[7]等副作用；通過浸泡，僅在表面結合負載化療藥物的栓塞微球，藥物釋放速度快、釋放過程不受控制，使得化療的效果受到限制；淀粉、明膠等不透射線材質的栓塞微球自身無法實時成像，不能準確追蹤其位置與大小。因而，按照臨床上對栓塞微球的某一方面的特別需求，開發(fā)相應的具有某類功能性的高分子栓塞微球的發(fā)成為未來的研究方向。這些功能性栓塞微球包括生物降解型、環(huán)境響應型、可視化型、放射性型，或者同時具有以上多種功能等。

可生物降解型栓塞微球的基本目的是微球降解后：a)體積縮小便于栓塞遠端更細小的血管；b)其中負載的藥物得到緩釋；c)血管再通，便于再次進行栓塞治療。雖然通過使用可降解性的材料作為基材的方法就可以實現此種功能性，但是單一材料成球均有一定缺陷，因此目前的研究集中在多種材料復合的可降解型栓塞微球上，且均停留在臨床試驗階段。環(huán)境響應型栓塞微球大多以上述可生物降解型栓塞微球作為基礎，將環(huán)境敏感物質作為修飾材料，實現更為復雜的溫度、pH、光、磁、微波等環(huán)境因素的動態(tài)響應，以達到術前預溶脹、緩釋化療藥物、協同熱療等功能，但腫瘤的內外環(huán)境變化并不單一，因此這些研究也只在試驗階段顯示出預期的效果?？梢暬退ㄈ⑶騽t是通過包埋不同類型的顯影劑，來實現微球在腫瘤血管中自身顯影，以確定其具體位置，達到靶向栓塞和療效直觀評價的功能性。由于此類微球實驗效果與臨床應用不一致，且成像預測的準確性和合理性仍受到質疑，因此，只有個別X射線可視化微球投入商業(yè)化使用。放射性型栓塞微球主要通過添加放射性元素，來實現栓塞協同放療的功能特點，此類微球的研究有較為成熟的、商業(yè)化面市的先例，也已經有臨床療效的評價與對比，但其成像性能的改善和放射性劑量的安全性把控，仍然是研究新型放射性型栓塞微球需要解決的問題與方向。

對此，本文主要對上述四類功能性栓塞微球的研究進展進行綜述，分析了栓塞微球各類功能性特點、作用機理，并指出了功能性栓塞微球研究中存在的問題與挑戰(zhàn)，對功能性栓塞微球未來的發(fā)展趨勢進行了展望。

1 功能性栓塞微球的種類及其特點

本文中所討論的四類功能性栓塞微球，根據載體材料或應用方式還可以具體地分為更多類型。比如可降解栓塞微球可分為蛋白質類、多糖類、合成聚合物類等可降解栓塞微球；具有環(huán)境響應功能的栓塞微球還可分為pH響應、溫度響應、光熱響應、磁熱響應、微波熱響應類栓塞微球；可視化栓塞微球可分為CT成像可視化、MRI成像可視化等類別；放射型栓塞微球根據負載的放射性元素也可進行細分。表1從制備材料、負載藥物、制備方法等多個方面列舉了各類功能性栓塞微球的代表性研究，從 表1 中可以看到目前栓塞微球常用的載體材料主要有海藻酸鈣(CA)、殼聚糖(CS)、膠原(CO)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)、聚乙二醇(PEG)、聚苯乙烯(PS)以及一些衍生物如羧甲基殼聚糖(CCN)、羧甲基纖維素(CMC)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)等；各類微球的制備方法以傳統(tǒng)的乳化法為主，還包括超聲霧化、噴霧干燥、微流控等方法，而賦予其功能性的方法則是混合特異性的功能材料，如溫敏的聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、微波敏感的離子液體(ILS)、X射線可視的三碘苯甲酸(TIBA)等；微球形態(tài)大多為規(guī)則球形，尺寸分布從幾微米到幾百微米各自不同，但大部分集中在20～200 μm左右；這些栓塞微球在滿足栓塞腫瘤血管的基礎功能上，具備了一定時間內可生物降解、溫度或pH響應控釋藥物、光熱協同治療、可追蹤成像顯影、放射性標記放療等另外的功能。

表1 功能性高分子栓塞微球的代表性研究Tab.1 Representative research of functional polymer embolic microspheres

