cGAS-STING信號通路在心臟相關疾病中的作用

李新宇，李鐵軍（上海大學醫(yī)學院，上海 200444）

據統(tǒng)計，心腦血管系統(tǒng)疾病中心臟相關疾病仍是其致死的主要原因，如何降低致死率，減緩疾病進程，改善患者預后，是全球科學家們亟需攻克的醫(yī)療難題。天然免疫是機體抵御病毒、細菌以及微生物的第一道防線[1]。近年來，科學家發(fā)現天然免疫在心臟相關疾病中發(fā)揮重要作用。cGAS-STING 信號通路是一種新發(fā)現的天然免疫信號通路，它通過識別細胞質中的病毒或細菌DNA，并與DNA 傳感器環(huán)磷酸鳥苷-磷酸腺苷酸合成酶（cGAS）結合而啟動信號傳導[2]。最近研究發(fā)現，cGAS-STING 信號通路在諸多心臟相關疾病如心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、肥胖引起的心臟功能障礙、心臟衰老中被顯著激活[3]。由此可見，cGAS-STING 信號通路的激活與心臟相關疾病的發(fā)生發(fā)展有密切的聯系。為更好地了解cGAS-STING 信號通路在心臟相關疾病中的作用，本綜述就cGAS-STING 信號通路及其抑制劑在心臟相關疾病中的研究進展進行概述。

1 cGAS-STING 信號通路

cGAS-STING 信號通路是介導天然免疫的主要信號通路之一，它可以抵御不同類型病原體的感染，包括DNA 病毒、逆轉錄病毒、細菌和寄生蟲等[4]，這些感染物的DNA 分子或由感染引起宿主產生的DNA 分子能夠有效激活cGASSTING 信號通路，引起機體的天然免疫[2]。

然而，cGAS-STING 信號通路的作用并不局限于抗擊病原體感染，自身DNA[包括基因組和線粒體DNA（mtDNA）]也可以激活cGASSTING 信號通路[5]。越來越多的證據表明，cGAS-STING 信號通路在許多生理和病理進程中發(fā)揮著重要的作用，包括宿主抵御外界的感染、肥胖、自然衰老以及自身免疫和炎癥相關疾病[6]。

2 cGAS-STING 信號通路在心臟相關疾病中的作用

在心臟相關疾病中，當cGAS-STING 信號通路被過度激活時，可產生的大量Ⅰ型干擾素（typeⅠinterferons，IFN-Ⅰ）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、干擾素（interferon，IFN），從而導致心肌細胞凋亡、免疫炎性細胞浸潤和細胞因子的大量產生，擴大心肌梗死面積，加重心肌炎的相關癥狀，引起以內皮功能障礙為特征的微血管損傷、氧化應激、心肌重塑和纖維化等病變，對相關心臟疾病產生有害影響，見圖1。cGAS-STING 信號通路被過度激活而產生的細胞因子，可能是導致心臟相關疾病中的炎癥和其他病理損傷的主要誘因之一[7]。

圖1 cGAS-STING 信號通路在心臟相關疾病中的作用Fig 1 Role of cGAS-STING signaling pathways in heart-related diseases

2.1 心力衰竭（heart failure，HF）

心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，其癥狀表現為陣發(fā)性夜間呼吸困難、運動耐量降低、疲倦、運動后恢復時間增加以及踝關節(jié)腫脹、心輸出量減少和/或心內壓升高[8]。在非缺血性壓力負荷誘導的心力衰竭小鼠中，小鼠表現為心肌肥厚、心功能不全和纖維化，同時心肌組織中STING、α干擾素（typeαinterferon，IFNα）和β干擾素（typeβinterferon，IFNβ）的表達增加。在STING 敲除小鼠中，IFNα和IFNβ表達水平恢復到基線水平，全身性和局部心臟持續(xù)性慢性低度無菌性炎癥減輕，氧化應激明顯減弱。新生大鼠心肌細胞經血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）處理后，STING、IFNα和IFNβ水平明顯升高[9]。另一方面，心力衰竭引起的心肌肥大中，心肌細胞發(fā)生內質網（ER）應激，隨后激活STING，導致下游TANK 結合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）-干擾素調節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）和核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號通路激活，大量有生物活性的IRF3 和NF-κB 進入細胞核中，誘導IFN-Ⅰ表達，促進炎性細胞因子表達[10]，表達的炎性細胞因子可進一步增強轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平，導致心肌組織的纖維化[11]。有研究證明，cGAS-STING 信號通路在心臟的壓力負荷過大誘導的心力衰竭中，心力衰竭細胞分泌的自體DNA參與cGAS-STING 信號通路的傳導，促進心臟的病理性重構和功能障礙，加速心力衰竭的發(fā)展[12]。

在心力衰竭的動物模型中，受外界超負荷壓力誘導，導致cGAS-STING 信號通路激活和隨后的IFN-Ⅰ的表達增加[13]。在心力衰竭引起心肌肥厚的患者中，STING 表達也明顯上調，并與巨噬細胞浸潤、心肌纖維化和炎癥反應增加成正相關[14]。在使用AngⅡ處理的心肌細胞和主動脈弓縮窄術小鼠模型中，cGAS-STING 信號通路明顯激活，IRF3和NF-κB 表達增多，這些通路和ER 應激激活與錯誤折疊的蛋白質反應密切相關[15]。cGAS-STING 信號通路的抑制或失活減少了心臟肥大、纖維化、細胞凋亡，抑制了炎性細胞浸潤和炎性細胞因子的產生，提高了心力衰竭實驗動物的生存率。

