經(jīng)典名方半夏厚樸湯研究進(jìn)展

王龍，高鑫，郭栩廷，鐘淑梅，吳衛(wèi)剛，李元祥，李文龍*（.天津中醫(yī)藥大學(xué) 中藥制藥工程學(xué)院，天津 067；2.組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 067；.九信（武漢）中藥研究院有限公司，武漢 0050；.懷化學(xué)院 化學(xué)與材料學(xué)院，湖南 懷化 8008）

古代經(jīng)典名方是指至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有特色與優(yōu)勢(shì)的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑[1]。2018年，國家中醫(yī)藥管理局同國家藥品監(jiān)督管理局正式發(fā)布《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》（以下簡稱《目錄》）；同年6月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊(cè)審批管理規(guī)定》（以下簡稱《管理規(guī)定》）?！赌夸洝放c《管理規(guī)定》的發(fā)布對(duì)中藥古代經(jīng)典名方開發(fā)具有里程碑意義[2]，極大地激發(fā)了科研院所、制藥企業(yè)對(duì)經(jīng)典名方的研發(fā)熱情。

半夏厚樸湯是《目錄》100 首經(jīng)典名方之一，出自漢代張仲景所著的《金匱要略》，由半夏、厚樸、茯苓、蘇葉、生姜五味中藥組成，其中半夏為君藥，厚樸為臣藥，茯苓、生姜、蘇葉為佐藥，全方具有行氣解郁、降逆化痰的功效。在中醫(yī)臨床上，半夏厚樸湯常用于痰氣凝結(jié)所致“梅核氣”的治療[3]，臨床常通過加減或聯(lián)合化學(xué)藥物改善胃腸功能、慢性咽炎、咽喉炎、慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺結(jié)節(jié)、抑郁癥等疾病[4-6]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，半夏厚樸湯具有鎮(zhèn)嘔止吐、抑制炎癥反應(yīng)、抑制胃酸、抑制胃腸道平滑肌痙攣、調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶水平等作用[7-11]。通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，關(guān)于半夏厚樸湯臨床應(yīng)用文獻(xiàn)較多，但其物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量控制研究鮮有報(bào)道，為了該經(jīng)典名方現(xiàn)代制劑的開發(fā)，以更安全有效發(fā)揮臨床作用，本文檢索分析了古今文獻(xiàn)，從歷史沿革、處方分析、化學(xué)成分研究及現(xiàn)代藥理學(xué)研究進(jìn)行綜述，以期為半夏厚樸湯的現(xiàn)代制劑開發(fā)提供參考。

1 歷史沿革

半夏厚樸湯又名厚樸湯、四七湯和大七氣湯[12]，其歷史沿革見表1。半夏厚樸湯最早記載于漢代張仲景所著《金匱要略·婦人雜病脈證并治第二十二》：“婦人咽中如有炙臠，半夏厚樸湯主之”[13]。原處方組成及用量制法記載：半夏（一升）、厚樸（三兩）、茯苓（四兩）、生姜（五兩）、干蘇葉（二兩），上五味，以水七升，煮取四升，分溫四服，日三夜一服[13]。后世醫(yī)家常沿用此方或加減使用。經(jīng)檢索古籍文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，半夏厚樸湯在處方名稱、藥味組成、用法用量上有變化，處方功效主治以行氣解郁、降逆化痰為主，用于治療痰氣凝結(jié)所致的“梅核氣”。如孫思邈的《千金翼方》[14]中記載的半夏湯相比于原方減少了蘇葉，但增加了降氣散滿的厚樸用量，治療部位增至心胸。值得注意的是，李東垣《蘭室秘藏》[15]所記載的半夏厚樸湯與原方為同名異方，該方增加了溫中散寒的吳茱萸、肉桂及破氣的青皮、清熱的黃芩等藥材，主治翻胃吐痰，胸滿肋痛，嘈雜吐涎。厚樸湯首見于宋代宋徽宗趙佶編纂的《圣濟(jì)總錄》[16]，其處方與主治均未改變。而宋代陳師文主持撰寫的《太平惠民和劑局方》中四七湯增添一味大棗，功在“補(bǔ)中養(yǎng)脾，調(diào)和百藥”[19]。陳言所著的《三因極一病證方論》中大七氣湯[17]，處方組成并未改變，但功能主治增加了“臟氣不平，憎寒發(fā)熱，心腹脹滿，傍沖兩脅”。