2 可生物降解型栓塞微球

相較于常規(guī)的栓塞微球，可生物降解的栓塞微球在進入血管后可以在幾天到幾個月內發(fā)生降解，以往的研究顯示，這種降解性可以使得血管栓塞成為臨時性的，幾乎不會損傷腫瘤周圍的正常組織，為正常組織功能下降的患者提供了治療方法。同時，這類微球可以實現多次栓塞，避免了因為血管再生或支流血管堵塞不完全導致的腫瘤復發(fā)的問題。再者，配合可生物降解的栓塞微球，某些需要多次用藥的化療藥物可以通過再通血管輸入，進一步實現其可控釋放[17-19]。而栓塞微球是否具有生物降解性質，主要取決于微球所使用的材料。不能生物降解或者降解性較差的材料主要有聚乙烯醇、聚丙烯酸等，這類材料不會因為水解、氧化、酶活性反應而產生鍵斷裂，可以永久性地存在目標生物體中；可以生物降解的材料主要包括明膠、絲素蛋白等蛋白質類；殼聚糖、海藻酸鈉、淀粉等多糖類；聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸等合成聚合物類。

2.1 蛋白質類

明膠是一種天然線性聚合物[19]，作為膠原蛋白的變性產物，化學成分和生物功能與膠原蛋白相似[20]，在蛋白酶的作用下，肽鍵斷裂，可以水解為小分子的多肽和多種氨基酸，具有良好的生物相容性和生物降解性。但是，傳統(tǒng)的明膠海綿顆粒栓塞劑形狀不規(guī)則，且無法負載抗癌藥物。為了解決該問題，Zhang等[20]通過反向懸浮交聯和表面修飾羧基的方法，制備了可有效負載阿霉素的改性明膠栓塞微球。在PBS溶液中的降解實驗表明，該明膠栓塞微球在20天后可幾乎完全降解?？梢?，明膠降解速度過快，可通過與其他降解較慢的材料復合制備微球，以獲得降解可控的栓塞微球。

絲素蛋白是一種通過蠶絲脫膠后得到的天然高分子聚合物，由18種不同的氨基酸組成[21]，其基本結構為一條重鏈和一條輕鏈通過二硫鍵連接而成的二聚體，具有α-螺旋、β-折疊、β-轉角和無規(guī)卷曲等不同的二級結構[22]。由于其可以在蛋白酶的作用下水解為無毒副作用的氨基酸和肽鏈段，故被視為具有優(yōu)異的生物降解性。且不同的二級結構組成的結晶構象和無定形區(qū)間的比例影響了絲素蛋白的降解性和降解速率[22-23]。同時，絲素蛋白的多種氨基酸具有不同的官能團，可以進行不同程度的修飾，以便其負載各種性質的藥物或者復合其他材料。但是，絲素蛋白制成尺寸較大的微球成球性較差，常與其他材料復合改善其成球性。對此，Chen等[24]用海藻酸鈉修飾絲素蛋白，通過乳化交聯法制得栓塞微球，具體過程如圖1所示。在胰蛋白酶的降解實驗中，該微球在第21天失重20.8%，表明其具有一定的降解性，可以再通血管后進行二次TACE。

圖1 海藻酸鈉修飾絲素蛋白栓塞微球的制備過程Fig.1 Schematic illustration of the preparation process of SA-modified SF embolic microspheres

2.2 多糖類

殼聚糖是一種天然多糖，來源于甲殼類動物的外骨骼，其基本結構為氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖通過1,4-糖苷鍵連接，本質是甲殼素的脫乙?；苌?。殼聚糖在體內會被溶菌酶降解為氨基葡萄糖。由于溶菌酶會破壞葡萄糖胺-葡萄糖胺、葡萄糖胺-N-乙酰-葡萄糖胺和N-乙酰-葡萄糖胺-N-乙酰-葡萄糖胺3種糖苷鍵，因此殼聚糖的乙?；潭仍礁?，酶的作用位點越多，殼聚糖降解速度越快[25]。但是，由于殼聚糖僅溶于酸性試劑，一般可通過對其進行化學修飾來達到水溶性，如羧甲基化，同時其含有游離的氨基，帶有正電荷，可以與陰離子型的氧化羧甲基纖維素進行復合，Weng等[8]即采用反相乳液法制備了羧甲基殼聚糖-氧化羧甲基纖維素水凝膠栓塞微球。該微球的兩批次樣品，在4 mg/L溶菌酶磷酸鹽緩沖液中分別在14天和30天后降解。

