鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合多奈哌齊對(duì)老年癡呆患者炎癥因子和認(rèn)知功能的影響*

劉長(zhǎng)仁， 王樂， 王海兵， 田青

(中國(guó)人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院 保健三科， 山東 青島 266071)

老年癡呆俗稱阿爾茲海默病(alzheimer's disease,AD)，是老年人群常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行病變導(dǎo)致的認(rèn)知功能減退和記憶功能障礙為主要臨床表現(xiàn)[2]。AD患者隨著認(rèn)知功能和記憶功能減退，會(huì)出現(xiàn)時(shí)間地點(diǎn)定向能力障礙，記憶能力嚴(yán)重?fù)p傷及自理能力喪失[3]，患者生活不能自理，也給其照料者造成了較大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[4]。AD的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，有研究認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與AD的發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)聯(lián)，小膠質(zhì)細(xì)胞能通過分泌白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6及腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎癥因子，介導(dǎo)并增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而加劇神經(jīng)元的損傷[5]。多奈哌齊是治療AD的常用藥物，屬于可逆性中樞乙酰膽堿酯酶(acetylcholine esterase，AChE)抑制劑，可通過提升中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿的水平，調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)元從而改善認(rèn)知功能；但是多奈哌齊對(duì)于神經(jīng)炎癥反應(yīng)損傷并無明顯的改善作用[6]。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mouse nerve growth factor,mNGF)是一種新型的神經(jīng)保護(hù)劑，能改善神經(jīng)損傷、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，主要被用于外周神經(jīng)損傷疾病的治療[7]。目前關(guān)于mNGF對(duì)AD患者炎癥因子和認(rèn)知功能影響的相關(guān)研究比較少[8]。本次研究采用mNGF聯(lián)合多奈哌齊對(duì)AD患者進(jìn)行治療，觀察對(duì)AD患者炎癥因子和認(rèn)知功能的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇92例AD患者作為研究對(duì)象，其中男52例、女性40例，年齡65～83歲、平均(72.8±5.6)歲，病程0.8～7年、平均(3.1±1.5)年，受教育年限6～13年、平均(8.7±2.1)年，輕度癡呆39例、中度癡呆53例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)相關(guān)影像學(xué)檢查確診符合《精神科疾病臨床診斷與治療方案》中AD的標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡65歲或以上；(3)家屬知情并同意參與研究；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血管性癡呆；(2)存在腦器質(zhì)性疾??；(3)有腦外傷史；(4)合并癲癇等其他精神疾病造成的認(rèn)知功能減退；(5)有藥物成癮史；(6)有聽力或者交談?wù)系K；(7)中途退出本研究患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將92例AD患者分為觀察組和對(duì)照組，每組46例。

1.2 治療方法

兩組患者在入院后均予以控制血壓、血糖、抗血小板治療、補(bǔ)充維生素C、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等基礎(chǔ)處理治療，并進(jìn)行認(rèn)知、語(yǔ)言康復(fù)訓(xùn)練。對(duì)照組患者給予多奈哌齊(陜西方舟制藥有限公司，H20030583，規(guī)格5 mg)5 mg/次，每日服藥1次。觀察組則選擇mNGF[舒泰神(北京)藥業(yè)有限公司，S20060023,規(guī)格30 μg]聯(lián)合多奈哌齊治療。多奈哌齊的用藥劑量與對(duì)照組相同，mNGF 20 μg、采用2 mL生理鹽水充分溶解后肌注，每日給藥1次。2組患者均治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1血清IL-1β、IL-6及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)水平測(cè)定 治療前及治療8周時(shí)，分別采集2組患者空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IL-1β、IL-6及CRP水平，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行相關(guān)操作。

1.3.2認(rèn)知功能、癡呆程度評(píng)估 治療前及治療8周時(shí)，采用AD評(píng)定量表認(rèn)知分量表(cognitive scale of AD rating scale，ADAS-cog)和臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating，CDR)進(jìn)行評(píng)估2組患者的認(rèn)知功能及癡呆程度。ADAS-cog量表共包括語(yǔ)言、結(jié)構(gòu)、注意力、意向、定向力等12個(gè)條目，滿分70分，分值越高，則認(rèn)知障礙的程度越嚴(yán)重。CDR量表評(píng)估的內(nèi)容主要包括記憶能力、空間定向能力、社會(huì)生活能力、個(gè)人生活自理能力等6個(gè)維度，分為0～3分共5個(gè)等級(jí)，等級(jí)越高則表示癡呆越嚴(yán)重。

1.3.3臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率 臨床療效根據(jù)AD病理行為量表(BEHAVE-AD)的減分率進(jìn)行評(píng)估，減分率≥80%為基本痊愈、60%～<80%為顯效、30%～<60%為好轉(zhuǎn)、<30%為無效，總有效=基本痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

結(jié)果顯示，2組AD患者的性別、年齡、病程、受教育時(shí)間、AD程度及合并癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組AD患者一般資料比較

2.2 血清IL-1β、IL-6及CRP水平

結(jié)果顯示，治療前，2組AD患者血清IL-1β、IL-6及CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周時(shí)，2組患者血清IL-1β、IL-6及CRP均低較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組AD患者血清IL-1β、IL-6及CRP水平比較

