血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平與精神分裂癥合并2型糖尿病的相關(guān)性*

胡佳， 常寧， 曹爽

(1.石家莊市第八醫(yī)院 檢驗(yàn)科， 河北 石家莊 050000； 2.石家莊市第八醫(yī)院 精神科， 河北 石家莊 050000； 3.河北省中醫(yī)院 檢驗(yàn)科， 河北 石家莊 050000)

精神分裂癥(schizophrenia，SP)是一種以多種精神癥狀為特征的異質(zhì)性精神疾病，主要癥狀包括陽(yáng)性癥狀(妄想、幻覺、思維障礙)、陰性癥狀(性欲減退、回避、社交退縮、思維貧乏)及認(rèn)知功能障礙等，終生患病率約為0.4%，嚴(yán)重影響患者及其照護(hù)者的工作及生活[1-3]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，SP與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，過度久坐的生活方式、社會(huì)決定因素、抗精神病藥物的不良影響以及有限的醫(yī)療服務(wù)都可進(jìn)一步增加SP患者并發(fā)T2DM的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]；T2DM的長(zhǎng)期高糖狀態(tài)又會(huì)影響機(jī)體各項(xiàng)生理功能，引起機(jī)體代謝紊亂，加劇SP患者的疾病進(jìn)展[6]。為此，預(yù)測(cè)或早期識(shí)別SP患者T2DM發(fā)病情況有利于SP患者病情的有效控制，并能夠降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善患者預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子水平的改變可能與SP患者陽(yáng)性癥狀相關(guān)[7]，且炎癥因子在T2DM的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[8]。基于此，本研究采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測(cè)定66例單純SP患者和22例SP合并T2DM患者血清核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor- κB，NF-κB)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor- α，TNF-α)表達(dá)水平，探討這些因子水平對(duì)SP患者并發(fā)T2DM的診斷效能，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對(duì)象 選取2021年1月—2021年12月收治的98例SP患者為研究對(duì)象，根據(jù)是否合并T2DM將其分為單純單純SP組與SPDM組(SP合并T2DM)。98例患者中男52例、女46例，年齡18～65歲、平均(45.81±13.47)歲，病程2～25年、平均(14.08±6.20)年。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》[9]中SP診斷標(biāo)準(zhǔn)，T2DM患者符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[10]中T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，近1個(gè)月內(nèi)未服用長(zhǎng)效抗精神病藥物，病程≥2年，臨床資料完整，患者或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤、腦外傷、消化系統(tǒng)、自身免疫性疾病者，伴發(fā)嚴(yán)重的焦慮、抑郁或合并其他精神類疾病者，伴有物質(zhì)濫用(煙草除外)及酒精成癮者，妊娠、哺乳期及月經(jīng)期婦女，合并1型糖尿病者。

1.1.2主要儀器及試劑 酶標(biāo)儀(美國(guó)Bio-Rad公司，型號(hào)Model680型)，全自酶標(biāo)洗板機(jī)(美國(guó)BioTek公司，型號(hào)ELX50)，NF-κB檢測(cè)試劑盒購(gòu)自Diagnostic Systems Laboratories INC公司，CRP、IL-6及TNF-α檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海心語(yǔ)生物科技有限公司。

1.2 研究方法

1.2.1樣品采集與保存 所有患者入院時(shí)，采集清晨空腹外周靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清， -80 ℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2ELISA法測(cè)定血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平 試劑置于室溫靜置30 min，按說(shuō)明書要求配制標(biāo)準(zhǔn)品備用；設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)品孔與待測(cè)樣品孔，每孔加入相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品或待測(cè)樣品100 μL，輕搖混勻后，采用板貼覆蓋，于37 ℃條件下溫育2 h，將孔內(nèi)液體棄去后甩干，向各孔內(nèi)加入生物素標(biāo)記抗體工作液100 μL，采用新板貼覆蓋后，于37 ℃條件下溫育1 h；將孔內(nèi)液體棄去后甩干并洗板3次，向各孔內(nèi)加入辣根過氧化物酶標(biāo)記親和素工作液各100 μL，采用新板貼覆蓋后，于37 ℃條件下溫育1 h；將孔內(nèi)液體棄去后甩干并洗板 5 次，向各孔內(nèi)依次加入底物溶液90 μL，于37 ℃條件下避光顯色 20 min；各孔依次加入終止液50 μL以終止反應(yīng)；采用酶標(biāo)儀測(cè)定各孔5 min內(nèi)450 nm波長(zhǎng)下光密度值(OD值)，通過繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線及回歸方程，計(jì)算所測(cè)樣本相對(duì)濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

98例SP患者中，共有22例合并T2DM，SP合并T2DM發(fā)病率為22.45%。SPDM組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及FPG水平均高于單純SP組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者性別及SP病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 單純SP組與SPDM組患者一般資料比較

2.2 血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平

結(jié)果顯示，SPDM組患者血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平均高于單純SP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 單純SP組與SPDM組患者血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平比較

2.3 血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平與FPG的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，單純SP組和SPDM組患者血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平與FPG無(wú)相關(guān)關(guān)系(P>0.05)；所有SP患者血清CRP、IL-6及TNF-α與FPG水平呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.469、0.350、0.443，P<0.001)，NF-κB與FPG無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表3 各組患者血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平與FPG的相關(guān)性

