• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    抗腫瘤藥斑蝥酸鈉的研究述評*

    2022-11-16 07:25:02彭嚴(yán)陳文章湯磊
    關(guān)鍵詞:斑蝥酸鈉肝癌

    彭嚴(yán), 陳文章, 湯磊

    (1.貴州神奇藥業(yè)有限公司, 貴州 貴陽 550004; 2.貴州醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)藥衛(wèi)生管理學(xué)院, 貴州 貴陽 550004; 3.貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州省化學(xué)合成藥物研發(fā)利用工程技術(shù)研究中心, 貴州 貴陽 550004)

    癌癥一直是威脅人類健康和生命的重大疾病,據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2020年全球癌癥新發(fā)病例1 920萬,死亡病例996萬,已成為僅次于心腦血管疾病嚴(yán)重威脅人類健康的第二大殺手[1]。人類一直不斷嘗試采用各種手段和方法來攻克癌癥。得益于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,臨床上除手術(shù)外,癌癥的治療也經(jīng)歷了放療、化療、小分子靶向藥物及免疫療法4大突破性進(jìn)展。其中,化學(xué)藥物在腫瘤治中發(fā)揮著不可替代的作用,一直是抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)[2]。天然藥物是人類預(yù)防和治療疾病的重要物質(zhì)來源,從中分離出有抗腫瘤活性的藥物或先導(dǎo)物一直是抗腫瘤藥物研究的重點(diǎn)(圖1),如阿霉素和紫杉醇就是其中代表性的抗腫瘤藥物,并在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[3]。芫青科昆蟲斑蝥用于治療腫瘤,在我國有著悠久的歷史,藥學(xué)典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有斑蝥治療癬瘡、潰瘍及癰疽等病癥的記載[4]。上世紀(jì)70年代左右研究人員從斑蝥中分離得到倍半萜類抗腫瘤活性成分-斑蝥素(圖2),通過減少癌細(xì)胞對氨基酸的攝取,抑制蛋白質(zhì)合成,刺激巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多形核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素,從而提高機(jī)體免疫力,增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用達(dá)到治療目的[5]。但因斑蝥素的劇烈毒性及對泌尿系統(tǒng)嚴(yán)重刺激性,限制了其臨床應(yīng)用[6-7]。

    注:黑色方框?yàn)榘唑徕c的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

    上世紀(jì)70年代研究人員發(fā)現(xiàn)斑蝥經(jīng)氫氧化鈉水解后得到的斑蝥酸鈉(圖2)基本保留了斑蝥素的抗癌效果,同時毒性明顯降低,最為重要的是斑蝥酸鈉也可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞成熟、分化,對白細(xì)胞有升高作用,可減輕放化療對骨髓造血系統(tǒng)的副作用[7-8]。另外,斑蝥酸鈉還可刺激機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及多核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素,提高機(jī)體免疫力,增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[5,9],以注射劑開發(fā)上市,但進(jìn)入80年代因企業(yè)改制等原因,斑蝥酸鈉也銷聲匿跡。因此,將其重新開發(fā)用于臨床具有重大的社會意義。

    圖2 斑蝥素及斑蝥酸鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    鑒于斑蝥酸鈉獨(dú)特的調(diào)節(jié)免疫及抗癌作用,上世紀(jì)90年代后期本課題組對斑蝥酸鈉進(jìn)行了重新開發(fā),完成了斑蝥酸鈉原料藥、斑蝥酸鈉注射液的技術(shù)開發(fā),并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了斑蝥酸鈉維生素 B6 注射液和斑蝥酸鈉片2個新產(chǎn)品;斑蝥酸鈉系列藥品共獲得注冊批件7個,獲授權(quán)中國發(fā)明專利5件,4個品種的藥品標(biāo)準(zhǔn)獲批為國家藥品標(biāo)準(zhǔn);斑蝥酸鈉注射液、斑蝥酸鈉維生素B6注射液分別進(jìn)入地方或全國醫(yī)保目錄;近年來2個產(chǎn)品在全國29個省市自治區(qū)400余家醫(yī)院使用,用量達(dá)8 500萬只,按療程使用的患者超過200萬人次;自上市以來,創(chuàng)造了極為顯著的經(jīng)濟(jì)效益。斑蝥酸鈉系列產(chǎn)品的技術(shù)開發(fā)為癌癥患者特別是肝癌、肺癌患者提供了更多的治療選擇,產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售助推企業(yè)不斷發(fā)展壯大。斑蝥酸鈉系列產(chǎn)品的研制開發(fā)還推動了多個省級及國家級化學(xué)藥研發(fā)平臺的建設(shè),彌補(bǔ)了貴州省在化學(xué)藥研發(fā)技術(shù)力量方面的不足,社會效益顯著。