2.3 ADAS-cog、CDR評(píng)分

結(jié)果顯示，2組AD患者治療前的 ADAS-cog、CDR評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周時(shí)，2組患者ADAS-cog、CDR評(píng)分均低較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。 提示治療后2組AD患者的認(rèn)知功能均有改善，且觀察組患者更明顯。

表3 治療前后2組AD患者ADAS-cog、CDR評(píng)分比較分]

2.4 臨床療效

結(jié)果顯示，觀察組AD患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.420，P=0.036)。見表4。

表4 兩組AD患者的治療有效率比較[n(%)]

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

2組患者的不良反應(yīng)程度比較輕，未影響治療，在停藥后相關(guān)癥狀消失。2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.717，P=0.397)。見表5。

表5 兩組AD患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

目前，AD缺乏有效的根治性治療藥物，主要以改善臨床癥狀為主，其發(fā)病機(jī)制也尚不明確[9]。乙酰膽堿是參與認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)記憶的重要神經(jīng)遞質(zhì)，有臨床研究發(fā)現(xiàn)AD患者的乙酰膽堿合成分泌減少，造成攝取不足，活性下降[10]。多奈哌齊是AChE的抑制劑，是治療AD的常見藥物。主要通過選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChE的活性，控制乙酰膽堿的分解，提升它在突觸間隙中的水平，從而增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元的突觸傳遞效能，改善認(rèn)知功能減退[11]。它一定程度上還能拮抗β-淀粉樣蛋白沉積造成的神經(jīng)毒性作用，減少神經(jīng)元的損傷。但是多奈哌齊單藥應(yīng)用對(duì)于AD患者的認(rèn)知功能改善效果有限[12]。

腦部局灶性炎性反應(yīng)是AD患者神經(jīng)元損傷的重要影響因素。IL-1β、IL-6等促炎癥因子，能促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展[13]。而CRP則是機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)。溫國(guó)輝等[14]的研究顯示，AD患者的認(rèn)知功能障礙程度與其CRP、IL-6等促炎癥因子水平之間呈正相關(guān)。因此改善腦部炎癥反應(yīng)，對(duì)于控制腦神經(jīng)元損傷的進(jìn)展有積極意義。本研究中，應(yīng)用mNGF聯(lián)合多奈哌齊治療的觀察組血清IL-1β、IL-6以及CRP均低于對(duì)照組，且觀察組ADAS-cog、CDR評(píng)分均低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。提示在AD患者的治療中，聯(lián)用應(yīng)用mNGF、多奈哌齊，能降低炎癥細(xì)胞因子水平，改善炎癥反應(yīng)造成的神經(jīng)損害，對(duì)于認(rèn)知功能障礙和癡呆癥狀均有更好的改善作用，療效更明顯。mNGF是來源于小鼠的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，具有較高的生物活性，能營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和分化，還能促進(jìn)相關(guān)功能蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白的合成，有助于受損神經(jīng)纖維的再生增殖，修復(fù)其損傷，從而改善相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，肌注給藥，對(duì)于大鼠周圍神經(jīng)損傷及交感神經(jīng)末梢損傷的恢復(fù)均能起到較好的促進(jìn)效果[15]。近年來，mNGF在顱腦損傷、癲癇、帕金森綜合征等中樞神經(jīng)損傷疾病的臨床治療中均有所應(yīng)用，其神經(jīng)損傷的修復(fù)作用已被臨床所證實(shí)[16]。李曉飛等[17]研究也顯示，mNGF能降低AD的IL-1β、IL-6等血清細(xì)胞因子。推測(cè)可能是由于mNGF還能增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，能增加局部病灶的血氧供應(yīng)，改善局部微循環(huán)，抑制活性氧自由基的過度產(chǎn)生，從而能一定程度上減輕局灶性的炎癥反應(yīng)，起到控制神經(jīng)炎癥反應(yīng)損傷進(jìn)展的功效。因此mNGF與多奈哌齊聯(lián)用，能從修復(fù)神經(jīng)元損傷、控制炎癥反應(yīng)以及增強(qiáng)乙酰膽堿能不同的作用機(jī)制進(jìn)行改善認(rèn)知功能，提升臨床療效[18-19]。本次研究對(duì)聯(lián)用的不良反應(yīng)進(jìn)行分析了，結(jié)果顯示，2組的不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示mNGF不良反應(yīng)主要為一過性的蕁麻疹及局部疼痛，因此聯(lián)用mNGF的安全性良好[20]。不過本次研究納入的樣本量有限，也沒有進(jìn)行遠(yuǎn)期療效的隨訪，且mNGF具體的抗炎機(jī)制還未明確，因此后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

綜上，在AD患者的治療中，聯(lián)用應(yīng)用mNGF、多奈哌齊，能改善炎癥細(xì)胞因子水平，修復(fù)神經(jīng)元損傷，從而有助于提升患者的認(rèn)知功能，緩解其癡呆癥狀，療效更明顯，且不良反應(yīng)較少。