表1 半夏厚樸湯歷史沿革Tab 1 Historical evolution of Banxia Houpu decoction

2 處方組成分析

2.1 君藥

半夏厚樸湯中半夏性味辛溫，入脾、胃、肺經(jīng)，功能燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)[20]，為方中君藥。晉代葛洪所著《肘后備急方》中記載[21]“凡用半夏，皆湯洗五六度，去滑”。南北朝時(shí)期陶弘景所著《本草經(jīng)集注》中也有所記載[22]：“半夏有毒，用之必須生姜，此是取其所畏，以相制而”。可見半夏需與生姜炮制后方可使用，以減少毒性。而現(xiàn)代臨床常用半夏不同炮制品，如清半夏、姜半夏、法半夏[23]。由于其炮制方法、輔料不同，其功能主治也存在差異。李陸杰等[24]認(rèn)為經(jīng)典名方中半夏使用何種炮制品應(yīng)根據(jù)處方臨床主治進(jìn)行選擇，如半夏厚樸湯主治“梅核氣”，由痰氣凝結(jié)所致，方中半夏化痰，厚樸降逆氣，故應(yīng)使用姜半夏，增強(qiáng)其溫中化痰、降逆止嘔之功效。

2.2 臣藥

厚樸性味苦、辛、溫，入脾、胃、肺、大腸經(jīng)，功能燥濕消痰、下氣除滿[24]，為方中臣藥。厚樸首次記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“厚樸，味苦溫，治中風(fēng)傷寒頭痛，寒熱驚氣，血痹死肌，去三蟲”。其性味與現(xiàn)代相近，但主治相差較大，《神農(nóng)本草經(jīng)》所記載主治更偏向解表，現(xiàn)所用功效是理氣化濕。厚樸炮制方法首見于《神農(nóng)本草經(jīng)輯注》[25]：“用之削去上甲錯(cuò)皮”，即除去粗皮。后來出現(xiàn)了姜厚樸的炮制品，其炮制方法于《中國藥典》中均有規(guī)定。對(duì)于使用何種炮制品，錢錦秀等[26]認(rèn)為經(jīng)典名方中厚樸的選擇應(yīng)結(jié)合炮制變遷以及藥物發(fā)揮作用來綜合確定。李煜等[27]認(rèn)為半夏厚樸湯沒有明確標(biāo)注其所用炮制品，但根據(jù)其功效，應(yīng)選擇“姜厚樸”。

2.3 佐藥

茯苓性味甘、淡、平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，功能利水滲濕，健脾寧心。紫蘇葉性味辛、溫，歸肺、脾經(jīng)，有解表散寒、行氣和胃之功效。生姜性味辛、溫，功能溫中止嘔，止咳化痰，解表散寒，為“止嘔要藥”。三者共為佐藥，生姜助正驅(qū)邪，增強(qiáng)其止嘔化痰之功效；茯苓滲濕，助其消痰；紫蘇葉之辛香，散其郁氣。

縱觀全方，《醫(yī)宗金鑒》：“半夏、厚樸、生姜，辛以散結(jié)，苦以降逆，茯苓佐半夏，以利飲行涎，紫蘇芳香，以宣通郁氣，俾氣舒涎去，病自愈矣”。

2.4 劑量及制法

“中醫(yī)不傳之秘在于量”，方劑是否有效在于劑量[28]。目前關(guān)于半夏厚樸湯劑量的爭議在于一兩等于13.8 g 還是3 g[29-30]。施錚等[31]基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以臨床療效為指標(biāo)，考察當(dāng)下臨床劑量折算下半夏厚樸湯的有效性，發(fā)現(xiàn)一兩等于3 g 有效性較好。李煜等[27]統(tǒng)計(jì)近10年半夏厚樸湯的文獻(xiàn)，得到半夏平均使用量為12.5 g，厚樸為11.6 g，紫蘇葉為9.9 g，茯苓為15.6 g，基本符合一兩等于3 g 的換算制度。筆者認(rèn)為，半夏厚樸湯應(yīng)以目前主流一兩等于3 g 換算，即姜半夏15 g，厚樸9 g，紫蘇葉6 g，生姜15 g，茯苓12 g。

