小細胞肺癌的化療、免疫治療及靶向治療研究進展

李磊，張衛(wèi)東

天津市第一中心醫(yī)院胸外科，天津300192

肺癌分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），SCLC作為一種侵襲性神經內分泌惡性腫瘤，占所有肺癌的10%～15%，具有腫瘤倍增時間短、出現(xiàn)轉移早、5年生存率低的特點［1-2］。目前，SCLC的標準一線治療方案為鉑類與依托泊苷聯(lián)合化療，但仍有很大一部分患者接受化療后出現(xiàn)耐藥和復發(fā)［3］。近年來，新興的免疫療法和靶向療法為肺癌患者尤其是NSCLC患者開辟了癌癥精準治療的新領域，但其在SCLC患者中的進展甚微。本文就近年來SCLC的化療、免疫治療及靶向治療現(xiàn)狀及進展進行綜述，旨在為SCLC的基礎研究和臨床策略提供有益借鑒?，F(xiàn)報告如下。

1 SCLC的化療

按照美國退伍軍人醫(yī)院肺癌研究組的分期標準，SCLC可分為局限期和廣泛期。對于局限期SCLC，鉑類聯(lián)合依托泊苷的化療方案仍是首選。一項薈萃分析顯示，在局限期SCLC患者中，鉑類聯(lián)合依托泊苷組的總生存率比其他化療方案高，且不良反應少［4］。而在廣泛期SCLC患者中，化療是一線治療的主要療法。接受依托泊苷或伊立替康與鉑類聯(lián)合的標準一線化療廣泛期SCLC患者中，中位總生存期（OS）大約為10個月。雖然SCLC通常對初始化療比較敏感，但大部分患者會在治療后出現(xiàn)復發(fā)或轉移。目前，很少有藥物被批準用于SCLC的二線治療。拓撲替康是一種標準的二線用藥，但由于其中等療效和顯著的血液學毒性而并未統(tǒng)一用于患者。標準細胞毒性藥物的單藥方案，包括紫杉醇、多西他賽、吉西他濱和長春瑞濱，已在Ⅱ期臨床試驗中作為二線療法進行了研究，但效果一般。

1.1 節(jié)拍性化療近年來，節(jié)拍性化療受到廣泛關注。一項關于敏感復發(fā)性SCLC患者的研究將順鉑、依托泊苷和伊立替康的節(jié)拍化療方案與單藥拓撲替康方案進行了比較，發(fā)現(xiàn)服用三藥節(jié)拍方案的患者OS顯著長于單獨接受拓撲替康治療的患者［5］。這一非常積極的結果提示SCLC的二線治療取得了重要突破，但三藥節(jié)拍方案的毒性仍不容忽視，節(jié)拍性化療是否可以成為未來的二線治療選擇仍有待探索和研究。

1.2 Lurbinectedin RNA聚合酶Ⅱ通常在SCLC中過度活化，導致腫瘤細胞過度轉錄。Lurbinectedin是一種RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，主要是通過抑制有絲分裂來減少腫瘤細胞增殖，從而發(fā)揮抑癌作用。美國食品和藥物管理局認定Lurbinectedin為“孤兒藥”，可用于SCLC的治療。該決定基于Ⅱ期評估68例復發(fā)性SCLC患者Lurbinectedin療效的多中心籃式研究，該研究可評估療效的61例患者客觀緩解率（ORR）為39.3%，其中7例患者治療后病情穩(wěn)定4個月以上，總體臨床獲益率為50.8%，疾病控制率為73.8%，中位OS為11.8個月；患者中有44%出現(xiàn)中性粒細胞減少癥、12%出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、8%出現(xiàn)血小板減少癥［6］。Lurbinectedin聯(lián)合多柔比星治療復發(fā)性SCLC患者的Ⅲ期試驗正在進行中，結果待定［7］。

