MCP-1聯(lián)合CREWS在AECOPD患者不良預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

王曉清， 彭雪梅， 蘭美鋒， 潘 敏

（川北醫(yī)學(xué)院附屬成都新華醫(yī)院呼吸科，四川 成都 610055）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)性、進(jìn)行性加重的氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，加重與緩解交替出現(xiàn)是COPD常見的臨床表現(xiàn)[1]。在寒冷、病原體感染及抵抗力下降等因素刺激下，COPD患者咳嗽、咳痰、氣短、喘憋等呼吸癥狀急性加重被稱為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）[2]。目前，AECOPD的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究結(jié)果顯示，有多種炎癥因子參與了AECOPD的病理、生理過程，長期氣道炎癥可損傷氣道黏膜，使氣道重塑，肺組織被破壞，最終導(dǎo)致肺功能異常[3]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）屬于C-C亞族趨化因子，通過趨化單核巨噬細(xì)胞活性，介導(dǎo)氣道炎癥反應(yīng)，在氣道重塑中發(fā)揮重要作用[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1水平與AECOPD及哮喘急性發(fā)作患者肺功能密切相關(guān)[5]。慢性呼吸系統(tǒng)早期預(yù)警評(píng)分（chronic respiratory early warning score，CREWS）是在英國國家早期預(yù)警評(píng)分的基礎(chǔ)上改良過的，能減少對COPD的無意義預(yù)警，對AECOPD患者病情及預(yù)后具有良好的預(yù)測價(jià)值[6]。本研究擬探討MCP-1、CREWS與AECOPD患者疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，及其對患者再入院或死亡的預(yù)測價(jià)值，以期為早期評(píng)估和預(yù)防AECOPD不良結(jié)局提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2019年2月于川北醫(yī)學(xué)院附屬成都新華醫(yī)院確診的AECOPD患者260例，其中男124例、女136例，年齡（63.7±8.8）歲。本研究經(jīng)川北醫(yī)學(xué)院附屬成都新華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[7]確診為COPD：伴有呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰等癥狀，且有吸煙、接觸空氣污染等危險(xiǎn)因素暴露史，肺功能檢查提示使用支氣管舒張劑后1 s用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）占最大肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）的比例＜70%。AECOPD診斷采用Anthonisen標(biāo)準(zhǔn)[8]：有痰量增加、咳膿性痰和呼吸困難中任意1項(xiàng)及以上癥狀，并在過去5 d內(nèi)伴有1項(xiàng)及以上次要癥狀（上呼吸道感染、無原因發(fā)熱、胸悶、流涕）；（2）無其他感染性疾??；（3）3個(gè)月內(nèi)未采取抗炎藥物及免疫抑制劑治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并支氣管擴(kuò)張癥、哮喘、肺結(jié)核、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎等其他慢性肺疾病；（2）有充血性心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥；（3）合并自身免疫性疾病、出血性疾??；（4）處于妊娠期或哺乳期；（5）合并肝、腎等其他重要臟器功能衰竭；（6）病例資料不全。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集 統(tǒng)一培訓(xùn)所有參與資料收集的人員。使用統(tǒng)一的登記表收集所有患者入院24 h內(nèi)的基本臨床資料，收集內(nèi)容包括年齡、性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓、心率、呼吸頻率、肺功能分級(jí)、吸煙史、糖尿病史、高血壓史。

1.3.2 樣本采集及MCP-1檢測 采集患者入院次日清晨空腹靜脈血4 mL，室溫靜置20 min后，1 510×g離心10 min，分離血清，-80 ℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清MCP-1，試劑盒購自美國R&D公司[試劑盒的檢出限為5.56 ng/L，線性范圍為10.5～1 000.0 ng/L，變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）為2.7%，標(biāo)準(zhǔn)曲線r2=0.994]，檢測儀器為Microlab STAR多功能酶標(biāo)儀（瑞士Hamilton公司）。嚴(yán)格按試劑和儀器說明書進(jìn)行操作。

1.3.3 CREWS CREWS系統(tǒng)[9]由體溫、脈搏、收縮壓、呼吸頻率、血氧飽和度、意識(shí)水平、是否吸氧7項(xiàng)指標(biāo)組成，其中是否吸氧根據(jù)英國胸科協(xié)會(huì)成人急診吸氧指南[10]要求進(jìn)行判斷，若需吸氧，血氧飽和度需在吸氧狀態(tài)下進(jìn)行測量。是否吸氧指標(biāo)為0～2分，其他指標(biāo)均為0～3分，CREWS總分為0～20分。

1.4 隨訪

追蹤患者住院期間及出院后1年內(nèi)的預(yù)后情況，根據(jù)是否發(fā)生AECOPD相關(guān)性死亡或是否因再發(fā)COPD住院，將患者分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組。以患者因COPD再發(fā)入院、死亡或隨訪結(jié)束作為終點(diǎn)，隨訪截止時(shí)間為2020年5月28日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2個(gè)組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Cox回歸分析評(píng)估AECOPD患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，將中位數(shù)作為計(jì)數(shù)資料轉(zhuǎn)換為等級(jí)資料的分界點(diǎn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)判斷AECOPD患者預(yù)后不良（再入院或死亡）的效能。采用Kaplan-Meier生存曲線評(píng)估AECOPD患者的無事件生存情況，采用Log-rank檢驗(yàn)比較各組無事件生存率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組各項(xiàng)指標(biāo)比較