    1 斑蝥酸鈉原料藥的制備

    斑蝥酸鈉作為半合成化學(xué)抗腫瘤藥物,其合成原料斑蝥素主要提取自藥用斑蝥,包括黃黑小斑蝥和南方大斑蝥,含量約占蟲體的1.0%~1.5%[10]。斑蝥酸鈉的制備主要包括斑蝥素的提取和水解[9,11]。在從斑蝥蟲體中提取分離斑蝥素的過程中易殘留脂質(zhì)和肽類雜質(zhì),如何確保提取物斑蝥素的純度是成功制備斑蝥酸鈉的關(guān)鍵和難點(diǎn)之一。針對這一問題,項(xiàng)目組通過考察和優(yōu)化不同組合、不同比例的有機(jī)溶劑,發(fā)現(xiàn)石油醚和乙醇混合溶劑中脫脂效果最佳;粗提物純化2次,再經(jīng)重結(jié)晶即可得到無色的斑蝥素精制品,且收率在原基礎(chǔ)上提高30%[12]。斑蝥素經(jīng)氫氧化鈉水解、精制即得斑蝥酸鈉純品。

    2 斑蝥酸鈉制劑研發(fā)

    為增強(qiáng)斑蝥酸鈉的治療效果,拓展在臨床抗腫瘤治療中的應(yīng)用,項(xiàng)目組將斑蝥酸鈉與維生素B6配伍制成新的復(fù)方制劑,在保留斑蝥酸鈉抗腫瘤的同時,協(xié)同增強(qiáng)其刺激白細(xì)胞生成作用,以降低不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。臨床研究顯示,斑蝥酸鈉維生素B6注射液不但可用于肝癌、肺癌及乳腺癌等,還廣泛應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移癌、惡性胸腔積液及宮頸癌等惡性腫瘤的治療[13]。為更好地滿足臨床應(yīng)用的不同需求,項(xiàng)目組進(jìn)一步研制開發(fā)了可用于口服的斑蝥酸鈉片[14]。斑蝥酸鈉維生素B6注射液和斑蝥酸鈉片均為全國獨(dú)家品種,拓展了斑蝥酸鈉制劑的治療疾病譜,為腫瘤患者提供了更多的治療選擇[15]。為進(jìn)一步降低斑蝥酸鈉的副作用,提高治療效果,項(xiàng)目組于2013年公開了1種斑蝥酸鈉納米組合物及其制備方法,是將斑蝥酸鈉同一定比例的鹽酸嗎啉雙胍、聚丙烯酸樹脂Ⅱ及單硬脂酸甘油等混合,通過納米技術(shù)制備得到腸溶性納米微囊,該納米微囊可以避免斑蝥酸鈉轉(zhuǎn)化為斑蝥素,減少毒副反應(yīng)[16]。隨后,項(xiàng)目組又報道了斑蝥酸鈉緩控釋制劑的制備方法,由該法制備的緩控釋制劑能減少服藥次數(shù)、維持血藥濃度平穩(wěn)、延長有效抗腫瘤作用時間及降低副作用[17-18]。為了改善斑蝥酸鈉的組織靶向性,項(xiàng)目組開發(fā)了1種磁性斑蝥酸鈉維生素B6復(fù)方制劑,該復(fù)方制劑由磁性斑蝥酸鈉脂質(zhì)體、磁性Fe3O4、磷脂及膽固醇等組成,可降低血管刺激性和毒副作用,提高藥物的穩(wěn)定性和用藥安全性[19]。

    3 斑蝥酸鈉質(zhì)控方法研究

    項(xiàng)目組采用氣相色譜法,準(zhǔn)確測定了3種制劑中斑蝥酸鈉的含量,并增加鑒別、檢查等項(xiàng)目,建立了斑蝥酸鈉原料藥及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),這些標(biāo)準(zhǔn)均通過國家藥典委員會審定后成為了國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[14]。在此基礎(chǔ)上,采用靈敏度和準(zhǔn)確性更高的液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)建立了斑蝥酸鈉的檢測方法,明確0.05 ng為產(chǎn)品臨床應(yīng)用安全及有效性的上限。

    4 斑蝥酸鈉抗腫瘤及機(jī)制的研究

    斑蝥酸鈉分子量小,易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),組織分布廣,可通過多種機(jī)制起到抗癌作用[20-22]。斑蝥酸鈉抗癌機(jī)制早期研究表明,其抗癌機(jī)制主要有以下3方面:(1)減少癌細(xì)胞 DNA、RNA 的前體物質(zhì)攝入, 從而抑制核酸的代謝[20-21];(2)抑制蛋白質(zhì)的合成[6,22];(3)改變線粒體膜的通透性,強(qiáng)化磷酸化,降低環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP )-磷酸二酯酶活性,提高癌細(xì)胞內(nèi)cAMP同時改變能量代謝,進(jìn)而抑制癌細(xì)胞[23-24]。