關(guān)于水量，漢代一升等于現(xiàn)代200 mL[32]，即制法為上述五味藥材加1400 mL 水，煎煮至800 mL。

3 化學(xué)成分研究

目前，關(guān)于半夏厚樸湯藥理作用及臨床應(yīng)用較多，對(duì)于化學(xué)成分多集中在各單味藥材，但其全方化學(xué)成分研究較少。半夏具有燥濕化痰、降逆止嘔等功效，中醫(yī)臨床常用于治療咳喘痰多、嘔吐等疾病[33]，其所含化學(xué)成分主要包括生物堿類、多糖、揮發(fā)油、有機(jī)酸、半夏蛋白、氨基酸以及微量元素等[33-36]，總有機(jī)酸、生物堿、多糖等大類成分可能為其活性成分[37]，但其中草酸鈣針晶、凝集素蛋白以及溶血磷脂酰膽堿類化合物可能為毒性成分[38]。對(duì)于其炮制品，相較于生品，生物堿、氨基酸、蛋白質(zhì)以及糖類含量有所下降[22，39]，法半夏中未見有溶血磷脂酰膽堿類物質(zhì)，可能是炮制后毒性降低的原因之一[40]。

厚樸主產(chǎn)于我國云貴地區(qū)[41]，具有燥濕消痰、下氣除滿之功效，化學(xué)物質(zhì)豐富，目前已發(fā)現(xiàn)多種活性成分，主要有苯丙素和木脂素類、揮發(fā)油、苷類、黃酮類和生物堿等[42-45]，其中厚樸酚、和厚樸酚等脂溶性成分含量較高，2020年版《中國藥典》也將其作為控制厚樸藥材質(zhì)量的指標(biāo)成分。已有研究表明，厚樸酚具有改善海馬體受損，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子[46]，調(diào)節(jié)5-羥色胺、下丘腦-垂體-腎上腺素軸等作用。

茯苓是中醫(yī)臨床應(yīng)用最廣泛的中藥之一，有“十方九苓”之說[47]，根據(jù)其用藥部位不同可分為茯苓、茯苓皮、茯神等。現(xiàn)代藥理研究表明，茯苓具有抗腫瘤、利尿、抗氧化、抗炎等生物活性[48-50]，以三萜類及多糖為主要活性物質(zhì)[51-55]，除此之外還有甾醇類、揮發(fā)油以及氨基酸類化合物[56-59]。茯苓中硫酸茯苓多糖可以緩解海馬神經(jīng)元損傷，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，發(fā)揮抗抑郁作用[60]。紫蘇葉有較高的食用及藥用價(jià)值，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明紫蘇葉有抗炎、抑制炎癥因子釋放、抑菌、調(diào)節(jié)免疫等作用[61-64]，其富含多種活性物質(zhì)，如揮發(fā)油、黃酮、酚酸、三萜等化合物[65-68]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，紫蘇中紫蘇醛可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，改善脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為[69]；其迷迭香酸可以促進(jìn)海馬齒狀回細(xì)胞增殖，進(jìn)而減輕抑郁小鼠的癥狀[70]。生姜同為藥食兩用的藥材，具有溫中止嘔、止咳化痰等功效，被稱為“嘔家圣藥”，其揮發(fā)油、姜辣素成分含量最高，是主要的活性物質(zhì)[71-72]，具有抗炎、抗菌、抗氧化等藥理作用[73-76]。目前，有研究人員發(fā)現(xiàn)生姜中姜黃素可以降低促炎細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)5-羥色胺、血清皮質(zhì)酮水平，繼而發(fā)揮抗抑郁等作用[77-78]。

4 現(xiàn)代藥理學(xué)研究

《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑申報(bào)資料要求》中規(guī)定需提交非臨床安全性研究資料，故其現(xiàn)代藥理作用對(duì)經(jīng)典名方開發(fā)有重要意義，目前關(guān)于半夏厚樸湯藥理作用集中在鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁、鎮(zhèn)嘔止吐、改善腸胃等方面。