海藻酸鈉是一種天然陰離子聚合物，通常從棕色海藻中提取，其分子結構是由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic，M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G)按(1→4)鍵連接而成。其生物降解性與G、M嵌段比例有關。一般情況下，降解G段和M段需要不同的藻酸鹽裂解酶，但也存在一些海藻酸鹽裂解酶對G段和M段都存在裂解活性，并且對G段、M段的活性不同，因此G、M嵌段比例會影響海藻酸鈉的降解速率[26]。Forster等[27]采用液滴發(fā)生器制備了高M含量(59%)和高G含量(68%)的高分子量海藻酸鈉微球，監(jiān)測其在綿羊子宮模型中的大小和重量變化，發(fā)現4周回復到原始尺寸，12周尺寸降至原始尺寸以下，發(fā)生降解跡象，但是3個月后依然可以觀察到完整的微球。這表明高純度、高分子量的海藻酸鈉微球雖然可以生物降解，但降解時間很長，可以近似看作半永久性的栓塞微球。

淀粉作為價格低廉、來源廣泛的一種多糖，其易在淀粉酶催化作用下降解為葡萄糖，具有較好的生物降解性。Sommer等[6]以水解馬鈴薯淀粉為材料，采用化學交聯和甘油醚基取代的方法制備了可生物降解的淀粉栓塞微球L1(540 μm)和L2(510 μm)。在血清a-淀粉酶體外酶的作用下，兩種微球都可以在54～72 h內降解。

2.3 合成聚合物類

聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)均為人工合成的高聚物。其中，PLA和PGA可以分別水解為乳酸(LA)和羥基乙酸(GA)小分子，之后在相關酶的作用下降解為H2O和CO2，而GA由于結構簡單，降解速度較LA更快；PLGA則是通過酯鍵斷裂水解為LA和 GA，再進一步降解為H2O和CO2。因此，一般可以通過調整化學結構和組成來控制其降解速率[28]。例如，聚乳酸-羥基乙酸微球的合成中，調整LA與GA的比例對其降解速率有一定影響[29]。Lu等[30]以 1∶1.06 的LA/GA比值，采用溶劑蒸發(fā)和液相誘導相分離的方法制備了負載5-氟尿嘧啶的PLGA栓塞微球。其在室溫PBS溶液中，27天可基本降解，60天可完全降解。

3 環(huán)境響應型栓塞微球

環(huán)境響應型栓塞微球是指可以根據外界環(huán)境變化，改變自身的組成、結構，實現功能的調整與變化的栓塞微球載體。這種環(huán)境變化可以是腫瘤內部環(huán)境特點造成的變化，如pH值、血氧含量等；也可以是人為外加的環(huán)境變化，如溫度、光照、磁場等。通過對一般的高分子栓塞微球進行修飾改性，使其對這些環(huán)境變化刺激有一定響應性，以達到栓塞微球的靶向輸送、負載藥物的控制釋放以及協同療法的實現與增強等目的。根據其對不同環(huán)境變化的響應性，可以分為pH響應類，溫度響應類，光、磁、微波響應熱療類。

3.1 pH響應類

由于腫瘤繁殖能力強，代謝速率快，導致積累大量乳酸，因此其內環(huán)境往往偏酸性，pH可以低至6.15[31-32]。利用腫瘤組織的pH梯度差異，可以通過在微球表面修飾pH響應材料來制備栓塞微球，當栓塞微球到達腫瘤的低pH環(huán)境中時，表面修飾材料的基團(如羧基、氨基)結構發(fā)生變化，聚合物大分子鏈發(fā)生構象轉變，并可能伴隨相變。Lu等[33-34]先后采用超支化聚氨基酸(HPTTG)和三嵌段多肽(PGTTCs)兩種pH響應材料制備了栓塞復合微球，該兩種材料均通過受pH控制的相變性質，在腫瘤部位形成凝膠，增強了栓塞效果。其中，超支化聚氨基酸的pH響應和凝膠化機理如圖2所示。