2 SCLC的免疫治療

2.1 細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抑制劑CTLA-4是T淋巴細胞活化啟動階段的負調節(jié)因子，也是抗癌治療的有效靶點。CTLA-4抑制劑主要在活化T淋巴細胞表面跨膜蛋白受體上表達，是目前表現(xiàn)最佳的免疫檢查點。Ipilimumab是一種人類抗CTLA-4單克隆抗體，可阻斷CTLA-4及其配體CD80、CD86，促進T淋巴細胞的活化和增殖，已顯示出對多種類型腫瘤的持久抑制作用。一項多中心Ⅱ期研究評估了Ipilimumab聯(lián)合卡鉑和依托泊苷作為廣泛期SCLC患者一線化療的安全性和有效性。該試驗共招募42例廣泛期SCLC患者，ORR為72.4%，免疫相關ORR為84.8%，中位無進展生存期（PFS）為6.9個月，中位免疫相關PFS為7.3個月，中位OS為17.0個月；有89.7%的患者出現(xiàn)至少一種不良反應，其中69.2%的患者不良反應與Ipilimumab相關，另有5例的死亡與Ipilimumab相關［8］。這提示Ipilimumab聯(lián)合化療可能會改善未經治療的廣泛期SCLC患者的預后，值得臨床深入研究。在隨后進行的Ipilimumab聯(lián)合依托泊苷及鉑類、安慰劑聯(lián)合依托泊苷及鉑類的驗證性Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合Ipilimumab與單獨化療比較并不會延長OS，同時化療聯(lián)合Ipilimumab也沒有觀察到新的或意外的不良事件［9］。

2.2 程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑PD-1表達于活化的B淋巴細胞、T淋巴細胞及髓細胞，其擁有PD-L1和PD-L2兩個配體。PD-1和PD-L1的結合介導T淋巴細胞活化的共抑制信號，調節(jié)T淋巴細胞活化和增殖，起到類似CTLA-4的負調節(jié)作用。Atezolizumab是一種靶向PD-L1的人源化單克隆抗體，IMpower133Ⅲ期臨床試驗評估了Atezolizumab聯(lián)合依托泊苷及卡鉑、安慰劑聯(lián)合依托泊苷及卡鉑在未經治療的廣泛期SCLC患者中的療效。該研究結果顯示，Atezolizumab聯(lián)合依托泊苷及卡鉑的ORR為60.2%、中位PFS為5.2個月，安慰劑聯(lián)合依托泊苷及卡鉑的ORR為64.4%，中位PFS為4.3個月［10］。這提示在一線治療中，使用Atezolizumab聯(lián)合標準卡鉑和依托泊苷方案治療廣泛期患者的療效確切，該研究也是第一個實現(xiàn)廣泛期SCLC改善OS的Ⅲ期研究。Nivolumab是一種完全人源的PD-1免疫檢查點抑制劑抗體，其安全性和有效性在SCLC患者中已被證實［11］。CheckMate-032研究使用Nivolumab（1 mg/kg）聯(lián)合或不聯(lián)合Ipilimumab（3 mg/kg）治療復發(fā)性SCLC患者，結果顯示Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab可獲得比Nivolumab單藥更高的ORR和OS。目前，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南已推薦Nivolumab單獨或聯(lián)合Ipilimumab用于SCLC的二線治療［12］。FDA根據(jù)CheckMate-032研究結果，批準了Nivolumab用于復發(fā)性SCLC的三線治療，這也是FDA批準的首個SCLC三線治療藥物。Durvalumab是PD-L1的人源化單克隆抗體，CASPIANⅢ期臨床研究顯示，使用固定劑量的Durvalumab（1 500 mg）聯(lián)合化療與單獨化療比較，可顯著提高SCLC中位OS、1年PFS%以及ORR，降低患者死亡風險［13］。目前，Durvalumab與依托泊苷聯(lián)合鉑類（卡鉑或順鉑）化療方案作為一線用藥治療廣泛期SCLC已在中國獲批。免疫治療聯(lián)合放療可能成為治療SCLC的新方法。PACIFIC試驗表明，同步放化療后使用Durvalumab治療無法手術切除的Ⅲ期NSCLC患者可以獲得生存優(yōu)勢，并且沒有新的不良反應［14］。由于SCLC對放療和同步化療敏感，因此放療是局限期SCLC的標準一線治療。免疫治療與放療同時應用或在同步化療和放療后應用免疫治療可能會進一步提高ORR并延長生存時間。

3 SCLC的靶向治療

3.1 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）安羅替尼作為國產原研多靶點TKI，可靶向血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、干細胞因子受體（c-Kit）等靶點。其可抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長，并被國家藥品監(jiān)督管理局批準用于晚期NSCLC的治療。目前，正在探索安羅替尼作為SCLC、甲狀腺癌、結直腸癌和其他腫瘤類型的治療選擇［15-17］。安羅替尼作為SCLC三線或以上治療的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，安羅替尼組中位PFS為4.3個月、中位OS為7.3個月，顯著高于安慰劑組的0.7個月及4.9個月；安羅替尼組的疾病控制率（71.6%）也優(yōu)于安慰劑組（13.2%）。且該研究中觀察到的安羅替尼毒性特征與之前在NSCLC中發(fā)現(xiàn)的相似：安羅替尼組3、4級毒性略高于安慰劑組，其中以咯血形式出血的靶向毒性是研究中觀察到的最嚴重的并發(fā)癥。在復發(fā)性的局限期SCLC患者中可以觀察到更長的OS，提示安羅替尼對復發(fā)性SCLC患者可能有療效［18］。但該研究樣本量有限，需要更大規(guī)模的研究來進一步證實安羅替尼在復發(fā)性SCLC中的有效性和安全性。