4.1 鎮(zhèn)靜催眠

失眠是當(dāng)前第二常見的精神類疾病，失眠的癥狀表現(xiàn)為頻繁而持續(xù)的入睡困難和睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠感不滿意，可以分為入睡困難（difficulty initiating sleep，DIS）、維持睡眠困難（difficulty maintaining sleep，DMS）和清醒困難（early morning awakening，EMA）[79]。尤其在新型冠狀病毒疫情全球流行的當(dāng)下，社會(huì)、工作以及休閑娛樂均產(chǎn)生了前所未有的變化，對(duì)當(dāng)下人們睡眠和心理健康都造成了重大影響[80]。Xu 等[81]招募了125 名新型冠狀病毒肺炎康復(fù)患者，對(duì)其進(jìn)行心理狀態(tài)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)26.45%的患者在康復(fù)后存在失眠情況。目前，關(guān)于失眠機(jī)制研究主要分為以下幾種：① 下丘腦-垂體-腎上腺素軸功能失調(diào)，具體表現(xiàn)為促腎上腺釋放激素和皮質(zhì)素分泌增加，從而影響睡眠[82]；② 迷走神經(jīng)張力變化；③ 褪黑激素系統(tǒng)功能下降；④ 炎癥因子水平升高；⑤ 中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂[83]。沈淑潔等[84]基于1H-NMR 技術(shù)對(duì)半夏厚樸湯進(jìn)行代謝組學(xué)研究，通過對(duì)比大鼠尿液和血清內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，表明半夏厚樸湯與戊巴比妥鈉有類似的鎮(zhèn)靜催眠作用，并推測(cè)半夏厚樸湯鎮(zhèn)靜催眠作用可能是通過調(diào)節(jié)谷氨酰胺等含量，以減輕腦內(nèi)神經(jīng)興奮性從而起到調(diào)整睡眠的作用。劉文瑜等[85]運(yùn)用半夏厚樸湯加減聯(lián)合黛力新治療思慮過度型失眠癥患者25 例，結(jié)果顯示聯(lián)合半夏厚樸湯改善睡眠質(zhì)量、思慮過度的效果更好。

4.2 抗抑郁

抑郁癥是一種常見的精神障礙性疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落、思維遲緩、身體疲勞、喪失興趣、存在自殘或自殺傾向或行為[86]。目前，半夏厚樸湯已經(jīng)用于治療胃癌術(shù)后抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、青年抑郁癥和卒中后抑郁癥等多種抑郁癥類型[87]。現(xiàn)代研究表明，半夏厚樸湯可通過多種途徑減輕抑郁癥狀，如抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌表達(dá)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及減輕氧化應(yīng)激等[88-92]。蘇慧琳等[93]建立脂多糖誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥模型，發(fā)現(xiàn)半夏厚樸湯可以通過調(diào)控Akt/NF-κB/JAK2/SAT3 信號(hào)通路顯著降低NO、TNF-α、IL-1β、iNOS 含量，升高IL-4、IL-10 的含量，同時(shí)抑制LPS-DMEM 引起的SH-SY5Y 細(xì)胞的凋亡。高宗等[94]通過建立卒中后抑郁大鼠模型，以大鼠體質(zhì)量、水平運(yùn)動(dòng)得分、TNF-α、IL-1β、IL-18 水平等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)半夏厚樸可改善卒中后抑郁大鼠的抑郁癥狀，其機(jī)制可能與促進(jìn)細(xì)胞因子分泌有關(guān)。劉作龍等[95]采用分子對(duì)接技術(shù)結(jié)合LC-MS/MS 篩選預(yù)測(cè)出半夏厚樸湯中25 種化合物可通過抑制PDE4 蛋白發(fā)揮抗抑郁作用，并通過LC-MS 聯(lián)用技術(shù)從不同方法提取的半夏厚樸湯中檢測(cè)出5 個(gè)潛在有效成分。

4.3 鎮(zhèn)嘔止吐

嘔吐是一種復(fù)雜的反應(yīng)，現(xiàn)代臨床將其引發(fā)途徑分為五種[96]，中醫(yī)臨床則認(rèn)為是胃失和降、胃氣上逆所致[97]。其機(jī)制可能與抑制嘔吐中樞興奮并抑制胃腸道平滑肌痙攣相關(guān)。黃世文等[98]以順鉑為模型藥物建立化療嘔吐家兔模型，發(fā)現(xiàn)半夏厚樸湯高劑量組能有效延長嘔吐潛伏時(shí)間，其止吐作用可能與抑制胃泌素分泌以及促進(jìn)表皮生長因子有關(guān)。除此之外，半夏厚樸湯加減對(duì)晨起干嘔[7]、妊娠嘔吐[99]均有治療效果。對(duì)于單味藥物，半夏中所含的生物堿、半夏蛋白以及多糖都具有止嘔活性，其作用機(jī)制與中樞抑制有關(guān)。方中生姜廣泛用于治療惡心、嘔吐，已有研究發(fā)現(xiàn)其可通過多種途徑用于治療腫瘤化療惡心與嘔吐[100]。