    4.1 肝癌

    桂尤勝等[7]報導(dǎo)斑蝥酸鈉在體外作用于人肝癌細(xì)胞系Bel-7402,48 h時使肝癌細(xì)胞凋亡(40.02±2.05)%,可將癌細(xì)胞生長阻斷于G2+M 期,除可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡外,還能抑制肝癌細(xì)胞的生長與增殖;高偉等[25]認(rèn)為斑蝥酸鈉也可將HepG2細(xì)胞阻斷在G2+M期,作用機(jī)制可能與下調(diào)Survivin表達(dá)和激活胱天蛋白酶3(Caspase-3)有關(guān);張萌等[26]考察了不同濃度斑蝥酸鈉維生素B6注射液對人肝癌HepG2細(xì)胞的作用,發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉維生素B6可顯著抑制HepG2細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,時間和濃度效應(yīng)顯著,G0/G1期細(xì)胞比例顯著升高,而S期細(xì)胞比例顯著降低。以上研究表明,斑蝥酸鈉維生素B6可抑制人肝癌HepG2細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)其凋亡,并引發(fā)G0/G1期阻滯,考慮可能與斑蝥酸鈉維生素B6參與調(diào)控磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)通路的機(jī)制有關(guān)。此外,Luo等[27]也證實(shí),在負(fù)載斑蝥酸鈉的微球用藥后,肝癌HepG2細(xì)胞同樣受阻滯于G0/G1期;吳曉慧等[28]將不同濃度的斑蝥酸鈉維生素B6作用于人肝癌SMMC-7721細(xì)胞株,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖和侵襲力均受到抑制,且呈濃度依賴性,細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,p-ERK1/2) 蛋白的表達(dá)降低且程度與藥物劑量相關(guān)。因此考慮斑蝥酸鈉維生素B6可能通過抑制 ERK1/2 蛋白磷酸化,對人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移發(fā)揮抑制作用,這一結(jié)果也被黃富豪等[29]研究證實(shí)。此外,吳曉慧等[30]研究顯示,斑蝥酸鈉維生素B6注射液還能抑制肝癌細(xì)胞SMMC-7721中乙酰肝素酶的表達(dá),該酶的抑制可能有助于抑制肝癌細(xì)胞SMMC-7721的增殖和侵襲。人肝癌組織中廣泛存在S100鈣結(jié)合蛋白A3(S100 calcium binding protein A3,S100A3)基因,該基因的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。孫文藝[31]發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉對HepG2 和 Huh7肝癌細(xì)胞系內(nèi)S100A3的表達(dá)具有明顯抑制作用,從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2和Huh7的凋亡。這一結(jié)果隨后被Tao等[32]研究證實(shí)。徐文會等[33]考察了不同濃度的斑蝥酸鈉對體外培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞HepG2的影響,檢測在濃度和作用時間兩個尺度下斑蝥酸鈉對細(xì)胞增殖及其對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)水平的影響,發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞增殖受到明顯抑制,VEGF 的分泌水平一定程度降低,并呈時間-劑量依賴關(guān)系。推測制腫瘤血管生成是斑蝥酸鈉抑制肝癌生長的可能作用機(jī)制之一。

    近年來大量臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,斑蝥酸鈉有良好的抗肝癌效果[34]。值得注意的是,多個研究報道指出斑蝥酸鈉聯(lián)合其他療法治療肝癌效果可能更佳[35-37]。田秀嶺等[38]考察了斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療中晚期肝癌患者的療效及不良反應(yīng),結(jié)果顯示聯(lián)合治療不僅可降低肝癌進(jìn)展率和毒副反應(yīng)發(fā)生率,還可提高患者的生活質(zhì)量和長期生存率;許耀燦等[39]對41例晚期肝癌患者的研究結(jié)果顯示,斑蝥酸鈉維生素B6注射液同步低劑量放療序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣(oxaliplatin + fluorouracil + leucovorin,F(xiàn)OLFOX4)方案能延長患者的總體生存周期,降低不良反應(yīng),值得進(jìn)一步開展隨機(jī)對照臨床研究;朱小慧[40]結(jié)果表明,斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療可有效改善晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫功能,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,提升臨床療效。

    4.2 肺癌

    近年來,使用兼具提高免疫能力的斑蝥酸鈉聯(lián)合化療在治療肺癌,特別是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)方面取得了較大進(jìn)展[41]。多個獨(dú)立研究表明,斑蝥酸鈉聯(lián)合化療治療肺癌療效顯著,明顯優(yōu)于單純化療,斑蝥酸鈉聯(lián)合化療可減輕患者免疫功能損傷和炎癥反應(yīng),減少不良反應(yīng),延展患者生存周期[42-44]。房傳賜[45]報道了斑蝥酸鈉聯(lián)合順鉑/紫杉醇治療NSCLC晚期患者中的臨床療效,結(jié)果表明聯(lián)合治療化療組高于順鉑/白蛋白紫杉醇化療組,并相較于化療組對中醫(yī)證候改善更明顯;進(jìn)一步研究顯示,斑蝥酸鈉可抑制人肺癌A549細(xì)胞的增殖和遷移能力,其分子機(jī)制可能與抑制PI3K/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路相關(guān)蛋白有關(guān)。隨后,該信號通路被王玲等[46]證實(shí)。陳奕霖等[47]評估了斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療對NSCLC患者免疫功能的影響,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者的血紅蛋白下降、白細(xì)胞下降、肝腎功能損傷以及惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于對照組,表明斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療治療能夠調(diào)節(jié)NSCLC患者的免疫功能、提高患者的生活質(zhì)量,降低化療期間患者的不良反應(yīng);張芝庭等[48]報道斑蝥酸鈉產(chǎn)品在治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)野生型或轉(zhuǎn)移型NSCLC時效果良好,療效與多西他賽相當(dāng),且與其聯(lián)用效果更佳。