預(yù)后不良組肺功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)比例、MCP-1水平及CREWS顯著高于預(yù)后良好組（P＜0.05），其他指標(biāo)2個(gè)組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 AECOPD患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

將預(yù)后不良組與預(yù)后良好組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素（肺功能分級(jí)、MCP-1、CREWS）納入多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，肺功能分級(jí)、MCP-1、CREWS均為AECOPD患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為3.045、1.683、1.423，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）分別為1.467～4.638、1.132～4.248、1.138～1.865]。見表2。

表2 AECOPD患者預(yù)后不良多因素Cox回歸分析

2.3 MCP-1和CREWS單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測判斷AECOPD患者預(yù)后不良的效能

采用二元回歸分析得出MCP-1、CREWS聯(lián)合檢測方程為：Logit（P）= -0.586+0.25×MCP-1+0.032×CREWS。ROC曲線分析結(jié)果顯示，MCP-1和CREWS單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測判斷AECOPD患者預(yù)后不良（再入院或死亡）的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.823、0.881、0.912，最佳臨界值分別為42.19 ng/L、6分、0.48。見表3、圖1。

表3 MCP-1和CREWS單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測判斷AECOPD患者預(yù)后不良的ROC曲線參數(shù)

圖1 MCP-1和CREWS單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測判斷AECOPD患者預(yù)后不良的ROC曲線

2.4 MCP-1聯(lián)合CREWS對AECOPD患者不良預(yù)后的影響

根據(jù)CREWS和MCP-1的最佳臨界值，將CREWS＜6分且MCP-1＜42.19 ng/L的AECOPD患者歸入低危組（78例），CREWS≥6分且MCP-1≥42.19 ng/L的AECOPD患者納入高危組（87例），其他AECOPD患者納入中危組（95例）。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，低危組、中危組和高危組無事件生存率分別為92.31%、85.26%和78.16%，3個(gè)組之間無事件生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.383，P＜0.001）。見圖2。

圖2 低危組、中危組和高危組的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

慢性氣道炎癥被認(rèn)為是導(dǎo)致氣道重構(gòu)、進(jìn)行性氣道阻塞及肺部病變的重要原因[10]。潛在的氣道持續(xù)性炎癥使COPD患者極易受微生物感染、煙草煙霧及其他有害顆粒的影響，使炎性細(xì)胞增多并釋放相關(guān)蛋白水解酶，外周血中的炎癥因子因此進(jìn)入肺內(nèi)，產(chǎn)生炎癥放大效應(yīng)，降低患者的免疫力，使氣道黏液分泌物增多，肺實(shí)質(zhì)被破壞，肺結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，出現(xiàn)小氣道狹窄、阻力增加，從而發(fā)生進(jìn)行性氣流受限，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生呼吸功能衰竭，甚至死亡[11]。

MCP-1是一種含有7個(gè)跨膜區(qū)的G蛋白偶聯(lián)受體，是趨化因子家族成員之一，可趨化單核細(xì)胞，并誘導(dǎo)多種炎性細(xì)胞向病變部位集聚，釋放炎癥因子[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，高水平MCP-1可導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，在血管平滑肌細(xì)胞增殖中也發(fā)揮著重要作用[13]。有研究結(jié)果顯示，AECOPD患者M(jìn)CP-1水平高于穩(wěn)定期COPD患者（P=0.000），且呼吸衰竭組MCP-1水平高于無呼吸衰竭組（P=0.000）[14]。BIAN等[15]將AECOPD患者分為門診組、入住普通病房組和入住重癥監(jiān)護(hù)病房組，結(jié)果顯示3個(gè)組之間MCP-1水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。MOHAMED等[16]認(rèn)為，MCP-1或可作為AECOPD患者病情加重的預(yù)測指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，MCP-1水平升高是AECOPD患者預(yù)后不良（再入院或死亡）的危險(xiǎn)因素（OR=1.683，95%CI為1.132～4.248），提示MCP-1在一定程度上可反映AECOPD患者病情的嚴(yán)重程度。

CREWS在評(píng)估AECOPD患者死亡或預(yù)后方面具有中高程度的預(yù)測效能[17]，但由于其評(píng)分指標(biāo)依賴于患者的配合程度，因此敏感性稍差。本研究結(jié)果顯示，CREWS升高是AECOPD患者預(yù)后不良（再入院或死亡）的危險(xiǎn)因素（OR=1.423，95%CI為1.138～1.865）。

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，MCP-1和CREWS單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測判斷AECOPD患者預(yù)后不良（再入院或死亡）的AUC分別為0.823、0.881、0.912。根據(jù)ROC曲線分析得出的CREWS和MCP-1的最佳臨界值，本研究對AECOPD患者進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示，高危組無事件生存率顯著低于低危組和中危組（P＜0.001），提示MCP-1或可彌補(bǔ)CREWS的缺點(diǎn)，二者聯(lián)合檢測有助于提高判斷AECOPD患者不良預(yù)后的效能。由于COPD是由多種炎癥介質(zhì)共同參與的病理過程，但本研究未納入白細(xì)胞介素6、血清淀粉樣蛋白A等其他炎癥因子進(jìn)行分析，因此結(jié)果可能會(huì)受一定的影響。后續(xù)研究將納入更多可能影響AECOPD預(yù)后的指標(biāo)進(jìn)行分析。

綜上所述，MCP-1水平和CREWS對AECOPD患者不良預(yù)后有一定的預(yù)測價(jià)值，二者聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測價(jià)值更高。