4.4 改善腸胃

研究表明，半夏厚樸湯常用于治療胃食管反流病、咽喉反流性疾病、慢性淺表性胃炎、膽汁反流性胃炎等上消化道疾病[101]。吳建平等[102]研究了半夏厚樸湯治療功能性消化不良，證明半夏厚樸湯與氟西汀抗抑郁效果相似，且有促進(jìn)胃排空和消除蠕動(dòng)的效果。陶雙友等[103]研究了西藥鋁酸鎂和半夏厚樸湯的中西結(jié)合治療功能性消化不良的效果，將多種不同作用機(jī)制的藥物結(jié)合使用，鋁酸鎂可與胃酸結(jié)合，而半夏厚樸湯可激活膽堿能神經(jīng)元從而釋放乙酰膽堿，增強(qiáng)胃排空。半夏厚樸湯的中西醫(yī)結(jié)合在治療膽汁反流性胃炎有顯著療效。馬朋杰等[104]基于Cajal 間質(zhì)細(xì)胞觀察了加減半夏厚樸湯對(duì)腰椎骨折后大鼠胃腸動(dòng)力的影響，發(fā)現(xiàn)半夏厚樸湯加減可促進(jìn)空腸組織表達(dá)c-kit 蛋白，以增強(qiáng)胃腸排空能力。

4.5 其他藥理作用

半夏厚樸湯經(jīng)過加減還可治療假性球麻痹吞咽困難[105]、反流性咽喉炎[106-107]和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征[108]。有研究發(fā)現(xiàn)，半夏厚樸湯可通過刺激神經(jīng)肽神經(jīng)，改善聲音嘶啞、喉嚨和食道異物感以及吞咽反射障礙[109]。近年來，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)半夏厚樸湯對(duì)痰濕阻肺型慢性阻塞性肺疾病有治療作用，其可以有效抑制炎癥反應(yīng)，改善肺功能[110]。

5 總結(jié)與展望

近年來，失眠、抑郁等問題愈發(fā)嚴(yán)重，半夏厚樸湯除了主治“梅核氣”之外，當(dāng)前主要用于抑郁癥的治療，且療效顯著，因此，該方有很高的開發(fā)價(jià)值。目前，有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群可能通過腸-腦軸在情緒調(diào)節(jié)和情緒處理中發(fā)揮作用，與焦慮和抑郁的病因特別相關(guān)[111]。同時(shí)，半夏厚樸湯在調(diào)節(jié)腸胃功能方面發(fā)揮很大作用，因此其是否存在通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群進(jìn)而改善抑郁癥狀的作用機(jī)制，值得深入研究。

質(zhì)量控制是保證藥品一致性的關(guān)鍵，也是保證有效性的前提。經(jīng)檢索文獻(xiàn)，關(guān)于半夏厚樸湯質(zhì)量控制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究鮮有報(bào)道，目前對(duì)于半夏厚樸湯質(zhì)量控制停留在多成分含量測(cè)定以及工藝考察方面[112-113]。其次，半夏、茯苓的質(zhì)量控制方法仍不完善，其現(xiàn)代制劑開發(fā)過程中，如何保持與原方藥效一致是一個(gè)值得思考的問題。Wang 等[114]通過指標(biāo)成分含量測(cè)定及抗痙攣活性比較，研究了半夏厚樸湯顆粒與傳統(tǒng)湯劑的一致性，發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)顆粒與傳統(tǒng)湯劑相比，其質(zhì)量標(biāo)志物含量以及解痙活性均存在差異。劉昌孝院士提出的“物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥開發(fā)思路可以有效解決藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚、體內(nèi)作用機(jī)制不明確等關(guān)鍵問題[115]，以指導(dǎo)經(jīng)典名方開發(fā)研究。