放射性藥品監(jiān)管現(xiàn)狀及思考

李衡，劉軼，張秋華，蘭文（.湖南省藥品監(jiān)督管理局，長(zhǎng)沙 4003；2.湖南省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，長(zhǎng)沙 4000；3.國家藥品監(jiān)督管理局藥用輔料工程技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)沙 4000）

放射性藥品是指用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或其標(biāo)記藥物[1]。放射性藥品是一類特殊的藥品，除具備藥品的特點(diǎn)外，還有放射性，利用其發(fā)射的射線進(jìn)行疾病診斷和治療。放射性藥品主要用于心肌顯像和心肌疾病的診斷、神經(jīng)退行性疾病的診斷和惡性腫瘤的診斷、療效評(píng)價(jià)和治療等[2]。

1 背景與特點(diǎn)

我國放射性藥品的研究大約從20世紀(jì)50年代才開始。隨著中國核醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展和臨床需求的增長(zhǎng)，放射性藥品的產(chǎn)值逐年增加。2020年，中國放射性藥品的市場(chǎng)規(guī)模約44.56 億元[3]。生產(chǎn)銷售規(guī)模位于全國前三的企業(yè)依次為中國同福股份有限公司、東誠藥業(yè)、上海欣科醫(yī)藥，至2017年底，中國大陸醫(yī)療機(jī)構(gòu)裝備回旋加速器近110 臺(tái)[2]。未來十年，我國放射性藥物行業(yè)將繼續(xù)呈現(xiàn)寡頭競(jìng)爭(zhēng)的局面，行業(yè)集中度有望進(jìn)一步提高。目前，我國設(shè)有核醫(yī)學(xué)科且有放射性藥品臨床應(yīng)用的醫(yī)院有600 余家，擁有約880 余臺(tái)PET/CT，80 余臺(tái)PET/MR[4]。

我國目前已獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用的放射性藥品品種有38 個(gè)，2020年版《中國藥典》收載品種30個(gè)，其中24 種為放射性藥品制劑，6 種為非放射性配套藥盒原料藥。目前已發(fā)布質(zhì)量控制指導(dǎo)原則2 個(gè)[5]。

放射性藥品是一類小眾用藥，與普通藥品相比有其特殊性。藥品監(jiān)管部門對(duì)其監(jiān)管所參考的法規(guī)與其他類型藥品有所不同，所依據(jù)的是《放射性藥品管理辦法》。2022年1月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)放射性藥品管理有關(guān)事宜的通告》[6]，對(duì)放射性藥品生產(chǎn)和使用企業(yè)的質(zhì)量控制體系、人員把關(guān)方面做了詳細(xì)要求，體現(xiàn)了國家層面對(duì)放射性藥品在新的歷史時(shí)期、面臨新發(fā)展背景的重視。

2 日常監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的問題

湖南省現(xiàn)有A 公司、B 公司兩家放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)，另有共計(jì)20 余家制備或使用放射性藥品的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其中A 公司的生產(chǎn)銷售份額在全省一直處于領(lǐng)先地位。2020年至2021年通過對(duì)省內(nèi)兩家放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)及部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行日常監(jiān)督檢查，共發(fā)現(xiàn)一般缺陷114 條。對(duì)存在的缺陷項(xiàng)進(jìn)行分類，其中人員（機(jī)構(gòu)）方面共計(jì)14 條，占比12%；設(shè)施設(shè)備方面共計(jì)6 條，占比6%；物料管理方面共計(jì)39 條，占比34%；生產(chǎn)檢驗(yàn)方面共32 條，占比28%；文件管理方面共計(jì)23 條，占比20%（見圖1）。

圖1 2020—2021年湖南省兩家放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)及部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)日常監(jiān)督檢查缺陷分布情況Fig 1 Daily supervision and inspection of defects by two radioactive drug manufacturers and some medical institutions in Hunan Province from 2020 to 2021

3 檢查中發(fā)現(xiàn)問題的分析

3.1 人員（機(jī)構(gòu)）

放射性藥品本質(zhì)上是放射性核素與藥品共同制備成的一類特殊藥品，根據(jù)相關(guān)法規(guī)，生產(chǎn)企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)放射性藥品制劑部門的關(guān)鍵崗位技術(shù)人員應(yīng)具有核醫(yī)學(xué)或相關(guān)專業(yè)資質(zhì)及工作經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)狀是這些人員具有很好的核物理專業(yè)背景，但對(duì)藥品和藥品生產(chǎn)，特別是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）理念比較缺乏。使用環(huán)節(jié)多為醫(yī)護(hù)人員，對(duì)核物理或核醫(yī)藥方面的知識(shí)也相對(duì)生疏，所以出現(xiàn)了生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)的操作人員都在各自崗位上出現(xiàn)真空地帶，不能很好地將核物理與醫(yī)藥相結(jié)合，在理念上、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的把控上，存在一定的安全隱患。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的操作人員多為護(hù)理人員，對(duì)放射性藥品的特性缺乏了解并且自我保護(hù)方面意識(shí)較弱。