    4.3 結(jié)腸癌

    斑蝥酸鈉應(yīng)用于輔助結(jié)腸癌的治療近年來也取得系列進(jìn)展。劉通等[49]通過Meta分析斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌臨床效果,結(jié)果顯示聯(lián)合化療可明顯提高結(jié)直腸癌的近期療效,改善患者生活質(zhì)量,降低不良反應(yīng),效果優(yōu)于單純化療;劉倩[50]研究顯示,斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱(olisaplatin + capecitabine,XELOX)方案治療晚期結(jié)腸癌臨床療效確切,可有效改善患者血清T淋巴細(xì)胞亞群情況以及卡氏評分,降低不良反應(yīng)發(fā)生情況;史曉宇等[51]研究也表明,加用斑蝥酸鈉維生素B6注射液可顯著提高患者生活質(zhì)量,降低不良反應(yīng)發(fā)生率,提高細(xì)胞免疫功能;李嫦娥等[52]研究也證實(shí),斑蝥酸鈉維生素B6聯(lián)合腹腔鏡完整腸系膜切除術(shù)治療結(jié)腸癌效果顯著,可改善患者T淋巴細(xì)胞亞群陽性率,延長生存期;徐艷琴等[53]研究顯示斑蝥酸鈉呈劑量依賴形式抑制結(jié)腸癌SW480、HCT116細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,低、中、高劑量實(shí)驗(yàn)組SW480、HCT116細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and aactivator of transcription 3,STAT3)、磷酸化-STAT3(phosphorylated,p-STAT3)、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,bcl-2)及髓細(xì)胞瘤病毒癌基因(myelocytomatosis viral oncogene,C-myc)蛋白相對表達(dá)量顯著降低,提示斑蝥酸鈉抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的機(jī)制可能與STAT3信號通路蛋白表達(dá)降低有關(guān)。

    4.4 骨肉瘤

    Kong等[54]報道斑蝥酸鈉能以劑量依賴的方式抑制骨肉瘤MG-6細(xì)胞的增殖,還可抑制AKT的磷酸化,同時不抑制 mTOR、c-Jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK )或P38磷酸化,PI3K/AKT刺激劑類胰島素1號增長因子(insulin-like growth factors 1,IGF-1)逆轉(zhuǎn)了斑蝥酸鈉誘導(dǎo)的MG-63 細(xì)胞中的細(xì)胞周期停滯;Ji等[55]報道斑蝥酸鈉可以靶向作用于STAT3,阻止EGFR 抑制后STAT3 的反饋激活,緩解或消除EGFR抑制劑在治療骨肉瘤的耐藥問題;康肖等[56]研究表明,斑蝥酸鈉維生素B6抑制MG-63細(xì)胞增殖效果明顯,其機(jī)制可能與下調(diào)Survivin基因的表達(dá)有關(guān)。

    4.5 胰腺癌

    盡管胰腺癌的治療可以采用多種化學(xué)療法,但迄今為止尚未獲得最佳療效[57]。研究發(fā)現(xiàn)化療藥物治療胰腺癌容易產(chǎn)生耐藥問題,該問題的產(chǎn)生與胰腺癌顯示出高發(fā)生率的抑癌基因腫瘤蛋白p53(tumor protein p53,TP53)突變有關(guān)[58];Liu等[59]研究顯示,斑蝥酸鈉可激活TP53基因功能,改善化療藥物所致的耐藥性,其以劑量依賴性方式降低胰腺癌細(xì)胞的活力,包括人原發(fā)性胰腺癌細(xì)胞PANC-1、AsPC-1、SW1990及BXPC-3,并誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡和DNA損傷。斑蝥酸鈉的TP53激活作用可被TP53靶向的短發(fā)夾RNA(short hairpin RNA,shRNA)處理強(qiáng)烈消除[59]。此外,斑蝥酸鈉還通過JAK2-STAT3通路抑制腫瘤生長,該通路被shRNA-TP53抑制并與吉西他濱聯(lián)合觸發(fā)。斑蝥酸鈉聯(lián)合吉西他濱抑制胰腺腫瘤的離體和體內(nèi)生長效果強(qiáng)于吉西他濱,提示斑蝥酸鈉可能是一種具有良好抗胰腺癌功效的潛在藥物[59]。

