新型納米材料制劑，讓帕金森治療有了新選擇

■傅昭儀

帕金森?。≒arkinson’s Disease，PD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，也是世界上第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病。目前，全世界有超過(guò)600 萬(wàn)人患有帕金森病，每年還有約60000 名新患者確診。隨著全球人口老齡化進(jìn)程，帕金森病患病率將大幅增加。

腦分泌的多巴胺神經(jīng)元減少和腦內(nèi)多巴胺濃度降低是帕金森病的發(fā)病機(jī)制。這會(huì)影響患者的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知，導(dǎo)致患者出現(xiàn)震顫、步伐異常、動(dòng)作緩慢等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及抑郁、睡眠障礙、嗅覺(jué)減退、便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

目前帕金森病可用的治療方法只能改善癥狀，無(wú)法阻止疾病的惡化。

帕金森病既往的治療方法

臨床上對(duì)帕金森病患者最常用的治療方法就是多巴胺的替代法。左旋多巴是多巴胺的前體物質(zhì)，被細(xì)胞攝取之后可代謝為多巴胺。帕金森病患者通過(guò)服用左旋多巴制劑可以補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺的不足，使患者的癥狀得到明顯改善。

然而，補(bǔ)充多巴胺只是治標(biāo)，它不能從根本上阻止神經(jīng)元的損傷。在帕金森病的早期，藥物治療效果一般較好，俗稱藥物治療蜜月期，時(shí)間持續(xù)約3 年～5年。但帕金森病會(huì)隨時(shí)間推移不斷加重，隨著疾病進(jìn)展,患者腦內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元不斷死亡，與正常多巴胺水平之間的缺口越來(lái)越大，對(duì)藥物的需求量也越來(lái)越大，但是藥物療效會(huì)逐漸減退，就算調(diào)整藥物劑量、改藥，效果仍然微乎其微。同時(shí)藥物的副作用和并發(fā)癥也逐漸出現(xiàn)，臨床上患者在服藥后期常會(huì)出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”和“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”。藥物的有效時(shí)間會(huì)逐漸縮短，甚至只能維持1 小時(shí)～2 小時(shí)。因?yàn)樗幮У牟▌?dòng)，一天當(dāng)中患者的癥狀會(huì)在突然緩解（開(kāi)期）與加重（關(guān)期）之間波動(dòng)，可反復(fù)迅速交替出現(xiàn)多次。由于這種變化速度非?？?，且不可預(yù)測(cè)，往往使患者苦不堪言。

手術(shù)治療是藥物治療不佳時(shí)的一種有效補(bǔ)充手段，有些患者在此時(shí)會(huì)考慮采用腦深部電刺激療法（DBS）。這種療法也被認(rèn)為是繼左旋多巴之后帕金森病治療史上的重大里程碑。但是DBS 也起不到根治的作用，而且也不是所有帕金森病患者都可通過(guò)該手術(shù)獲得良好效果，進(jìn)行該手術(shù)治療的患者需滿足一定條件。

除此之外，目前科研人員也在探索一些新療法治療帕金森病，如免疫療法、干細(xì)胞治療等。聚乙二醇修飾的二維納米材料也可作為新型的無(wú)藥物制劑，對(duì)帕金森病起到治療作用。

目前比較受關(guān)注的是免疫療法。當(dāng)畸形的α-突觸核蛋白聚集，就會(huì)破壞腦細(xì)胞的內(nèi)部運(yùn)作，導(dǎo)致帕金森病等由大腦損傷引發(fā)的認(rèn)知障礙，科研人員通過(guò)針對(duì)α-突觸核蛋白制備疫苗或單克隆抗體對(duì)該病進(jìn)行靶向治療。但目前免疫療法成本較高，而且脫靶率很高，因此對(duì)帕金森病的治療并沒(méi)有達(dá)到很好的效果。

此外，還有科研人員嘗試用干細(xì)胞治療帕金森病。神經(jīng)性疾病無(wú)法根治的原因在于，神經(jīng)元一旦被破壞了、死亡了，就很難再有新的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生。而干細(xì)胞是具有再生能力的細(xì)胞，它可以取代已經(jīng)被破壞的細(xì)胞，并生成這類細(xì)胞發(fā)揮作用。日本京都大學(xué)的研究小組于今年7 月宣布了世界上首例利用干細(xì)胞治療帕金森病的人體試驗(yàn)。研究人員計(jì)劃將500萬(wàn)個(gè)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）注射到患有帕金森病的病人大腦中，來(lái)自健康捐贈(zèng)者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞將發(fā)展成能夠產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞。但是這種療法會(huì)出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，存在形成畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)，而且干細(xì)胞的獲取也存在倫理爭(zhēng)議。