2.4 血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平對(duì)SP合并T2DM的診斷價(jià)值

ROC分析結(jié)果顯示，當(dāng)血清NF-κB≥6.150 μg/L時(shí)，診斷SP合并T2DM的AUC為0.688，靈敏度為63.6%、特異度為67.1%；當(dāng)血清CRP≥5.955 mg/L時(shí)，AUC為0.694，靈敏度為68.2%、特異度為73.7%；當(dāng)血清IL-6≥23.135 ng/L時(shí)，AUC為0.777，靈敏度為77.3%、特異度為80.3%；當(dāng)血清TNF-α≥26.580 ng/L時(shí)，AUC為0.769，靈敏度為72.7%、特異度為76.3%；四者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.830，靈敏度為86.4%、特異度為89.5%。見表4、圖1。

表4 血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平對(duì)SP合并T2DM的診斷價(jià)值

圖1 血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平對(duì)SP合并T2DM的診斷價(jià)值

3 討論

SP常與T2DM并存，且合并SP的T2DM患者糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變以及糖尿病足等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。在本研究中，SP患者T2DM發(fā)病率為22.45%(22例)，明顯高于健康人群，分析其機(jī)制可能如下[12-14]：(1)SP患者需要長(zhǎng)期住院治療，缺乏自控能力及體育活動(dòng)，加之不良飲食習(xí)慣，更容易出現(xiàn)肥胖、血脂異常等問題，導(dǎo)致血糖代謝能力降低，血糖水平升高；(2)SP患者服用抗精神病藥物治療，這些藥物可能通過引起胰島素抵抗、抑制組織細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、阻斷神經(jīng)遞質(zhì)影響糖代謝、影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等途徑損害機(jī)體血糖調(diào)節(jié)機(jī)制，致使血糖調(diào)節(jié)紊亂，增加T2DM風(fēng)險(xiǎn)；(3)此外，SP相關(guān)的壓力(表現(xiàn)為皮質(zhì)醇水平升高)也可能導(dǎo)致更高的T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)；(4)另有研究表明，SP和T2DM共同作用于大腦的同一區(qū)域，均可能引起下丘腦-垂體-腎上腺功能紊亂，當(dāng)其中一種疾病發(fā)作時(shí)，另一種疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加。

由于SP增加T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)，而合并T2DM又增加了SP的治療難度，因此探尋新的糖篩標(biāo)志物于早期識(shí)別T2DM有利于改善SP患者預(yù)后。糖尿病的炎癥發(fā)病學(xué)說(shuō)認(rèn)為，炎性反應(yīng)在T2DM的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，且炎癥可能先于高血糖，絕大多數(shù)患者在糖尿病前期已存在輕微的血管炎性反應(yīng)，這些炎性反應(yīng)可能通過激活蛋白B抗體，阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，最終引起胰島素抵抗[15-18]。在本研究中，SPDM組血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平高于單純SP組，其中血清CRP、IL-6、TNF-α與FPG水平呈正相關(guān)，分析其具體機(jī)制可能如下：NF-κB作為炎癥信號(hào)通路的重要因子，與了多種炎癥因子轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，其活化后可誘導(dǎo)包括IL-6在內(nèi)的許多因子的轉(zhuǎn)錄，并可能通過引起胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致T2DM發(fā)生[19]；IL-6、TNF-α均可介導(dǎo)胰島素抵抗，當(dāng)發(fā)生炎性反應(yīng)后，血清IL-6 血清水平上升早于其他生物標(biāo)志物，其升高后誘導(dǎo)糖異生增加，并可能引起機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性下降，而機(jī)體處于高糖狀態(tài)下時(shí)，又可引起胰島B細(xì)胞IL-6分泌量增加，上述過程循環(huán)最終引發(fā)T2DM[20-21]；CRP可準(zhǔn)確反映機(jī)體非特異性炎癥，糖代謝異常早期CRP水平已呈升高狀態(tài)，且在高血糖或胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下時(shí)，表達(dá)水平上升的IL-6、TNF-α又可引起平滑肌細(xì)胞增生以及內(nèi)皮通透性增加，導(dǎo)致肝臟受損，從而促進(jìn)CRP合成，加劇炎性反應(yīng)[22-23]；此外，IL-6、TNF-α可促使NF-κB與NF-κB抑制蛋白解離，上調(diào)NF-κB活性，形成的這種正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制能夠進(jìn)一步增強(qiáng)炎性反應(yīng)程度[24-25]，增加T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過ROC分析發(fā)現(xiàn)，血清NF-κB、CRP、IL-6、TNF-α四者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.830，靈敏度為86.4%、特異度為89.5%，診斷效能高于單一指標(biāo)，提示可將這些炎癥因子作為SP患者的糖篩標(biāo)志物。本研究存在不足之處，即年齡、BMI及FPG等指標(biāo)可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定干擾，將在后續(xù)研究中排除上述因素影響進(jìn)一步探討NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α聯(lián)合對(duì)于SP患者伴發(fā)T2DM的診斷效能。

綜上所述，SP合并2型糖尿病患者血清NF-κB、CRP、IL-6及TNF-α水平較單純SP患者升高，可將其聯(lián)合檢測(cè)用于SP患者伴發(fā)T2DM的輔助診斷。