    4.6 乳腺癌

    乳腺癌已取代肺癌成為全球第一大癌癥,乳腺癌的治療形勢嚴(yán)峻,但將斑蝥酸鈉應(yīng)用于乳腺癌的治療取得了較好的效果。全昌銀等[60]研究顯示,斑蝥酸鈉維生素B6治療能提高晚期乳腺癌患者療效和生活質(zhì)量,降低不良反應(yīng)的發(fā)生;郭曉鶯等[61]認(rèn)為斑蝥酸鈉維生素B6輔助乳腺癌化療可抑制血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素17(interleukin-17,IL-17)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及巨噬細(xì)胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)的表達(dá),改善患者的免疫功能,提高化療效果,從而延長患者的生存時間;趙瑞鵬等[62]也證實(shí)斑蝥酸鈉能提乳腺癌放療后機(jī)體免疫能力,斑蝥酸鈉聯(lián)合其它療法值得臨床推廣應(yīng)用。

    4.7 胃癌

    胃癌是斑蝥酸鈉主要適應(yīng)癥之一,其作用機(jī)制的研究也取得了一定的進(jìn)展。梁楓[63]報道斑蝥酸鈉在體外具有抑制人胃癌細(xì)胞BGC823株和人食管癌細(xì)胞Eca109株增殖的作用,且對胃癌細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)于對食管癌細(xì)胞的抑制,其機(jī)理可能與抑制Bcl-2有關(guān),突變型TP53基因表達(dá)水平下降可能是斑鰲酸鈉抗腫瘤的機(jī)理之一;王珍[64]研究顯示,斑蝥酸鈉可明顯抑制裸鼠人胃癌移植瘤的生長及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其作用機(jī)制可能與下調(diào)VEGF-C及VEGFR-3蛋白的表達(dá)有關(guān),從而降低腫瘤組織中淋巴管的生成和抑制胃癌淋巴轉(zhuǎn)移;單福新等[65]研究顯示,給予胃黏膜癌前病變大鼠模型進(jìn)行斑蝥酸鈉注射液給藥處理后,與對照組相比,給藥組胃黏膜IL-8、炎癥因子TNF-α與C反應(yīng)蛋白表達(dá)水平均有所降低,并有效抑制VEGF-C、VEGF-3蛋白的表達(dá),這可能是其抑制胃癌的機(jī)制之一;蔣立新[66]研究結(jié)果表明,消化道腫瘤切除術(shù)后患者應(yīng)用斑螯酸鈉維生素B6注射液可改善患者的免疫功能;甘云輝等[67]認(rèn)為斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合奧沙利鉑加口服替吉奧(oxaliplatin+tegafur, gimeracil and oteracil porassium capsules,SOX)方案能改善晚期胃癌患者miR-18a、miR-34a表達(dá)水平和免疫細(xì)胞計數(shù),改善SOX方案的治療效果,提高其治療安全性。斑蝥酸鈉在除上述癌癥治療中取得系列進(jìn)展外,在賁門癌[68]、鼻咽癌[69]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[70]以及惡性胸腔積液[71-72]治療方面也有顯著的療效。

    5 總結(jié)與展望

    斑蝥酸鈉在多種癌癥的臨床治療中顯示出積極的療效,尤其是聯(lián)合其他療法時能顯著降低毒副作用、提高腫瘤患者免疫能力及改善生活質(zhì)量。然而關(guān)于斑蝥酸鈉制劑的臨床應(yīng)用,還需觀察總結(jié)更多符合循證醫(yī)學(xué)要求的高質(zhì)量臨床試驗(yàn),也需借助現(xiàn)代分子生物學(xué)手段深入探索作用機(jī)制。有理由認(rèn)為,更多、更明確的斑蝥酸鈉作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和闡述,將更好地支撐斑蝥酸鈉制劑在臨床上的合理應(yīng)用。