圖2 HPTTG栓塞微球凝膠化的機理Fig.2 Gelation mechanism of HPTTG embolization microspheres

3.2 溫度響應類

將溫敏材料作為基材或者修飾材料，可以制備得到溫度響應類的栓塞微球，當環(huán)境溫度發(fā)生變化時，微球中的溫敏部分會發(fā)生溶脹率的劇烈變化，收縮并釋放負載的藥物，以此達到藥物緩釋的目的。Seo等[9]利用聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)在低臨界溶液溫度(32 ℃)下的熱響應性質，通過微流控技術制備了聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)-聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)栓塞微球。根據低分子熒光染料的負載實驗顯示，室溫(24 ℃)下微球溶脹吸收染料，生理溫度(36 ℃)下收縮釋放染料，證明了其可以實現小分子藥物的控釋的可行性。Van Elk等[35]將溫度敏感的脂質體(含有阿霉素和Gd(HPDO3A)(H2O))包裹在鋇離子交聯的海藻酸鈉微球中，制備了可以控制阿霉素釋放的栓塞微球，將其與鈥離子交聯的海藻酸鈉微球同時注射，可以使得微球在溫度響應釋放阿霉素的同時，得到熱療前后經過Gd(HPDO3A)(H2O)和鈥離子加權的MR圖像，以此反映其在體內沉積和溫度觸發(fā)釋放的效果，具體如圖3所示。

圖3 鋇離子交聯海藻酸鈉微球包裹溫度敏感脂質體(TSL)的作用原理Fig.3 Mechanism of barium ion crosslinked sodium alginate microspheres encapsulated temperature sensitive liposomes (TSL)

3.3 光、磁、微波響應熱療類

熱療一般指熱消融療法，通過外加的電場、微波場、磁場或者光照[10,36-37]產生熱效應，直接導致腫瘤產生熱損傷而凝固性壞死，與TACE中的栓塞和化療均具有一定的協同作用。但單一的熱療只對2、3 cm 以內的腫瘤有顯著作用，對于大于5 cm的腫瘤的控制效果會大大下降[36-37]。將可以響應熱療的材料與TACE的栓塞微球結合，可以實現栓塞、化療和熱療相互協同治療的目的，目前研究的響應型熱療栓塞微球主要有光熱療、磁熱療、微波熱療等幾類。

3.3.1 光熱療

利用一些納米顆粒對于近紅外光的吸收能力，可以賦予栓塞微球一定的光熱響應性。Hou等[10]通過微流控技術將金納米星原位包裹在海藻酸鈣微球中，制備了可以吸收近紅外光的光熱療栓塞微球，在808 nm的紅外光的照射下，包覆金納米星的海藻酸鈣微球的溫度增量最高可達67 ℃。體外細胞實驗也驗證了這些光熱轉化的熱量可以殺死更多腫瘤細胞，使HepG2細胞的存活率從52%降至11%。然而，光熱療只能應用于幾毫米深的淺表性癌癥腫瘤，無法深入滲透人體病灶部位[32]。因此，對于較大的腫瘤或者特殊部位的腫瘤，光響應的熱療栓塞微球可能會存在消除不徹底的問題。

3.3.2 磁熱療

相較于光熱療，磁熱療借助磁性納米顆粒和外加磁場產生熱效應，具有較高的滲透性。其中，使用最為廣泛的磁性納米顆粒是順磁性的Fe3O4納米顆粒，而Aono等[11]發(fā)現MgFe2O4納米顆粒的熱效應要高于Fe3O4以及其他鐵氧化物的納米顆粒的熱效應，并通過噴霧干燥法制備了含有MgFe2O4納米顆粒的栓塞微球，實驗證明了在交流磁場中，該微球樣品的溫度增量可達34 ℃，發(fā)熱能力的提升可以提高栓塞微球的協同熱療效果。然而，其中并未涉及含有磁性納米顆粒的栓塞微球的生物安全性實驗，且臨床需要高濃度的磁性納米顆粒才能達到熱療所需溫度。因此，生物安全性和熱效應的效率仍是限制這類栓塞微球應用的主要問題。

3.3.3 微波熱療

將微波敏感的離子液體加載到栓塞微球中，可以實現微球的微波響應。微波刺激可以深入組織內部，且可以快速產生熱量。Mao等[12]采用雙乳液法制備了負載氧化鋯的mPEG-PLGA栓塞微球，在微波作用下，兔VX2肝腫瘤內的平均溫度在6 s內上升到60 ℃，在2 min上升到130 ℃。高熱量導致腫瘤壞死，達到熱療效果。但是，由于微波的組織穿透性好，升溫速度快，導致其極易損傷周圍正常組織，造成較大的副作用。這一方面要求栓塞微球同時具備實時成像功能，以便及時監(jiān)控腫瘤消融情況；另一方面，則是依賴微波增敏性更高的微球材料，能夠低微波功率下產生足夠熱量，同時保護周圍正常組織。

