鼻咽癌患者順鉑同步放化療期間聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑與急性腎損傷發(fā)生的關(guān)系

羅海清，鐘宇南，羅倩冰，黃寧欣，陳梓宏，李祥勇

1廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院頭頸部腫瘤專科，廣東湛江 524001；

2廣東醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室

鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜的上皮性惡性腫瘤，發(fā)病率為耳鼻咽喉惡性腫瘤之首［1-2］。目前，鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為同步放化療聯(lián)合輔助化療。2021年發(fā)表的國(guó)際聯(lián)合指南指出，鼻咽癌化療方案均推薦使用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，鉑類藥物中優(yōu)先推薦順鉑［3］。研究顯示，在使用順鉑單次劑量（50～100 mg/m2）化療后，約有33%的患者出現(xiàn)腎毒性［4］。在腎臟中，順鉑優(yōu)先積聚在腎小管細(xì)胞中，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞損傷和死亡，從而發(fā)生腎小管細(xì)胞損傷，其中最常見(jiàn)的是急性腎小管損傷［5］。由于腫瘤患者化療期間常出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃灼熱及胃不適等癥狀，臨床目前廣泛應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）以減輕患者化療期間出現(xiàn)的胃腸道癥狀［6］。然而，許多基于臨床人群的研究表明，使用PPIs可能使患者急性腎損傷（AKI）、慢性腎臟病（CKD）、終末期腎?。‥SRD）等腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［7-8］?；诖?，本研究回顧性分析了鼻咽癌患者行常規(guī)化療藥物順鉑放化療聯(lián)合使用PPIs與AKI發(fā)生之間的關(guān)系，以期為鼻咽癌的化療藥物配伍策略提供一定的臨床參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料經(jīng)廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：PJ2019-39），選擇2018年9月—2021年10月在我院頭頸部腫瘤?？七M(jìn)行順鉑同步放化療的鼻咽癌患者進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；③經(jīng)病理活檢診斷為Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌；④接受同步順鉑放化療；⑤入院時(shí)及化療后48 h內(nèi)有可記錄的血肌酐（Scr）、估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、血尿素氮（BUN）等腎功能指標(biāo)；⑥一般資料齊全；⑦簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并CKD；②合并ESRD、腎移植、eGFR＜30 mL/min或接受維持性腎臟透析治療；③伴有多臟器功能衰竭；④化療前已經(jīng)發(fā)生AKI；⑤同時(shí)使用其他具有腎毒性化療藥物；⑥既往常規(guī)使用PPIs。共篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的鼻咽癌患者128例，根據(jù)放化療期間是否使用PPIs分為PPIs治療組62例和非PPIs治療組66例。PPIs治療組男45例、女17例，年齡（46.19±10.49）歲，化療使用順鉑劑量（151.66±23.56）mg，化療前Scr為75.50（65.00，84.00）μmol/L，化療前BUN為4.03（3.28，5.01）mmol/L，化 療 前eGFR為104.94（94.98，113.39）mL/min，臨床分期Ⅱ期3例、Ⅲ期32例、Ⅳa期21例、Ⅳb期6例；非PPIs治療組男53例、女13例，年齡（49.03±10.12）歲，化療使用順鉑劑量（146.26±19.57）mg，化 療 前Scr為73.50（54.75，85.50）μmol/L，化療前BUN為3.87（2.71，5.08）mmol/L，化療前eGFR為101.03（89.54，109.31）mL/min，臨床分期Ⅱ期5例、Ⅲ期36例、Ⅳa期24例、Ⅳb期1例。兩組患者基線特征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 治療方法兩組均采用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)順鉑同步放化療方案治療，均給予常規(guī)止吐療法，包括地塞米松、5-羥色胺受體拮抗劑和神經(jīng)激肽1受體拮抗劑等。PPIs治療組在以上治療基礎(chǔ)上每日口服艾司奧美拉唑40 mg，從順鉑同步化療開(kāi)始前3 d開(kāi)始使用，持續(xù)使用7 d以上。

1.3 AKI判斷方法根據(jù)改善全球腎臟疾病預(yù)后組織（KDIGO）指南中的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)鼻咽癌患者進(jìn)行診斷。AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎功能48 h內(nèi)突然下降，Scr升高≥26.5 μmmol/L或7 d內(nèi)Scr升高≥1.5倍基線；尿量減少＞6 h。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。使用K-S法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhineyU秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。鼻咽癌患者發(fā)生AKI的影響因素采用二元Logistic回歸分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組AKI發(fā)生情況比較PPIs治療組13例發(fā)生AKI，49例未發(fā)生AKI，AKI發(fā)生率為20.9%；非PPIs治療組5例發(fā)生AKI，61例未發(fā)生AKI，AKI發(fā)生率為7.6%，PPIs治療組AKI發(fā)生率高于非PPIs治療組（P＜0.05）。