    猜你喜歡
    斑蝥酸鈉肝癌
    阿侖膦酸鈉聯(lián)用唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松
    LCMT1在肝癌中的表達(dá)和預(yù)后的意義
    治斑禿
    婦女生活(2018年12期)2018-12-14 06:43:30
    南方大斑蝥體內(nèi)結(jié)合斑蝥素對人肝癌HepG2細(xì)胞凋亡的影響
    丙戊酸鈉對首發(fā)精神分裂癥治療增效作用研究
    microRNA在肝癌發(fā)生發(fā)展及診治中的作用
    Rab27A和Rab27B在4種不同人肝癌細(xì)胞株中的表達(dá)
    microRNA在肝癌診斷、治療和預(yù)后中的作用研究進(jìn)展
    斑蝥
    小說月刊(2014年2期)2014-04-18 14:06:38
    斑蝥酸鈉對人食管癌細(xì)胞作用的體外實(shí)驗(yàn)研究
    久久鲁丝午夜福利片| ponron亚洲| 一区二区三区高清视频在线| 国产一级毛片七仙女欲春2| 一个人看的www免费观看视频| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产午夜精品论理片| 日韩精品中文字幕看吧| 全区人妻精品视频| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产三级在线视频| 一级a爱片免费观看的视频| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产91av在线免费观看| 国产色爽女视频免费观看| 国产av麻豆久久久久久久| 亚洲无线观看免费| 欧美最新免费一区二区三区| 精品不卡国产一区二区三区| 中文字幕av成人在线电影| 少妇被粗大猛烈的视频| 97超视频在线观看视频| 97在线视频观看| av在线播放精品| 午夜福利视频1000在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 人妻久久中文字幕网| 亚洲人成网站高清观看| 国产成人一区二区在线| 在线a可以看的网站| 午夜福利在线在线| 久久这里只有精品中国| 免费高清视频大片| 深爱激情五月婷婷| 亚洲精品影视一区二区三区av| 精品人妻熟女av久视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲欧美成人精品一区二区| 色综合色国产| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲精品成人久久久久久| 丰满的人妻完整版| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 最近2019中文字幕mv第一页| 精品久久久久久成人av| 欧美潮喷喷水| 黄色一级大片看看| 日韩一本色道免费dvd| 久久这里只有精品中国| 亚洲内射少妇av| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产真实乱freesex| 国产精品久久电影中文字幕| 看片在线看免费视频| 亚洲经典国产精华液单| 久久热精品热| 草草在线视频免费看| 乱人视频在线观看| 亚洲五月天丁香| 国产日本99.免费观看| 亚洲人成网站在线播| 免费av观看视频| 在线天堂最新版资源| 深夜a级毛片| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 岛国在线免费视频观看| 成人性生交大片免费视频hd| 丝瓜视频免费看黄片| 久久毛片免费看一区二区三区| 欧美区成人在线视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 亚洲精品色激情综合| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产爽快片一区二区三区| 国产毛片在线视频| 欧美三级亚洲精品| 久久精品国产自在天天线| 欧美另类一区| 亚洲欧美清纯卡通| 久热久热在线精品观看| 国产日韩欧美在线精品| 国产在线免费精品| 男人舔奶头视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 简卡轻食公司| 亚洲精品一区蜜桃| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 国国产精品蜜臀av免费| 能在线免费看毛片的网站| 男人狂女人下面高潮的视频| 人妻 亚洲 视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| av福利片在线| 日韩强制内射视频| 国产精品久久久久成人av| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产av码专区亚洲av| 亚洲美女黄色视频免费看| 高清av免费在线| 日韩欧美精品免费久久| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 亚洲av免费高清在线观看| 成年av动漫网址| 国产成人一区二区在线| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲伊人久久精品综合| 一级毛片久久久久久久久女| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产在线免费精品| 22中文网久久字幕| 亚洲精品乱久久久久久| 一二三四中文在线观看免费高清| 51国产日韩欧美| 新久久久久国产一级毛片| 国产一区二区三区综合在线观看 | 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲中文av在线| 国产黄频视频在线观看| 国产成人精品婷婷| 国模一区二区三区四区视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 日本免费在线观看一区| 久久久久精品久久久久真实原创| 在线观看国产h片| 国产片特级美女逼逼视频| 丁香六月天网| 99re6热这里在线精品视频| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲av男天堂| 精品少妇内射三级| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 我要看日韩黄色一级片| 曰老女人黄片| 亚洲av成人精品一区久久| 色网站视频免费| 深夜a级毛片| 成人漫画全彩无遮挡| 久久久久精品性色| 男女无遮挡免费网站观看| 高清午夜精品一区二区三区| 少妇人妻一区二区三区视频| 在线观看国产h片| 99热这里只有是精品在线观看| a级一级毛片免费在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| 久久久久久久久大av| 日日爽夜夜爽网站| 欧美丝袜亚洲另类| 少妇的逼水好多| 交换朋友夫妻互换小说| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久 成人 亚洲| 丝袜在线中文字幕| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 亚洲精品久久午夜乱码| 麻豆乱淫一区二区| 赤兔流量卡办理| 日韩av不卡免费在线播放| 精品久久国产蜜桃| 国内精品宾馆在线| 久久久国产欧美日韩av| 波野结衣二区三区在线| 日韩伦理黄色片| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 韩国高清视频一区二区三区| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲精品自拍成人| 免费av中文字幕在线| 久久久久精品性色| 中文字幕久久专区| 三级国产精品欧美在线观看| 色吧在线观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产深夜福利视频在线观看| 五月开心婷婷网| 成人国产麻豆网| 久久 成人 亚洲| 欧美成人午夜免费资源| 女人久久www免费人成看片| 免费观看a级毛片全部| 午夜免费鲁丝| 一级av片app| 亚洲在久久综合| 国产精品无大码| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲精品日韩av片在线观看| 日本av手机在线免费观看| 一级av片app| 尾随美女入室| 91aial.com中文字幕在线观看| 观看美女的网站| 美女视频免费永久观看网站| 蜜桃在线观看..