NT-proBNP在心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

羅威 張?jiān)鳎▽徯＃?/p>

玉林市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，玉林 537000

隨著我國(guó)工業(yè)化、城市化進(jìn)程的加快及人口老齡化的發(fā)展，慢性非傳染性疾病尤其是心腦血管系統(tǒng)疾病已成為我國(guó)居民生命和健康的重大威脅［1］。心血管系統(tǒng)疾病具有高患病率、高致殘率和高病死率的特點(diǎn)，因其產(chǎn)生的疾病負(fù)擔(dān)正演變成為日益嚴(yán)重的社會(huì)問題。自1995年Hunt 在人類血漿中發(fā)現(xiàn)氨基末端B 型鈉尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）以來，其因具有半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性好且無生物活性的特點(diǎn)［1-2］，在心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用受到了廣泛的關(guān)注，尤其是在心力衰竭、冠心病、高血壓、糖尿病等疾病的診斷、危險(xiǎn)分級(jí)及預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮了重要作用。本文就NT-proBNP在以上疾病中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

NT-proBNP的概述

1988年Tetsuji Sudoh 等首次從豬腦中分離出一種有利鈉、利尿、擴(kuò)張血管作用的多肽類物質(zhì)，并將其命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。BNP 的主要合成部位在左右心室，當(dāng)心室壁壓力或容量負(fù)荷不斷增大時(shí)，心肌細(xì)胞BNP mRNA的表達(dá)將加快，翻譯成由134個(gè)氨基酸組成的前BNP 原（pre-proBNP）。pre-proBNP 在 酶的 活化 下切 除26 個(gè)氨基酸的信號(hào)化片段形成1800AA 的BNP 原（proBNP），proBNP 分泌進(jìn)入血液中被分解為NT-proBNP 和BNP。NT-proBNP 不具有生物活性，BNP 因含有一個(gè)連接二硫半胱氨基酸的特異性17-氨基酸環(huán)，從而產(chǎn)生生物學(xué)活性［3］。當(dāng)人體心血管系統(tǒng)發(fā)生病變時(shí)，NT-proBNP 濃度為BNP 的2～3 倍，半衰期也是BNP 的3～6 倍，且化學(xué)性質(zhì)更為穩(wěn)定，更具實(shí)用性。故NT-proBNP 較BNP 在心力衰竭、冠心病、高血壓、糖尿病等心血管系統(tǒng)疾病的診斷、病情變化及預(yù)后評(píng)估上用途更廣泛。

NT-proBNP與心血管系統(tǒng)疾病

1、NT-proBNP與心力衰竭

心力衰竭是各種心臟機(jī)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致的心室充盈、射血功能受損，心輸出量不能滿足機(jī)體代謝需要的臨床綜合征，是多種心血管疾病發(fā)展的終末階段［4］。我國(guó)25歲以上的心力衰竭患者高達(dá)1205萬人，每年新發(fā)297萬［5］，且隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，心力衰竭的發(fā)病率和患病率進(jìn)一步升高，將給我國(guó)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

NT-proBNP 是心力衰竭眾多生化指標(biāo)中研究最為廣泛的，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)其與心室壁壓力和心臟負(fù)荷呈正相關(guān)，能在很大程度上反映心力衰竭的嚴(yán)重程度。此外，其對(duì)心力衰竭的診療及預(yù)后也有很大的參考價(jià)值。NT-proBNP 是中國(guó)心力衰竭指南推薦的經(jīng)典鑒別診斷標(biāo)志物［6］。對(duì)于高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖、有心肌病家族史的高危人群，進(jìn)行NT-proBNP 篩查及干預(yù)，可以很大程度上預(yù)防或延緩心力衰竭病程。2016年歐洲心臟醫(yī)學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）在急慢性心力衰竭診斷和治療指南中指出，非急性情況下NT-proBNP 的正常上限為125 ng∕L，急性情 況 下 臨 界 值 為300 ng∕L［7］。目 前NT-proBNP 診 斷 心力衰竭容易受年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腎功能及藥物的影響，在臨床診斷中對(duì)于不同情境，其界值有所調(diào)整。一項(xiàng)國(guó)際合作（international co-operation，ICON）研究以NT-proBNP＞450 ng∕L、＞900 ng∕L 及＞1800 ng∕L，分別作為年齡在≤50歲、＞50～75歲及＞75歲患者的臨界值［8］；此外對(duì)于腎小球?yàn)V過率＜60 ml∕min 的腎功能不全者，界值定為＞1200 ng∕L［9］。此外，國(guó)外一項(xiàng)研究指出NT-proBNP 診斷心力衰竭的能力隨著年齡的增加及腎功能的下降其診斷能力將顯著下降，對(duì)于腎小球?yàn)V過率＜45 ml∕min 的70歲以上的患者NT-proBNP的診斷價(jià)值仍不確定［10］。為提高慢性充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的診斷率，呂海珍等［11］研究聯(lián)合檢測(cè)了血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血清可溶性基質(zhì)裂解素2（soluble suppression of tumorigenicity2，sST2）、NT-proBNP 對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果證實(shí)3 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的受試者工作特征曲線下 面 積0.912［95% 置 信 區(qū) 間（CI）0.851～0.949］高 于NT-proBNP 單獨(dú)檢測(cè)［0.876（95%CI0.822～0.926）］，有效提高了CHF診斷效果。

