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    小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療后繼發(fā)急性髓系白血病1例報(bào)道

    2022-11-15 06:20:54章黎華王維維邱麗君姜文理沈立松
    檢驗(yàn)醫(yī)學(xué) 2022年10期
    關(guān)鍵詞:髓系母細(xì)胞白血病

    章黎華, 王維維, 邱麗君, 姜文理, 馬 娟, 沈立松

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 200092)

    神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種兒童常見的實(shí)體腫瘤,病情嚴(yán)重者會發(fā)生骨髓及全身轉(zhuǎn)移,需按照危險(xiǎn)度分級進(jìn)行針對性治療。然而,化療藥物具有細(xì)胞毒性,烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等均可能誘發(fā)治療相關(guān)髓系腫瘤。此類腫瘤患者多伴有特征性的細(xì)胞遺傳學(xué)異常,對傳統(tǒng)化療藥物不敏感,總體生存期較短,給臨床治療帶來了挑戰(zhàn)。本文介紹1例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒化療后繼發(fā)急性髓系白血病的病例,供臨床參考。

    1 病例資料

    患兒,女,3歲。出生2個(gè)月時(shí)因腹部巨大腫塊就診,入院后明確診斷為神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Ⅳ期),自確診起在小兒血液腫瘤科基于CCCGNB-2014方案共化療8次,化療4個(gè)療程后行全麻下“右腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤完全切除”,術(shù)后化療至非常好的部分緩解(very good partial response,VGPR)后4個(gè)療程,末次化療方案為VCR(0.05 mg/kg d1)+ CDDP(3 mg/kg d2)+VP-16(5.3 mg/kg d4)+ CTX(40 mg/kg d1),已停止治療18個(gè)月。

    患兒本次入院前3天四肢、背部出現(xiàn)瘀斑,偶有咳嗽,血常規(guī)示血小板24×109/L,予以阿洛西林抗感染、利可君升血小板治療,但血小板數(shù)值無明顯改善。患兒近期無惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭暈、頭痛、血尿、黑便等不適。體格檢查可見前胸部、軀干及雙下肢有數(shù)枚瘀斑瘀點(diǎn),壓之不褪色。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,余未見明顯異常。

    2 實(shí)驗(yàn)室檢查

    患兒出生2個(gè)月時(shí)住院期間,B超顯示肝臟腫大,肝內(nèi)彌漫性占位,肝肋下110 mm,劍突下115 mm。腫瘤標(biāo)志物檢測:甲胎蛋白2 065.00 ng/mL,癌胚抗原 1.64 ng/mL,糖類抗原19-9為22.74 U/mL,糖類抗原125為32.17 U/mL,神經(jīng)元特異性烯醇化酶171.30 ng/mL。骨髓形態(tài)學(xué)檢查可見成堆和分散的分類不明細(xì)胞,成堆細(xì)胞互相黏連,細(xì)胞間有神經(jīng)纖維,此類細(xì)胞大小不一,呈圓形或橢圓形,核大,核染色質(zhì)較粗,核仁模糊,胞質(zhì)少,呈藍(lán)色或深藍(lán)色(圖1)。細(xì)胞免疫分型結(jié)果示骨髓中檢測到CD45-CD81+CD56+GD2+細(xì)胞,占有核細(xì)胞比例為0.05%,即神經(jīng)母細(xì)胞瘤表型為陽性(圖2)。術(shù)中組織病理診斷:右腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤,分化差型伴廣泛壞死。分子生物學(xué)檢測結(jié)果示MYCN基因?yàn)殛幮浴?/p>

    圖1 神經(jīng)母細(xì)胞形態(tài)(×1 000)

    圖2 神經(jīng)母細(xì)胞免疫表型

    患兒本次住院期間血常規(guī)檢測示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.6×109/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.31×1012/L,血紅蛋白98 g/L,血小板計(jì)數(shù)24×109/L。骨髓形態(tài)學(xué)檢查可見原始和幼稚細(xì)胞占53%,此類細(xì)胞胞體大小不一,以中等大小為主,呈圓形或類圓形,細(xì)胞核大,核形不規(guī)則,部分可見核仁,核染色質(zhì)較細(xì)致,胞質(zhì)量較多,呈藍(lán)色,部分胞質(zhì)內(nèi)可見小顆粒[圖3(a)],過氧化物酶染色呈弱陽性[圖3(b)],考慮為急性髓系白血病M5型。細(xì)胞免疫分型結(jié)果示此類幼稚細(xì)胞主要免疫表型為CD33+cMPO+CD13+CD15+CD64+CD14+/-CD34-(圖4,幼稚細(xì)胞群);復(fù)查骨髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤微小殘留病灶(minimal residual disease, MRD)<0.01%。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查示患兒染色體核型為46,XX,t(9;11)(p21;q23)[20]。融合基因檢測示EVI1基因陽性。