| 国产精品成人在线| 视频中文字幕在线观看| 日本黄色片子视频| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲精品国产色婷婷电影| 在线免费观看不下载黄p国产| 少妇的逼水好多| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 青春草亚洲视频在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 免费看不卡的av| 亚洲真实伦在线观看| 99九九线精品视频在线观看视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 精品少妇黑人巨大在线播放| 91aial.com中文字幕在线观看| 视频中文字幕在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 不卡视频在线观看欧美| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产精品三级大全| 熟女人妻精品中文字幕| 国产又色又爽无遮挡免| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 日本与韩国留学比较| 国产综合精华液| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 岛国毛片在线播放| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产av国产精品国产| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美区成人在线视频| 在线观看三级黄色| 老司机影院成人| 亚洲三级黄色毛片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 丰满乱子伦码专区| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲精品一二三| 一区二区三区精品91| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 春色校园在线视频观看| 免费少妇av软件| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| √禁漫天堂资源中文www| 免费看日本二区| 女人久久www免费人成看片| 国产伦精品一区二区三区视频9| 黄色毛片三级朝国网站 | 亚洲av中文av极速乱| 亚洲美女视频黄频| 丰满少妇做爰视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 看十八女毛片水多多多| 成人国产麻豆网| 插阴视频在线观看视频| 久久精品国产亚洲av天美| 国产av码专区亚洲av| 国产男人的电影天堂91| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| .国产精品久久| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 欧美精品人与动牲交sv欧美| a级毛片免费高清观看在线播放| 少妇熟女欧美另类| 国产精品99久久久久久久久| 日韩伦理黄色片| 好男人视频免费观看在线| 精品视频人人做人人爽| 男人舔奶头视频| 亚洲国产欧美在线一区| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产精品99久久久久久久久| 一区二区av电影网| 一本大道久久a久久精品| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲真实伦在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 久久久久久久久久久丰满| 日本黄大片高清| 国产男女内射视频| 麻豆乱淫一区二区| 99国产精品免费福利视频| 欧美日韩在线观看h| 黄色毛片三级朝国网站 | 精华霜和精华液先用哪个| 性色avwww在线观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 成人毛片a级毛片在线播放| 青青草视频在线视频观看| 性色av一级| 久久久国产精品麻豆| 亚洲精品色激情综合| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产淫语在线视频| 国产一区二区三区av在线| 卡戴珊不雅视频在线播放| 免费黄网站久久成人精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 精品久久久久久久久av| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 成人免费观看视频高清| 日韩制服骚丝袜av| 欧美日韩av久久| 内射极品少妇av片p| 国产成人91sexporn| 国产 精品1| 在线播放无遮挡| 精品国产一区二区久久| 老司机亚洲免费影院| 久久这里有精品视频免费| 国产精品无大码| av国产久精品久网站免费入址| 99久久精品一区二区三区| 午夜日本视频在线| 国精品久久久久久国模美| 国产高清三级在线| 男人舔奶头视频| 免费观看性生交大片5| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 麻豆乱淫一区二区| 国产在线视频一区二区| 黑人高潮一二区| a级毛色黄片| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲内射少妇av| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 亚洲精品国产av成人精品| a级一级毛片免费在线观看| 欧美日韩在线观看h| av国产久精品久网站免费入址| av在线老鸭窝| 中文欧美无线码| 男男h啪啪无遮挡| 国产色婷婷99| 深夜a级毛片| 能在线免费看毛片的网站| 尾随美女入室| 一区二区三区精品91| 嫩草影院入口| 久久这里有精品视频免费| 99热国产这里只有精品6| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 简卡轻食公司| 国产探花极品一区二区| 成人国产av品久久久| 国产免费一级a男人的天堂| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲精品国产av蜜桃| 日本黄大片高清| 亚洲va在线va天堂va国产| av在线app专区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产成人a∨麻豆精品| tube8黄色片| 亚洲真实伦在线观看| 我要看黄色一级片免费的| 亚洲欧美成人精品一区二区| 日本vs欧美在线观看视频 | 日韩一本色道免费dvd| 亚洲色图综合在线观看| 中文字幕久久专区| 国产真实伦视频高清在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 麻豆成人av视频| 久久久久视频综合| 最近的中文字幕免费完整| 黄色一级大片看看| 久久久精品94久久精品| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 久久久亚洲精品成人影院| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| av播播在线观看一区| 成人无遮挡网站| 在线播放无遮挡| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 午夜激情福利司机影院| 国产高清不卡午夜福利| 国国产精品蜜臀av免费| 内地一区二区视频在线| 美女大奶头黄色视频| 午夜91福利影院| 国产伦理片在线播放av一区| 日韩制服骚丝袜av| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲电影在线观看av| 青青草视频在线视频观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 久久久久视频综合| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 99久久精品国产国产毛片| 久久久久久久久久成人| 国产亚洲欧美精品永久| 老熟女久久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 