2.2 心肌梗死（mycardiol ischemia，MI）

心肌梗死是由于冠狀動脈發(fā)生急性、進行性缺血缺氧所引起的心肌細胞壞死，常并發(fā)心律失常、心源性休克或心力衰竭，常常會危及到生命[16]。心肌梗死是全球主要死亡原因之一。在心肌梗死中，大量心肌細胞死亡導致炎癥反應的發(fā)生，廣泛的炎癥反應會進一步促進梗死灶的擴大和心肌的不良重塑。有研究表明，小鼠在心肌梗死期間，大量死亡心肌細胞釋放的自身DNA，通過cGASSTING 信號通路激活浸潤的白細胞中的炎癥反應，誘導IFN 的產生[17]。而當使用cGAS-STING 信號通路的抑制劑或阻斷劑時，可以有效改善心臟功能，提高小鼠存活率。King 等[18]研究表明，IFN誘導心肌細胞吞噬外源DNA 激活cGAS-STING 信號通路，促進IFN-Ⅰ的產生，擴張左心室和增加心肌梗死面積，并加速外周和心肌中的炎癥來減慢心肌梗死后的心臟愈合。而當抑制cGAS-STING信號通路時，則能有效改善小鼠的心室重構，抑制心肌梗死面積的擴大和瘢痕形成，改善左心室功能，減少IFN-Ⅰ的產生，維持心肌功能，減少心肌纖維化，減輕心肌梗死癥狀[19]。這些研究證實了，抑制cGAS-STING 信號通路的過度激活，能夠顯著改善心肌梗死的癥狀，對于心肌梗死的治療具有重要的作用。

2.3 心肌炎

心肌炎是指以心肌炎癥為特征的心臟疾病，以心肌功能不全為主要特征[20]。先天性和適應性免疫系統(tǒng)均參與心肌炎的發(fā)生和發(fā)展，外界感染或自身免疫反應誘發(fā)心肌炎激活了cGAS-STING信號通路，促進IFN-Ⅰ的產生從而發(fā)揮抗病毒作用[21]。然而，當cGAS-STING 信號通路被過度激活時，大量炎性細胞因子的釋放會促進心肌細胞的凋亡，免疫炎性細胞的浸潤，進一步加重心肌炎癥。有研究證明，通過抑制cGAS-STING 信號通路，可以降低STING 的表達，減少IFN-Ⅰ的產生，抑制心內膜纖維化及炎癥反應[22]。因此，在心肌炎的發(fā)展過程中，使cGAS-STING 信號通路處于適度激活狀態(tài)，對控制病程、減少心肌纖維化具有積極的作用[23]。但是如何使cGASSTING 信號通路處于適度激活狀態(tài)，既發(fā)揮抗病毒功能，又不損壞心肌組織，仍需進一步研究。

2.4 肥胖引起的心臟功能障礙

肥胖導致心臟的病變，最初表現為心臟負荷增加引起的心臟重塑，隨后逐漸加重，可導致失代償性心臟肥大和心肌收縮功能障礙[24]。由肥胖因素引起的心臟功能障礙中，氧化應激損傷、低度炎癥、心肌細胞凋亡和其他形式的死亡、選擇性和非選擇性自噬缺陷，均與cGAS-STING 信號通路過度激活密切相關[25]。研究表明，高脂肪飲食能夠激活cGAS-STING 信號通路，使得心臟穩(wěn)態(tài)失衡，從而影響細胞自噬和線粒體自噬[26]。其中，cGAS-STING 信號通路的信號傳導是免疫反應、促炎細胞因子釋放和自噬誘導的關鍵調節(jié)因素。在肥胖患者的心肌細胞中，cGAS-STING 信號通路被激活，使得NF-κB、TBK1 和IRF3 的相應表達增加，從而釋放IFN-1 和誘導干擾素刺激基因（interferonstimulated gene，ISG）的轉錄上調，進一步導致心臟纖維化、胰島素抵抗和氧化應激等[27]。

2.5 心臟衰老

心臟衰老是心臟功能結構隨著年齡的增長而逐步變差的過程。在老年人心臟病中常伴隨舒張功能障礙和左心室肥厚，以及瓣膜鈣化和纖維化引起的主動脈瓣狹窄[28]。其中血流動力學超負荷和心肌缺血是心臟衰老的關鍵致病因素。研究表明，血流動力學超負荷和心肌缺血會損害心臟組織包括心肌細胞、成纖維細胞和內皮細胞，導致自身DNA 的廣泛釋放，通過與模式識別受體結合，激活cGAS-STING 信號通路，誘導STING 表達上調，IFN 的表達增加[29]。目前，cGAS-STING 信號通路已被確定為衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）調節(jié)劑。當自身DNA 釋放到細胞質中時，SASP 程序通過cGAS-STING 信號通路激活[30]。衰老相關炎癥反應的激活在心臟衰老中起著關鍵作用，所以以cGAS-STING 信號通路作為作用靶點，可能成為一種新的干預心臟衰老的策略。

3 小結與展望

綜上所述，損傷相關模式分子過度激活cGAS-STING 信號通路，對心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、肥胖引起的心臟功能障礙、心臟衰老等心臟相關疾病產生重要影響[31]。動物實驗表明，使用cGAS-STING 信號通道抑制劑，可減少IFN的產生并改善心臟功能[32]。由于心血管系統(tǒng)涉及全身，加上心臟相關疾病的發(fā)生機制復雜，同時cGAS-STING 信號通道和心臟相關疾病作用的機制研究尚不全面和深入。但是，我們相信隨著對cGAS-STING 信號通道的研究深入，將為心臟相關疾病的治療提供更多的思路，也為心血管系統(tǒng)疾病的治療提供更多的作用靶點。