    圖4 患兒本次住院細(xì)胞免疫分型結(jié)果

    3 討論

    神經(jīng)母細(xì)胞瘤起源于交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,是嬰幼兒最常見的顱外實(shí)體腫瘤之一,其常見的原發(fā)部位為腎上腺、腹部交感神經(jīng)節(jié)等。大部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病隱匿,診斷時(shí)已出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移,且進(jìn)展快速,嚴(yán)重時(shí)可危及生命,是5歲以下腫瘤患兒的主要死亡原因[1-2]。根據(jù)國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(the International Neuroblastoma Staging System,INSS)標(biāo)準(zhǔn),本例患兒初診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處骨髓轉(zhuǎn)移,為Ⅳ期。目前,腫瘤轉(zhuǎn)移灶檢查主要依靠影像學(xué)方法,但當(dāng)骨髓中腫瘤負(fù)荷不高時(shí),采用流式細(xì)胞術(shù)即可檢出影像學(xué)和形態(tài)學(xué)不易發(fā)現(xiàn)的微小殘留病灶,檢測靈敏度可達(dá)10-4。神經(jīng)節(jié)苷脂抗原GD2特異性地表達(dá)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤等神經(jīng)外胚層來源的腫瘤細(xì)胞[3],因此用抗GD2抗體檢測有助于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的實(shí)驗(yàn)室診斷。有研究發(fā)現(xiàn),癌基因MYCN與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)生和腫瘤的侵襲性密切相關(guān),一般情況下,MYCN基因,陽性患者預(yù)后較差[2]。兒童腫瘤研究組(Children's oncology group, COG)危險(xiǎn)度分組是按年齡、MYCN基因擴(kuò)增、腫瘤INSS分期和病理學(xué)分型判斷患者的疾病危險(xiǎn)等級,本例患兒發(fā)病年齡<18個(gè)月,為MYCN未擴(kuò)增Ⅳ期,屬于中危組。

    《兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療專家共識》[1]建議對神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者按照危險(xiǎn)度分組進(jìn)行相應(yīng)的個(gè)體化治療,以手術(shù)配合化療為主,必要時(shí)還需放療和自體干細(xì)胞移植。本例患兒按中危組的方案進(jìn)行治療,化療4個(gè)療程后切除腫瘤,術(shù)后化療至VGPR后4個(gè)療程,用13-順式維甲酸繼續(xù)維持治療,病情有較好的緩解?;熕幬镏饕ㄩL春新堿、順鉑、柔紅霉素、依托泊苷和環(huán)磷酰胺,通過不同的作用機(jī)制起到抗腫瘤作用,其中烷化劑(環(huán)磷酰胺)是一種細(xì)胞周期非特異性藥物,能造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害;而依托泊苷(VP16)能特異性地作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ,阻礙DNA修復(fù),導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

    本例患兒于停止治療18個(gè)月后因血小板降低就診,結(jié)合其既往病史,首先排查神經(jīng)母細(xì)胞瘤,發(fā)現(xiàn)患者肝脾未及腫大,影像學(xué)未見明顯異常,且骨髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤MRD<0.01%,血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶輕度升高(37.31 ng/mL,標(biāo)本溶血影響),故排除神經(jīng)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)。通過骨髓形態(tài)、細(xì)胞化學(xué)染色和免疫分型檢測,進(jìn)一步明確了急性髓系白血病M5型的診斷。由于化療藥物本身具有細(xì)胞毒性,故患兒在治療原發(fā)腫瘤后不久出現(xiàn)的第二腫瘤,極大可能是繼發(fā)性的。治療相關(guān)髓系腫瘤(therapy-related myeloid neoplasm,t-MN)是一種常見的繼發(fā)性腫瘤,作為接受細(xì)胞毒性治療原發(fā)腫瘤或其他疾病的晚期并發(fā)癥,屬于世界衛(wèi)生組織髓系腫瘤和白血病分類中的一種特殊類型[4]。小兒t-MN在兒童腫瘤中的發(fā)病率約為1%,從原發(fā)疾病確診到t-MN發(fā)生的潛伏期為幾個(gè)月到幾年,受化療藥物種類、累積劑量等因素的影響。放療或使用烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑化療,都是t-MN的誘因[5]。繼發(fā)放療或烷化劑治療的t-MN潛伏期長達(dá)5~7年,一般會從骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)階段逐步發(fā)展成急性髓系白血病;而拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑化療引起的t-MN潛伏期較短,僅1~3年,且發(fā)病時(shí)已經(jīng)是急性髓系白血病,不經(jīng)歷MDS的過渡,本病例即符合此特點(diǎn)。t-MN對傳統(tǒng)化療藥物具有一定的耐藥性,因此相比原發(fā)急性髓系白血病,t-MN患者總體預(yù)后不良,中位生存期僅為8~10個(gè)月。

    t-MN常見的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志為11號染色體易位,5號、7號染色體缺失等,其中染色體11q23上的MLL基因易位與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑化療密切相關(guān)[5-6],本例患兒檢測到t(9;11)(p21;q23),是最常見的11q23易位,與其出生2個(gè)月時(shí)治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤時(shí)曾使用過VP16有關(guān)。目前已知的MLL基因重排多達(dá)幾十種,包括t(9;11)、t(11;19)、t(10;11)、t(6;11)等,多見于急性髓系白血病M4和M5型,具有MLL基因異常的急性髓系白血病患者一般預(yù)后較差[7]。有研究發(fā)現(xiàn),核型為t(9;11) 或t(11;19)的患者在造血干細(xì)胞移植后的結(jié)局相對好于核型為t(6;11)與t(10;11)的患者[8]。但具有EVI1基因過表達(dá)的11q23重排急性髓系白血病患者一般容易復(fù)發(fā),總生存率顯著降低[8],本例患兒即為此類型,患兒入院后明確了t-MN的診斷,家屬經(jīng)綜合考慮后放棄進(jìn)一步治療,自動(dòng)離院。

    大多數(shù)t-MN患者都存在克隆性染色體異常,屬于難治性白血病,尤其是兒童患者,對化療藥物的耐受性較成人差,治療的難度更大。進(jìn)行染色體核型分析和基因檢測能夠了解患者的分子生物學(xué)特征,有助于疾病的診斷和預(yù)后評估。治療兒童t-MN應(yīng)根據(jù)患兒病情制定個(gè)體化治療方案,控制化療藥物的劑量和強(qiáng)度,必要時(shí)行干細(xì)胞移植,以有效緩解病情,并延長生存期。

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