六月丁香七月| 久久婷婷青草| 日韩中字成人| 最近的中文字幕免费完整| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产亚洲最大av| 丁香六月天网| 午夜av观看不卡| 在线 av 中文字幕| 五月开心婷婷网| 免费av中文字幕在线| 久久精品国产亚洲av天美| 国产极品天堂在线| 国模一区二区三区四区视频| 国产精品99久久久久久久久| 国产成人精品婷婷| 内地一区二区视频在线| 久久99精品国语久久久| 最近手机中文字幕大全| 国产成人freesex在线| 一级a做视频免费观看| 99久久人妻综合| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 男人和女人高潮做爰伦理| 久久久久国产网址| 国产亚洲最大av| 免费黄频网站在线观看国产| 一区在线观看完整版| 欧美xxxx性猛交bbbb| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲精品国产成人久久av| 新久久久久国产一级毛片| 国产精品偷伦视频观看了| 老司机亚洲免费影院| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产高清三级在线| 亚洲怡红院男人天堂| 国产69精品久久久久777片| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| av一本久久久久| 亚洲人成网站在线播| 久久免费观看电影| 乱系列少妇在线播放| 人妻夜夜爽99麻豆av| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 黄色日韩在线| 国产成人免费无遮挡视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | 亚洲精品456在线播放app| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲经典国产精华液单| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产av精品麻豆| 亚洲国产精品一区三区| 日韩视频在线欧美| 精品久久久久久电影网| 一级黄片播放器| 制服丝袜香蕉在线| 能在线免费看毛片的网站| 欧美人与善性xxx| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 免费人妻精品一区二区三区视频| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲成色77777| 精品一区在线观看国产| 亚洲美女搞黄在线观看| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲国产精品成人久久小说| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产黄片视频在线免费观看| 人人妻人人看人人澡| 久久久国产一区二区| 久久久国产欧美日韩av| 日韩精品有码人妻一区| 欧美3d第一页| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲精品国产av成人精品| 国产精品一区二区在线观看99| 国产综合精华液| 两个人免费观看高清视频 | 乱码一卡2卡4卡精品| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产欧美日韩精品一区二区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲av不卡在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 国产片特级美女逼逼视频| 色网站视频免费| 大片免费播放器 马上看| 麻豆成人av视频| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲av成人精品一区久久| 午夜激情久久久久久久| 97在线人人人人妻| 国产成人91sexporn| 三上悠亚av全集在线观看 | 青春草国产在线视频| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲av免费高清在线观看| 国产av精品麻豆| videossex国产| 国产黄片美女视频| 天美传媒精品一区二区| 99国产精品免费福利视频| 99九九线精品视频在线观看视频| 蜜桃在线观看..| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 内射极品少妇av片p| 18禁在线播放成人免费| 午夜免费男女啪啪视频观看| 在线观看国产h片| 尾随美女入室| 久久99热这里只频精品6学生| 国产精品99久久久久久久久| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产一区二区三区综合在线观看 | 免费高清在线观看视频在线观看| 一级黄片播放器| 久久99精品国语久久久| 一级av片app| 少妇人妻一区二区三区视频| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲美女视频黄频| 高清欧美精品videossex| 热99国产精品久久久久久7| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲成色77777| 高清欧美精品videossex| 欧美精品一区二区大全| 免费在线观看成人毛片| 免费人妻精品一区二区三区视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 26uuu在线亚洲综合色| 中文字幕制服av| 国产熟女午夜一区二区三区 | 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 丰满少妇做爰视频| 波野结衣二区三区在线| 美女福利国产在线| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| www.av在线官网国产| 亚洲情色 制服丝袜| 99国产精品免费福利视频| 国产精品女同一区二区软件| 国产精品不卡视频一区二区| 成人漫画全彩无遮挡| www.av在线官网国产| 最后的刺客免费高清国语| 免费人成在线观看视频色| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 校园人妻丝袜中文字幕| h日本视频在线播放| 日本欧美国产在线视频| 两个人的视频大全免费| 在线观看www视频免费| 日本色播在线视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 欧美精品国产亚洲| 久热这里只有精品99| 国产综合精华液| 亚洲av二区三区四区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 51国产日韩欧美| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产乱人偷精品视频| 一级毛片电影观看| 国产在线视频一区二区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日产精品乱码卡一卡2卡三| av线在线观看网站| 日韩av免费高清视频| 在线精品无人区一区二区三| 精品卡一卡二卡四卡免费| 日韩欧美 国产精品| 国产69精品久久久久777片| 我的女老师完整版在线观看| 日韩一区二区视频免费看| 观看美女的网站| 国产av码专区亚洲av| 欧美xxxx性猛交bbbb| 一区在线观看完整版| 亚洲av成人精品一区久久| 成人特级av手机在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 日韩免费高清中文字幕av| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲精品456在线播放app| 国产成人免费观看mmmm| 99久久精品一区二区三区| 久久97久久精品| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲综合精品二区| 精品人妻偷拍中文字幕| 天堂俺去俺来也www色官网| 看非洲黑人一级黄片| 成人综合一区亚洲| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 五月伊人婷婷丁香| 中文在线观看免费www的网站| 欧美另类一区|