4 可視化型栓塞微球

X射線計算機斷層掃描成像(CT)和磁共振成像(MRI)技術在TACE治療中經常被用于實時追蹤栓塞劑位置和評估治療效果。但是，傳統(tǒng)的栓塞微球不能在以上兩種成像技術下自身顯影，僅能借助簡單混合的碘化造影劑來達到輔助可視化的目的[39]。這些造影劑在血液中具有分散性和流動性，導致定位不準確和毒性的全身擴散[15,40]。因此，栓塞微球自身可視化的功能性開發(fā)，對于栓塞劑的實時精確定位、治療效果的準確評估均有實際意義。目前，該方面的研究集中在CT成像可視化、MRI成像可視化和CT/MRI雙模成像可視化3個方面。

4.1 CT成像可視化

使具有輻射透過性的微球材料，通過物理包埋或者化學結合的方式，獲得X射線的不透明性，是制備CT成像可視化栓塞微球的基本方法。其中，物理包埋法主要是將不透射線填料，如鋇鹽、二氧化鋯等，與栓塞微球的基體材料物理混合。該方法的缺陷是，這些填料往往和基體材料結合得不夠牢固，會從基材中分離或浸出，導致成像模糊，甚至還會引起系統(tǒng)毒性[11]。而化學結合法主要通過不透輻射的單體與基體共聚、含有不透輻射功能的基團接枝修飾等方法，賦予微球成像特性，目前，以含碘化合物的運用為主。例如，Sang等[40]采用含碘化合物4,4′-異丙基二-(2，6-二碘苯酚)(IBPA)作為擴鏈劑，合成了碘化聚L-乳酸基聚氨酯(I-PLAU)，再采用雙乳化(W/O/W)溶劑蒸發(fā)法制備了負載阿霉素的I-PLAU微球，如圖4所示。在X射線下，兩種不同基材與碘化物比例的栓塞微球的輻射不透性經過定量測試，大致與2.13 mm和2.84 mm厚度的鋁相等。Wang等[13]通過三碘苯甲酸(TIBA)作為封端劑制備了X射線不透明聚乳酸(PLA)，再采用W/O乳化法制備了CT成像栓塞微球。其中，與線形2臂端TIBA聚乳酸微球相比，星形4臂端TIBA聚乳酸微球的CT成像效果較優(yōu)，實驗表明，其在降解期間的碘含量沒有急劇下降，顯示出優(yōu)于2 mm厚的鋁的成像度?？梢?，栓塞微球的CT成像效果不僅與合成基材中碘化合物的用量有關，還與結合材料的分子結構有關，可以與含碘封端劑結合的點位越多，成像效果越好。

圖4 I-PLAU/DOX微球的制備與表征Fig.4 Preparation and characterization of I-PLAU/DOX beads

4.2 MRI成像可視化

制備MRI成像可視化栓塞微球主要是通過在微球的基材中加入順磁性、超順磁性物質，賦予微球一定MR對比性。順磁性物質主要指一些鑭系元素，而超順磁性物質多為鐵氧化物。Oerlemans等[41]采用射流切割法制備了交聯鑭系元素的海藻酸鈉栓塞微球，通過比較單位濃度下交聯各種元素的海藻酸鈉微球在MR信號下的弛豫速率，發(fā)現與鈥(Ho3+)元素交聯的微球造影效果最好，其次是鏑(Dy3+)、釓(Gd3+)、鋱(Tb3+)。Liu等[42]以卡拉膠、異煙肼和超順磁性氧化鐵納米顆粒(SPIO)為原料，采用W/O乳化交聯法制備了多孔栓塞微球，在MR信號下，SPIO聚集的區(qū)域與周圍組織相比會顯得更暗，該微球可以清楚地顯示栓塞區(qū)域。而Liu等[14]則是通過乳液聚合和化學沉積的方法制得PS/Fe3O4納米顆粒內核，再通過溶膠凝膠法在其上包覆介孔有機硅，得到了磁性介孔栓塞微球，在MR信號下可以清晰地成像。所以，本質上MRI成像與磁熱療都是將栓塞微球與磁性物質結合，通過其自身磁性實現熱消融治療和實時成像。因此，磁熱療和MRI成像往往可以結合在一起，賦予栓塞微球多功能性。

4.3 CT/MRI雙模成像可視化

CT/MRI雙模成像可視化栓塞微球則是綜合了以上兩種栓塞微球的性能，即在兩種成像技術下均可自身顯影。Wang等[15]基于超聲分散法制得的含鐵納米顆粒的液態(tài)金屬納米滴，采用銳孔-凝固浴法制備了負載磁性液態(tài)金屬納米顆粒的海藻酸鈣栓塞微球，由于液態(tài)金屬納米滴本身具有X射線不透性，其中含有的鐵納米顆粒又具有順磁性，使得該栓塞微球具有CT/MRI雙模成像可視化的雙重性質。