2.2 發(fā)生與未發(fā)生AKI鼻咽癌患者臨床資料比較發(fā)生AKI的患者中男16例、女2例，年齡（52.28±6.40）歲，化療使用順鉑劑量（153.11±18.59）mg，化療前BUN為4.73（3.34，5.10）mmol/L，化療前eGFR為95.24（88.43，101.84）mL/min，臨床分期Ⅲ期10例、Ⅳa期6例、Ⅳb期2例，腫瘤T分期T0期1例、T2期2例、T3期12例、T4期3例，腫瘤N分期N0期1例、N1期6例、N2期5例、N3期6例，腫瘤M分期M0期16例、M1期2例，使用PPIs 13例、未使用PPIs 5例；未發(fā)生AKI的患者中男82例、女28例，年齡（46.90±10.70）歲，化療使用順鉑劑量（146.98±22.27）mg，化療前BUN為3.92（2.93，5.00）mmol/L，化療前eGFR為104.04（94.33，112.86）mL/min，臨床分期Ⅱ期8例、Ⅲ期58例、Ⅳa期39例、Ⅳb期5例，腫瘤T分期T1期10例、T2期16例、T3期61例、T4期23例，腫瘤N分期N0期8例、N1期28例、N2期49例、N3期25例，腫瘤M分期M0期106例、M1期4例，使用PPIs 49例、未使用PPIs 61例。與未發(fā)生AKI的鼻咽癌患者比較，發(fā)生AKI的鼻咽癌患者年齡更大、化療前eGFR更低且使用了PPIs（P均＜0.05），發(fā)生與未發(fā)生AKI鼻咽癌患者性別、順鉑劑量、化療前BUN、化療前Scr、臨床總分期及腫瘤T、N、M分期比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。

2.3 鼻咽癌患者發(fā)生AKI的影響因素單因素Logstic回歸分析顯示，年齡、化療前eGFR以及是否使用PPIs是鼻咽癌患者在順鉑同步放化療期間發(fā)生AKI的影響因素（P均＜0.05）；多因素Logstics回歸分析顯示，使用PPIs是鼻咽癌患者在順鉑同步放化療期間發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表1、2。

表1 鼻咽癌患者發(fā)生AKI的單因素Logistic回歸分析結(jié)果

表2 鼻咽癌患者發(fā)生AKI的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

由于惡性腫瘤的類型、分期、相關(guān)并發(fā)癥、給予患者的支持或介入治療類型等不同，癌癥患者AKI的發(fā)生率為12.0%～66.5%［8］。而在癌癥的治療過(guò)程中，許多常規(guī)化療藥物可能損傷腎小管、腎間質(zhì)并導(dǎo)致AKI。順鉑能夠通過(guò)腎小管細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)激活凋亡信號(hào)通路、產(chǎn)生氧化應(yīng)激以及誘導(dǎo)線粒體損傷而直接引起細(xì)胞毒性［9］。順鉑誘導(dǎo)的AKI是一種劑量依賴性的腎小管損傷，基于順鉑的強(qiáng)腎毒性，臨床中在化療期間及用藥前后常進(jìn)行水化治療以保護(hù)腎功能［10］。然而，盡管經(jīng)過(guò)良好的預(yù)防性水化，仍有許多患者在化療后出現(xiàn)AKI。本研究中，兩組患者在化療治療時(shí)均常規(guī)給予2 500～3 000 mL液體進(jìn)行水化治療，而我們的研究結(jié)果觀察到兩組患者均有發(fā)生AKI。