臨床中常以左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）及 紐 約 心 功 能 分 級(jí)（New York Heart Association，NYHA）作為心力衰竭危險(xiǎn)分級(jí)的重要指標(biāo)，而近年研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 與LVEF、NYHA 的相關(guān)性，可有效判斷心力衰竭的嚴(yán)重程度及預(yù)后［12］。在一項(xiàng)納入830 例慢性心力衰竭患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)治療前NT-proBNP 與NYHA 心功能評(píng)級(jí)呈顯著正相關(guān)（r=1.000，P＜0.001）；進(jìn)一步分析心功能不同分級(jí)受試者工作特征曲線，可分別以318、627、2007 ng∕L 作為NT-proBNP 區(qū)分I級(jí)∕（Ⅱ級(jí)+Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)）、（I 級(jí)+Ⅱ級(jí)）∕（Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)）、（I 級(jí)+I 級(jí)+Ⅲ級(jí)）∕Ⅳ級(jí)的臨界值；此外，研究還發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 與心力衰竭6 個(gè)月及1年后的終點(diǎn)事件呈正相關(guān)（r=0.538，P=0.003；r=0.622，P＜0.01），說明NT-proBNP 對(duì)心力衰竭患者病情的評(píng)估及終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)有較高的臨床價(jià)值。在另外一項(xiàng)探究NT-proBNP、LVEF 在年齡≥65歲的老年CHF 患者的應(yīng)用價(jià)值研究中，發(fā)現(xiàn)患者的NT-proBNP 水平高于正常人（P＜0.05），隨NYHA 分級(jí)加重，患者NT-proBNP 水平逐漸升高，LVEF 逐漸降低（均P＜0.05），且NT-proBNP 與LVEF表 現(xiàn)出顯 著 的負(fù)相 關(guān)（r=-0.894，P＜0.001），結(jié)果 提 示NT-proBNP 與LVEF 結(jié)合可能更有利于提高心力衰竭的診斷 準(zhǔn) 確 性［13］。在 預(yù) 后 評(píng) 估 方 面，Salah 等［14］分 析 了NT-proBNP 在射血分?jǐn)?shù)下降心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）及射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）中的利用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)入院或出院時(shí)NT-proBNP 水平越低，HFrEF 及HFpEF 患者6 個(gè)月的全因病死率就越低。腎功能惡化被視為影響急性失償性心力衰竭患者終點(diǎn)事件的重要因素。然而，McCallum 等［15］研究分析了NT-proBNP、腎功能惡化對(duì)435例急性失償性心力衰竭患者死亡及再住院的影響，發(fā)現(xiàn)患者住院期間腎小球?yàn)V過率的急速下降與出院后2 個(gè)月內(nèi)的死亡和再住院無關(guān)，而腎小球?yàn)V過率與NT-proBNP 變化存在相互作用，NT-proBNP 下降的同時(shí)，腎小球?yàn)V過率也下降，將很大程度降低發(fā)生不良終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。

2、NT-proBNP與冠心病

冠心病全稱為冠狀動(dòng)脈粥樣化性心臟病，世界衛(wèi)生組織將其解釋為由于冠狀動(dòng)脈功能性改變或者器質(zhì)性病變，引起冠狀動(dòng)脈血流和心肌需求之間的不平衡，從而導(dǎo)致患者心肌損害［16］。冠心病好發(fā)于40歲以上人群，60歲以上冠心病患者猝死率及急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）病死率顯著高于60歲以下的人群［17］。2017年，全球因冠心病死亡的人數(shù)已達(dá)892 萬，已成為全球死亡的首要原因［18］。