納米材料新制劑

近日，南開(kāi)大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室薛雪研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所馬光輝院士、魏煒研究員團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，用聚乙二醇（PEG）修飾的二維納米材料P-sheet 可以停留在神經(jīng)細(xì)胞表面而不被內(nèi)化，最大程度與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，并通過(guò)調(diào)控細(xì)胞膜上的一種名為PIP2 的磷脂引起下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而從根本上抑制神經(jīng)元喪失，有效緩解帕金森病運(yùn)動(dòng)功能障礙。相關(guān)研究論文近日在線發(fā)表于國(guó)際期刊《今日納米》。

在以往的研究中，納米材料通常作為遞送藥物和基因的良好載體，但大多數(shù)人不了解的是，一些納米材料還可以表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。

薛雪研究員說(shuō)：“我們想通過(guò)一種比較簡(jiǎn)單的方式，即把納米材料本身作為藥物，然后通過(guò)一定的機(jī)制作用于細(xì)胞，從而產(chǎn)生治療作用?！?/p>

目前已經(jīng)知道二維納米材料是薄片狀物質(zhì)，可以直接與細(xì)胞膜進(jìn)行相互作用。而且二維納米材料與生物膜相互作用后可形成影響生物膜功能的結(jié)構(gòu)，驅(qū)動(dòng)膜磷脂發(fā)生一系列的變化。在帕金森病中，細(xì)胞的脂質(zhì)代謝是紊亂的。因此，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)特異性改變膜磷脂代謝來(lái)起到緩解帕金森病的作用。

研究團(tuán)隊(duì)成功探索了P-sheet 與神經(jīng)細(xì)胞膜的強(qiáng)相互作用，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了P-sheet 可有效緩解帕金森病小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙。此后，進(jìn)行的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)也表明，P-sheet 對(duì)中腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元起到了保護(hù)作用。

這一治療作用被進(jìn)一步證明是P-sheet 與PIP2相互作用后產(chǎn)生特異性富集而引起的。文章第一作者、薛雪研究團(tuán)隊(duì)的黃麗文博士介紹，P-sheet 通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂PIP2 的代謝抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡，最終在體內(nèi)、體外減輕帕金森病的行為和病理癥狀。

在有效性和安全性方面，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將這一策略擴(kuò)展到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的臨床上可降解的二維材料P-PLLA-sheet，把這種二維材料也制成片狀，同時(shí)進(jìn)行了相同的聚乙二醇修飾，最終證明這種二維納米材料也可以產(chǎn)生同樣的療效。

黃麗文表示，這項(xiàng)研究證明，聚乙二醇修飾的二維納米材料可作為一系列新型的無(wú)藥物制劑，對(duì)中腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元起到非侵入性的治療作用。

納米材料對(duì)治療帕金森病的前景

增加血腦屏障的通過(guò)率

對(duì)于腦部疾病的治療，血腦屏障都是一道繞不過(guò)的“坎”。血腦屏障可以阻絕大部分小分子和大分子的轉(zhuǎn)移，這使得即便理論上有可用的藥物也很難穿過(guò)血腦屏障，這嚴(yán)重限制了神經(jīng)中樞系統(tǒng)疾病的治療。

納米材料在這方面具有廣闊前景。薛雪說(shuō)，在我們的研究中，可以通過(guò)在聚乙二醇鏈上連接一些靶向腦部的分子伴侶或者配體，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)納米材料的大小和表面修飾來(lái)增加血腦屏障的通過(guò)率。

提高早期精準(zhǔn)診斷

帕金森病患者的個(gè)體癥狀差異大，變化多，誤診率高。目前缺乏對(duì)帕金森病早期精準(zhǔn)診斷的有效手段，這需要先了解帕金森病在早期產(chǎn)生的病理變化，并且把這些變化篩選出來(lái)，有針對(duì)性地研發(fā)早期檢測(cè)探針。薛雪表示，納米材料可以成為檢測(cè)探針的有力“候選者”。