3.2 聚ADP核糖（PARP）抑制劑PARP酶是一種脫氧核糖核酸修復蛋白，其作用是檢測、標記單鏈DNA損傷并修復。鑒于其在SCLC中的高表達，PARP已成為SCLC藥物開發(fā)的一個靶點。Talazoparib是一種強效的PARP1/2抑制劑，一項劑量爬坡—擴增兩階段Ⅰ期研究納入23例復發(fā)性SCLC患者，每日給予患者1.0 mg Talazoparib治療，但只有2例患者（9%）獲得部分緩解，中位PFS為11.1周［19］。盡管PARP抑制劑在早期的臨床研究中展現(xiàn)了治療SCLC的潛力，但PARP抑制劑單藥的作用可能有限。理論上PARP抑制劑與增加DNA單鏈損傷的藥物聯(lián)合應用將會進一步增加其療效，發(fā)揮協(xié)同作用。PARP抑制劑Olaparib聯(lián)合替莫唑胺治療復發(fā)性SCLC展現(xiàn)了顯著臨床活性，為SCLC揭示了一種有希望的新的治療策略［20］。PARP抑制劑在SCLC治療中還可以作為免疫調節(jié)劑增強抗PD-L1抗體誘導的抗腫瘤免疫作用，其機制可能是由STING先天免疫途徑介導的，但其效果尚未得到臨床驗證［21］。在Olaparib和PD-L1抑制劑Durvalumab的Ⅱ期研究中，只有10.5%的患者對治療有反應，遠期治療效果還在觀察中［22］。

3.3 Delta樣蛋白3（DLL3）DLL3是抑制NOTCH激活的NOTCH受體配體家族的成員，也是SCLC藥物開發(fā)的新靶點之一。SCLC在正常成人組織中的表達率較低，而在約80%的SCLC組織高表達［23］。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是一種抗體藥物偶聯(lián)物，可連接DLL3特異性IgG1單克隆抗體與強效DNA交聯(lián)劑。Rova-T在復發(fā)性SCLC患者中的Ⅰ期研究中展現(xiàn)了初步的潛力，但由于其藥物毒性高于預期而且活性有限，導致Rova-T開發(fā)停止。盡管Rova-T不再處于開發(fā)階段，DLL3仍然是一個有吸引力的靶點。目前正在開發(fā)其他與DLL3相關的分子以利用其在SCLC腫瘤細胞上的選擇性表達，AMG757作為一種靶向DLL3和CD3的雙特異性抗體，在臨床前研究中展示了良好的安全性和有效性［24］。AMG757在復發(fā)性SCLC患者中的Ⅰ期試驗正在進行中。

綜上所述，依托泊苷+鉑類聯(lián)合化療目前是SCLC的一線治療方案，雖然大多數(shù)SCLC患者對化療敏感，但很大一部分患者會在短時間內出現(xiàn)耐藥或復發(fā)，節(jié)拍性化療、Lurbinectedin等新的二線化療方案不良反應較大且具體療效正在臨床研究中。免疫治療是近年來頗有前景的SCLC治療方法，但其仍存在許多挑戰(zhàn)，例如療效適中且僅限于一小部分患者等，確定預測性生物標志物以選擇最有可能從免疫治療中受益的患者是未來研究的關鍵［25］。雖然靶向治療極大地改變了NSCLC的治療方式，但SCLC尚未實現(xiàn)類似的突破。TKI、PARP抑制劑、DLL3等靶向治療能否成為SCLC患者的標準治療方案還需要進一步驗證。越來越多的人認為SCLC雖然在組織學上是一致的，但其是一種異質性的疾病。根據(jù)轉錄調節(jié)因子的表達，可將SCLC分為不同的分子亞型，向具有特定亞型SCLC的患者提供特定藥物可能會產生更好的治療結果。一旦實現(xiàn)SCLC的亞型分型，許多在SCLC中失敗的藥物可能需要重新審視，因為失敗可能不是與藥物有關，而是與研究的患者群體有關。目前已有此類試驗正在計劃中，期待能夠取得新的進展。