5 放射性型栓塞微球

放射性型栓塞微球是指負載放射性物質的栓塞微球，一般是通過動脈導管注入到目標腫瘤處，釋放高能量輻射來達到治療目的。癌癥腫瘤細胞對輻射敏感，但是體外放射性照射的治療方式會對正常組織有損傷，例如，大部分正常肝臟只能接受低于40 Gy劑量的輻照[43]，因此，通過向癌癥腫瘤部位輸入放射性型的栓塞微球可以實現內部的放射性治療，同時對正常組織不會產生很大影響[44]。目前，已經投入商業(yè)化使用的栓塞微球主要是釔-90(90Y)微球，包含有玻璃微球、樹脂微球兩種類型，其臨床應用的治療效果并無顯著差異[43- 44]。但是，由于釔-90的特性和玻璃、樹脂基材的限制性，導致這類微球生物降解性差、成像結果不可靠，影響了多次給藥和治療效果的精確評價。

出于改善以上釔-90(90Y)微球缺陷的目的，近年來對于放射性物質的選擇不再局限于釔-90。Pang等[16]通過氯胺-T法對膠原蛋白-殼聚糖微球(CCMs)進行了碘-131(131I)的放射性標記，制備了131I栓塞微球。對大鼠的肝臟栓塞治療實驗表明，相較于未經放射性標記的微球，經過131I標記的栓塞微球對大鼠的肝癌有明顯的抑制作用，且可以通過CT實時監(jiān)測。De La Vega等[45]采用微流控技術制備了聚L-乳酸栓塞微球，并使用錸-188(188Re)對其進行標記。在對大鼠的肝臟栓塞治療實驗中，使用單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)可以定量估算該放射性型栓塞微球對腫瘤和健康肝臟的輻射劑量，可以用于評估治療結果。

6 總結與展望

功能性栓塞微球在對腫瘤進行化療栓塞治療的基礎上，可以針對腫瘤特性、載藥類型、輔助治療手段實現一定程度的可控降解、環(huán)境響應、可視化與放射性。但是這些功能性的實現目前仍停留在實驗層面，且還需要克服一些缺陷與問題。

a)絲素、殼聚糖、海藻酸鈉、PLGA等均是制備可降解性栓塞微球的高分子材料，但僅使用以上單一物質制得的栓塞微球都存在其優(yōu)勢與問題。例如，純絲素制得的微球球形好，但粒徑小，溶脹率低，若制成適合栓塞的大尺寸又存在成球性差的問題；純殼聚糖微球溶脹率大，但降解速率較快，且對藥物的裝載率較低；純海藻酸鈉微球具有良好的粒徑和溶脹率，但球形較差。因此，將不同材料復合可以得到粒徑尺寸、成球性、溶脹率、載藥率均更加滿足栓塞要求的復合微球，而對于多組分復合微球，材料間的比例與分布狀態(tài)又會對降解的穩(wěn)定性和可控性帶來許多不確定性。

b)環(huán)境響應功能是栓塞微球實現靶向輸送、藥物控釋的一種途徑。但腫瘤的內環(huán)境復雜，影響微球狀態(tài)的因素并不單一，導致微球的包封率、形貌尺寸、緩釋效果會受到影響。因此，多重響應的栓塞微球開發(fā)成為必要。同時，環(huán)境響應的熱消融治療效果也會受到腫瘤深度、外刺激施加方式的限制，這需要通過進一步開發(fā)熱效應、增敏性更高的栓塞微球響應材料來解決。

c)顯影材料若通過物理包埋的方式，容易從微球中泄露，導致毒副作用和成像模糊，而采用化學結合的方式，則涉及到化學交聯與特異性基團的修飾過程，制備過程復雜、成本高、適用范圍狹窄。

d)新型的放射性栓塞微球目前可以通過成像分布估算其輻射劑量，但對于正常組織長期作用的安全性和其自身的有效性還需要更多的實驗與臨床研究。

對于多種功能性均具備的栓塞微球，為了實現盡量多的功能特性相結合的同時保證化療栓塞效果，需要針對導管輸入、血管栓塞、藥物緩釋、可控降解、協同治療、實時成像等環(huán)節(jié)，從材料選擇、制備方式中進行平衡與選擇，實現真正意義上的多功能。