NT-proBNP 一直以來被作為心力衰竭危險(xiǎn)分級(jí)和療效判斷的敏感指標(biāo)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其水平與急性心肌缺血程度有一定相關(guān)性，可作為老年冠心病早期預(yù)測(cè)及病變程度評(píng)估的高效生物學(xué)指標(biāo)。陸峰［19］發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 水平與冠心病患者冠脈病變嚴(yán)重程度、靜息狀態(tài)下的室壁運(yùn)動(dòng)障礙、陳舊性心肌梗死、AMI等密切相關(guān)。閆小菊等［20］納入109 例老年冠心病患者將其分為冠心病組（67 例）和非冠心病組（42 例），比較兩組患者NT-proBNP 水平的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病組患者NT-proBNP 高于非冠心病組（P＜0.05），且NT-proBNP 水平與冠脈病變支數(shù)、冠脈狹窄率、SYNTAX 積分均呈正相關(guān)（均P＜0.05），進(jìn)一步分析NT-proBNP 預(yù)測(cè)病發(fā)的受試者工作特征曲線，以695.26 ng∕L 為診斷界值，曲線下面積為0.942，且具有良好的靈敏度和特異度。楊艷等［21］研究比較了NT-proBNP、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、Hcy、D-二聚體（DD）和高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）在冠心病診斷中的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP臨界值為321.00 ng∕L 時(shí)，曲線下面積為0.961，顯著高于cTnI、Hcy、DD、hs-CRP 等其他指標(biāo)，提示NT-proBNP 對(duì)冠心病具有重要的診斷價(jià)值。歐陽巍立等［22］比較了急性ST段抬高型心肌梗死患者、急性非ST 段抬高型心肌梗死患者與造影陰性患者之間的NT-proBNP 水平及Gensini 評(píng)分結(jié)果，發(fā)現(xiàn)發(fā)生AMI 的患者NT-proBNP 水平高于陰性對(duì)照患者，且其水平與Gensini 評(píng)分總分呈正相關(guān)，提示NT-proBNP 可能與AMI患者的冠脈病變嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性。

在預(yù)測(cè)冠心病不良事件方面，NT-proBNP 被公認(rèn)是其重要的預(yù)測(cè)因子，然而對(duì)于冠心病患者僅考慮應(yīng)用單一指標(biāo)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估仍存在爭(zhēng)議，故目前研究多傾向于應(yīng)用多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)。Lindholm 等［23］對(duì)13164 例穩(wěn)定型冠心病患者預(yù)后因素進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)隊(duì)列研究并進(jìn)行了外部驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NT-proBNP、高敏心肌肌鈣蛋白T（hs-cTnT）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是預(yù)測(cè)冠心病不良事件的3 個(gè)重要生物學(xué)指標(biāo)。由年齡（A）、生物標(biāo)志物（B）［包括NT-proBNP、hs-cTnT、LDL-C］及臨床變量（C）［含吸煙、糖尿病、外周動(dòng)脈疾病］組成的ABC-冠心病模型對(duì)心血管疾病導(dǎo)致的死亡預(yù)測(cè)有良好的區(qū)分能力。Tomasdottir等［24］運(yùn)用Cox 模型評(píng)估了冠心病患者常見臨床因素及生物指標(biāo)與心房顫動(dòng)、心力衰竭等事件的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 水平高、年齡偏大、體質(zhì)量指數(shù)高、男性、體力活動(dòng)減少均是患者發(fā)生心房顫動(dòng)、心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立影響因素。此外，Bai等［25］納入1113例冠心病患者，對(duì)其發(fā)生不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的因素進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP、血清可溶性ST2（sST2）都是MACE 的重要預(yù)測(cè)因子，且結(jié)合兩種生物標(biāo)志物的模型具有更好的整體擬合度。