質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）是一種H+-K+-ATP酶抑制劑，是臨床上常用的抑制胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜作用藥物。根據(jù)中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的關(guān)于PPIs的應(yīng)用指導(dǎo)原則，建議腫瘤化療過(guò)程中可考慮應(yīng)用PPIs改善腫瘤患者的生活質(zhì)量［6］。然而，已有許多研究表明PPIs的使用可能會(huì)增加AKI、CKD及終末期腎病ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。HART等［11］通過(guò)大型人群健康維持組織研究PPIs使用與發(fā)生AKI和CKD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，回顧性分析了AKI和CKD兩個(gè)隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)使用PPIs者AKI及CKD的發(fā)生率均明顯高于未使用PPIs者。兩個(gè)隊(duì)列去除其他藥物的影響因素后調(diào)整了模型，發(fā)現(xiàn)使用PPIs與AKI、CKD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。XIE等［12］在美國(guó)退伍軍人數(shù)據(jù)庫(kù)建立了隊(duì)列研究，所有入組患者均接受過(guò)PPIs或H2RA的酸抑制劑治療，對(duì)患者發(fā)生AKI、CKD、ESRD的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示使用PPIs與增加慢性腎臟不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。CORTAZAR等［13］研究發(fā)現(xiàn)，較低的基線eGFR值、使用PPIs、聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性AKI的危險(xiǎn)因素。YE等［14］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了PPIs蘭索拉唑?qū)樸K誘導(dǎo)的AKI的作用及其機(jī)制，研究者通過(guò)腹腔注射順鉑誘導(dǎo)小鼠AKI，并在給藥前2 h及后續(xù)2 d予腹腔注射不同劑量的蘭索拉唑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑可明顯加重順鉑所致的小鼠腎小管損傷，并進(jìn)一步加重順鉑所致的Scr和BUN水平升高。盡管有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道部分患者在停用PPIs后腎功能可自行恢復(fù)，但仍有部分患者停藥后無(wú)法恢復(fù)正常腎功能［15-16］。而AKI對(duì)鼻咽癌患者長(zhǎng)期腎功能和治療結(jié)果的影響也鮮有報(bào)道。

目前，順鉑同步放化療聯(lián)合PPIs治療對(duì)癌癥患者腎毒性影響的研究罕有報(bào)道。在我們的研究中，順鉑治療引起的AKI總發(fā)生率為7.6%，而既往研究報(bào)告的順鉑引起AKI發(fā)病率分別為8%、17%和20%［17-18］，推測(cè)AKI發(fā)生率的這種差異可能因?yàn)檠芯糠桨?、樣本量大小以及腎功能指標(biāo)測(cè)量時(shí)間的不同。本研究結(jié)果顯示，PPIs治療組患者AKI的發(fā)生率顯著高于非PPIs治療組，這提示PPIs可能是鼻咽癌患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素之一。進(jìn)一步比較發(fā)生與未發(fā)生AKI患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，患者年齡、化療前eGFR以及是否使用PPIs與鼻咽癌患者是否發(fā)生AKI有關(guān)。為驗(yàn)證這一結(jié)果，我們通過(guò)單因素Logstic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡大、化療前eGFR低、使用PPIs是鼻咽癌患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者同步化療期間聯(lián)合使用PPIs是發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上結(jié)果均提示，鼻咽癌患者同步順鉑化療期間聯(lián)合使用PPIs會(huì)增加患者AKI的發(fā)生率。而我們發(fā)現(xiàn)，在多因素回歸分析中患者PPIs變量95%CI的范圍較大，這可能與本研究樣本量過(guò)小，發(fā)生AKI的例數(shù)較少有關(guān)，未來(lái)我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

綜上所述，本研究探討了鼻咽癌患者順鉑同步放化療期間聯(lián)合使用PPIs與AKI發(fā)生的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PPIs聯(lián)合順鉑化療治療鼻咽癌患者會(huì)進(jìn)一步增加患者AKI的發(fā)生率，并且使用PPIs是鼻咽癌患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這將為鼻咽癌患者進(jìn)行含順鉑化療方案治療時(shí)PPIs的合理使用提供證據(jù)支持，并指導(dǎo)臨床醫(yī)生使用更科學(xué)的化療藥物配伍策略。本研究存在一定局限性，首先，本研究為單中心回顧性研究，存在較多混雜因素，且樣本量不足，目前本課題組正在進(jìn)行的單中心前瞻性隊(duì)列研究探討PPIs聯(lián)合順鉑治療對(duì)鼻咽癌患者發(fā)生AKI的影響；其次，本研究?jī)H監(jiān)測(cè)并回顧化療后48 h內(nèi)的Scr指標(biāo)，未對(duì)患者長(zhǎng)期的腎功能損傷情況進(jìn)行進(jìn)一步分析，未來(lái)擬對(duì)鼻咽癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，觀察PPIs對(duì)患者腎功能的長(zhǎng)期影響。