3.2 設(shè)備設(shè)施

生產(chǎn)企業(yè)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)放射性藥品制劑部門部分存在廠房或制備區(qū)潔凈區(qū)內(nèi)氣流流向由非放射區(qū)向放射性區(qū)、由低污染區(qū)向高污染區(qū)流動(dòng)的問題，空調(diào)凈化系統(tǒng)的配置未充分考慮不同生產(chǎn)工藝、不同工序等方面可能存在交叉污染的問題，活性炭過濾器、除碘過濾器的規(guī)范管理的問題。另外設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)記錄填寫不及時(shí)或不規(guī)范，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用時(shí)，多數(shù)只配置簡(jiǎn)易的防護(hù)操作臺(tái)，更談不上布局合理性的問題。

3.3 物料管理

生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在未按照規(guī)程對(duì)西林瓶、無菌注射用水進(jìn)行進(jìn)廠檢驗(yàn)，工藝廢水、廢棄的發(fā)生器、檢驗(yàn)廢水、手套、擦拭廢物未按照規(guī)程進(jìn)行處理等問題。使用環(huán)節(jié)則包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)放射性藥品的領(lǐng)取、配藥、廢棄物的處理未按規(guī)程進(jìn)行操作。

3.4 生產(chǎn)檢驗(yàn)

檢驗(yàn)記錄填寫不規(guī)范。起始物料、包材等未完全按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)廠檢驗(yàn)。由于檢驗(yàn)力量薄弱，部分追索性檢驗(yàn)項(xiàng)目無法完成。部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)未配備相應(yīng)的場(chǎng)所、檢驗(yàn)儀器和設(shè)備，未定期對(duì)已有的儀器設(shè)備進(jìn)行定期校驗(yàn)。數(shù)據(jù)可靠性是每次GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)核查內(nèi)容，醫(yī)療機(jī)構(gòu)較生產(chǎn)企業(yè)對(duì)該項(xiàng)目重視程度較差，大部分電子數(shù)據(jù)未按權(quán)限等級(jí)保存處理，可隨意更改或刪除，存在數(shù)據(jù)丟失的不安全隱患。

3.5 文件管理

部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)文件體系不完整；驗(yàn)證文件、工藝規(guī)程、檢驗(yàn)規(guī)程、儀器設(shè)備的操作和校驗(yàn)規(guī)程缺乏或未及時(shí)修訂等。

4 關(guān)于完善對(duì)放射性藥品監(jiān)管的建議

4.1 提高省級(jí)藥監(jiān)執(zhí)法人員專業(yè)水平和監(jiān)管能力

在我國，隨著SPE-CT、PET/CT 逐漸將進(jìn)入國家醫(yī)保目錄和各省級(jí)醫(yī)保目錄，放射性藥品的使用量將不斷上升，加之2021年國家藥品監(jiān)督管理局將放射性藥品的生產(chǎn)使用許可、日常監(jiān)管均下放至省局藥監(jiān)部門，對(duì)省級(jí)藥監(jiān)執(zhí)法人員的專業(yè)水平、監(jiān)管能力均提出新的要求，因此，需適宜的加強(qiáng)或調(diào)整監(jiān)管方式、能力。

4.2 強(qiáng)化事中事后監(jiān)管

2022年初，國家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)放射性藥品管理有關(guān)事宜的通告》[6]，明確要求各省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)事中事后監(jiān)管，進(jìn)一步加強(qiáng)放射性藥品生產(chǎn)過程的監(jiān)督檢查，督促放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)落實(shí)放射性藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，確保藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。

4.3 推進(jìn)和完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用或自備放射性藥品備案制

醫(yī)療機(jī)構(gòu)是放射性藥品的使用機(jī)構(gòu)，推進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)備案制，一方面有利于監(jiān)管部門摸清底數(shù)，為有效監(jiān)管提供數(shù)據(jù)；另一方面對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)有無形的鞭策作用，促進(jìn)其自覺遵守有關(guān)規(guī)定，保障用藥者的安全。