3、NT-proBNP與高血壓

以腦卒中和缺血性心臟病為主的心血管疾病是中國(guó)人群死亡的第1 位原因，心血管疾病的預(yù)防是改善國(guó)民健康的重要公共衛(wèi)生策略［26］。在我國(guó)心血管病發(fā)病和死亡的患者中，高血壓的人數(shù)最多，因此高血壓的防治是我國(guó)心血管病防治策略的重中之重。血壓水平、血糖、血脂、微量尿蛋白、肌酐水平等是高血壓危險(xiǎn)分層的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)［27］。心臟作為原發(fā)性高血壓重要的靶器官損害之一，長(zhǎng)期后循環(huán)高血壓可導(dǎo)致左心室肥厚，心肌重構(gòu)，最后易出現(xiàn)心力衰竭，故以左室肥厚為代表的靶器官損害也是高血壓危險(xiǎn)分層的另一重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。熊興華和章興智［28］研究了尿酸（UA）、NT-proBNP 與原發(fā)性高血壓左心室肥厚的相關(guān)性，結(jié)果證實(shí)兩者是高血壓患者左室肥厚的危險(xiǎn)因素。另外一項(xiàng)前瞻性研究納入了100 例原發(fā)性高血壓患者，按高血壓危險(xiǎn)分層分為極高危組（21 例）、高危組（24 例）、中危組（37 例）、低危組（28 例），比較各組患者NT-proBNP 及LVEF水平，結(jié)果各組間2 項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均有計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），且NT-proBNP 水平隨級(jí)層升高而升高，與高血壓嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［29］。此外，洪冰和林祥燦［30］也報(bào)道高血壓合并心功能不全不同分級(jí)，NT-proBNP 水平的不同變化，提示不同高血壓分級(jí)患者NT-proBNP水平高于健康人群。圍產(chǎn)期心肌?。╬eripartum cardiomyopathy，PPCM）是一種特發(fā)性心肌病，是繼發(fā)于妊娠末期或分娩數(shù)月后左心室收縮功能障礙的心力衰竭。在多項(xiàng)研究中證實(shí)妊娠期高血壓是PPCM 的危險(xiǎn)因素，因此，對(duì)孕產(chǎn)婦進(jìn)行心臟安全性評(píng)估極大保障了孕產(chǎn)婦的孕期安全［31-33］。鄧勇鋼等［34］研究了NT-proBNP、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化碳（NO）對(duì)妊娠期高血壓患者病情的預(yù)判價(jià)值，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 指標(biāo)水平與二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣确逯蹬c二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值的比值（E∕Ea）、雙腎動(dòng)脈、段動(dòng)脈、葉間動(dòng)脈的搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、收縮∕舒張期速度比（S∕D）呈正相關(guān)，與二尖瓣舒張晚期充盈速度比值（E∕A）、舒張末期流速（EDV）呈負(fù)相關(guān)。NT-proBNP 已被公認(rèn)是評(píng)估心臟功能的主要生物標(biāo)志物，且腎臟是其代謝的唯一途徑，腎功能損傷嚴(yán)重的患者對(duì)血清NT-proBNP 的清除能力也較差，提示NT-proBNP 水平可反映妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦的心臟及腎臟損傷程度，對(duì)孕產(chǎn)婦的病情預(yù)判有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。胡仲任等［35］進(jìn)一步討論了NT-proBNP對(duì)妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦早期腎損傷的最佳截?cái)嘀禐?22.62 μg∕L，模型具有良好的靈敏度和特異度。此外，對(duì)于高血壓引發(fā)的腦出血，有學(xué)者試圖應(yīng)用NT-proBNP 及Ca2+水平對(duì)其病情進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示患者血清NT-proBNP 越高、Ca2+水平越低，病情更加嚴(yán)重［36］。

4、NT-proBNP與糖尿病

現(xiàn)今我國(guó)糖尿病患者的數(shù)量位居世界第1 位［37］。我國(guó)18歲及以上的成年人中，約有1.139 億糖尿病患者及4.934 億糖尿病前期人群。2002年廣西糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，當(dāng)年全區(qū)的糖尿病患病率為4.23%［38］。隨著人們生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，糖尿病的人數(shù)正逐年上漲，這對(duì)國(guó)家醫(yī)療策略的部署提出更高的挑戰(zhàn)。當(dāng)前NT-proBNP 在糖尿病的應(yīng)用主要集中于對(duì)各種合并癥、并發(fā)癥的病情預(yù)判作用，包括合并慢性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病腎病等，且多聯(lián)合其他指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。何瑜媛等［39］研究納入了180例慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者，依據(jù)糖化血紅蛋白（HbA1C）濃度從低到高分為A、B、C、D 4 組，檢測(cè)各組HbA1C 及NT-proBNP 水平并進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間NT-proBNP 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），且與同時(shí)間的HbA1C呈正相關(guān)，提示NT-proBNP與HbA1C 聯(lián)合檢測(cè)可能對(duì)慢性心力衰竭合并2 型糖尿病患者的病情評(píng)估具有重要意義。梁國(guó)欽等［40］納入78 例AMI 合并2型糖尿病患者為研究組，選同期就診的未合并2型糖尿病的AMI 患者78 例為對(duì)照組，比較兩組患者NT-proBNP、長(zhǎng)正五聚蛋白3（PT3X）水平及MACE 的發(fā)生情況，結(jié)果研究組2項(xiàng)生物血指標(biāo)和MACE發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（均P＜0.05），表明AMI 患者合并2 型糖尿病可能存在更強(qiáng)烈的心肌損害，監(jiān)測(cè)患者的NT-proBNP 水平有利于評(píng)估其病情及預(yù)后。NT-proBNP 在糖尿病腎病的應(yīng)用上常聯(lián)合血清Hcy、胱抑素（CysC）對(duì)糖尿病腎病進(jìn)展進(jìn)行判斷。

小結(jié)

雖然當(dāng)前對(duì)于NT-proBNP在心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用研究不斷深入，取得了一定成果，但其在臨床中的作用仍有諸多不確定。綜上所述，相比其他心血管疾病，NT-proBNP在心力衰竭中的研究最廣泛，但受到年齡、腎功能的影響，目前并沒有作為特異性的診斷工具，此外NT-proBNP 在冠心病、高血壓、糖尿病的病情預(yù)判及預(yù)后評(píng)估上，聯(lián)合檢測(cè)的指標(biāo)參差不齊，仍需大量的研究數(shù)據(jù)不斷補(bǔ)充。