4.4 推進(jìn)省級(jí)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)放射性藥品檢驗(yàn)專業(yè)人員檢測(cè)能力建設(shè)

目前省級(jí)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在人員、檢驗(yàn)設(shè)施設(shè)備等方面均無法勝任放射性藥品檢驗(yàn)的工作任務(wù)，隨著放射性藥品生產(chǎn)使用監(jiān)管職能下放至省級(jí)藥監(jiān)部門，其對(duì)應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)芰退截叫杓訌?qiáng)。省級(jí)藥檢部門應(yīng)安排專業(yè)技術(shù)人員參加中國食品藥品檢定研究院或國家藥品監(jiān)督管理局授權(quán)的機(jī)構(gòu)有關(guān)放射性藥品檢驗(yàn)知識(shí)及放射性藥品管理相關(guān)法規(guī)的培訓(xùn)。

4.5 推進(jìn)區(qū)域性供藥中心的建設(shè)

鑒于放射性藥品衰變期短、生產(chǎn)運(yùn)輸使用涉及到安全防護(hù)的特性，建議推進(jìn)區(qū)域性供藥中心，統(tǒng)一生產(chǎn)、專業(yè)運(yùn)輸、指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員正確使用，確保這一特殊性藥品的全程可控。

4.6 借鑒國際先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)

我國放射性藥品相關(guān)的政策法規(guī)比較滯后，目前缺乏科學(xué)、系統(tǒng)的放射性藥品管理法規(guī)體系和研究指南，對(duì)行業(yè)的發(fā)展有一定的影響。美國建立了關(guān)于放射性藥品研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，歐盟也出臺(tái)了《放射性藥物研究指南》和《放射性藥物非臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則概念文件》等相關(guān)指南，國際上完善的放射性藥品法規(guī)管理體系和修訂機(jī)制值得我國學(xué)習(xí)[7]。

4.7 推進(jìn)制訂針對(duì)放射性藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

我國可借鑒發(fā)達(dá)國家的有益經(jīng)驗(yàn)，盡快制訂針對(duì)放射性藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，在操作人員、無菌處理、元器件的質(zhì)量控制、生產(chǎn)步驟的自我驗(yàn)證、個(gè)人生產(chǎn)監(jiān)督、產(chǎn)品發(fā)布授權(quán)和標(biāo)簽要求等方面給予放射性藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理更強(qiáng)的針對(duì)性和更大的靈活性[8]，縮小生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間在放射性藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的差別，促進(jìn)放射性藥品安全、合理應(yīng)用。

5 對(duì)涉及放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及使用單位的建議

5.1 加強(qiáng)人員培訓(xùn)

放射性藥品生產(chǎn)關(guān)鍵崗位人員、使用單位相關(guān)醫(yī)護(hù)人員，生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵崗位人員應(yīng)具有核物理類專業(yè)知識(shí)；醫(yī)護(hù)人員則具有醫(yī)藥專業(yè)背景；質(zhì)量控制人員應(yīng)經(jīng)過中國食品藥品檢定研究院或國家藥品監(jiān)督管理局授權(quán)的機(jī)構(gòu)有關(guān)放射性藥品檢驗(yàn)知識(shí)的培訓(xùn)，并取得培訓(xùn)合格證書；應(yīng)將核素防護(hù)及安全操作知識(shí)納入相關(guān)人員繼續(xù)培訓(xùn)范疇。

5.2 推進(jìn)生產(chǎn)及使用單位各項(xiàng)制度及機(jī)構(gòu)的完善

要求生產(chǎn)及使用單位建立本單位放射性藥品研究委員會(huì)、建立放射性藥品應(yīng)急處置機(jī)制，成立放射性藥品應(yīng)急處置部門，應(yīng)對(duì)突發(fā)性安全事件。

5.3 加強(qiáng)放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)、有制備放射性藥品的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的生產(chǎn)質(zhì)量管理

根據(jù)我國放射性藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的現(xiàn)狀，應(yīng)積極加強(qiáng)放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)、有制備放射性藥品的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的生產(chǎn)質(zhì)量管理，特別要注重提高有制備放射性藥品的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的生產(chǎn)質(zhì)量管理。

6 結(jié)語

通過對(duì)放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)和部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)督檢查缺陷分析，探究進(jìn)一步完善放射性藥品監(jiān)管的方法，促進(jìn)我省核醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，以期為臨床提供安全有效的放射性藥品，更好地為人類健康服務(wù)。