圍絕經(jīng)期激素治療的適應(yīng)證及變化

王艷，羅心蕊，2，任慕蘭*

圍絕經(jīng)期是指女性卵巢功能開始衰退的生殖衰老階段，包含了絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后12個(gè)月。2018年發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)于234 811例女性進(jìn)行研究的匯總分析顯示，自然絕經(jīng)的中位年齡為50.0歲[1]。生殖衰老STRAW+10分期(stages of reproductive aging workshop+10)中提出進(jìn)入圍絕經(jīng)期的標(biāo)志是：40歲以后月經(jīng)周期不規(guī)律，10個(gè)月經(jīng)周期中有2次或以上發(fā)生月經(jīng)相鄰周期長(zhǎng)度變異≥7天[2]。圍絕經(jīng)期女性因卵巢功能減退，孕激素首先缺乏，隨之雌激素水平波動(dòng)性下降，會(huì)出現(xiàn)一系列軀體及精神心理癥狀如月經(jīng)紊亂、潮熱出汗、情緒不穩(wěn)定、抑郁或煩躁等，稱為圍絕經(jīng)期綜合征。絕經(jīng)事件還帶來(lái)女性健康的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)如對(duì)心血管、骨骼、代謝、認(rèn)知等會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的不良影響。目前以下觀點(diǎn)已經(jīng)獲得共識(shí)：絕經(jīng)激素治療(menopause hormone therapy,MHT)應(yīng)盡早開始，即在絕經(jīng)過(guò)渡期有癥狀即可開始應(yīng)用，這樣的啟動(dòng)策略保證了MHT最大獲益，最小風(fēng)險(xiǎn)。而正確評(píng)估MHT適應(yīng)證是啟動(dòng)MHT的最關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1 目前指南推薦的適應(yīng)證

不同年齡階段女性啟動(dòng)MHT的利弊不同，推薦在卵巢功能開始衰退后盡早啟動(dòng)MHT?！督^經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國(guó)指南(2018)》提出了MHT治療的三條適應(yīng)證[3]。

1.1 絕經(jīng)相關(guān)癥狀

絕經(jīng)相關(guān)癥狀包括月經(jīng)紊亂、潮熱、多汗、睡眠障礙、疲倦、情緒障礙(如易激動(dòng)、煩躁、焦慮、緊張、低落)等。

月經(jīng)失調(diào)是圍絕經(jīng)期女性的標(biāo)志性事件。女性圍絕經(jīng)期的月經(jīng)變化因人而異，可能表現(xiàn)為月經(jīng)淋漓不凈、月經(jīng)過(guò)多、經(jīng)期延長(zhǎng)、周期縮短或延長(zhǎng)等，源于卵巢功能衰竭引起的排卵障礙程度和狀態(tài)，診斷中對(duì)異常子宮出血應(yīng)注意排除器質(zhì)性疾病和生殖系統(tǒng)外病因。針對(duì)圍絕經(jīng)期的排卵障礙性月經(jīng)失調(diào)，常常推薦后半周期補(bǔ)充孕激素療法，可有效改善月經(jīng)紊亂的癥狀，避免長(zhǎng)期無(wú)排卵引起的子宮內(nèi)膜增生，從而保護(hù)子宮內(nèi)膜[4]。對(duì)于月經(jīng)量多的患者，也可以全周期應(yīng)用孕激素萎縮子宮內(nèi)膜減少月經(jīng)出血。

潮熱、多汗、睡眠障礙、疲倦、情緒障礙等是圍絕經(jīng)期常見的近期癥狀。流行病學(xué)研究顯示，不同文化背景的女性圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生的頻率和強(qiáng)度不盡相同，西方女性絕經(jīng)相關(guān)癥狀的發(fā)生率可達(dá)80%以上，且癥狀較為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為潮熱、出汗等癥狀。有研究顯示我國(guó)女性絕經(jīng)相關(guān)癥狀的發(fā)生率>50%，排在前5位的絕經(jīng)相關(guān)癥狀為乏力(71.48%)、易激動(dòng)(68.68%)、失眠(67.65%)、骨關(guān)節(jié)與肌肉疼痛(64.11%)及潮熱(57.9%)，神經(jīng)精神癥狀如抑郁、煩躁、失眠、易怒的發(fā)生率較西方女性高[5]。

以潮熱出汗為代表的血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms，VMS)是最容易被大家關(guān)注到的典型癥狀，困擾著60%～80%的圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性，可早于月經(jīng)改變前出現(xiàn)，并會(huì)持續(xù)到絕經(jīng)后4.5年甚至更久，前后經(jīng)歷數(shù)十年，嚴(yán)重影響女性的睡眠、工作及生活，也是其求醫(yī)的主要原因之一。VMS的典型表現(xiàn)為突發(fā)的面部和頸部皮膚發(fā)紅伴有汗出，汗出后帶走皮膚熱量，又感濕冷甚至寒戰(zhàn)，發(fā)作時(shí)間短促，每次持續(xù)十幾秒最長(zhǎng)至十幾分鐘，嚴(yán)重者每天發(fā)作幾十次，也是其他眾多更年期癥狀如睡眠障礙、煩躁等的誘發(fā)因素。目前認(rèn)為潮熱的病因?qū)W復(fù)雜，包括低雌激素水平引起的血管內(nèi)皮功能障礙、交感神經(jīng)活性改變、兒茶酚胺、內(nèi)啡肽和其他神經(jīng)遞質(zhì)的交互作用。

在一項(xiàng)超過(guò)11 000例女性(45～50歲)的研究中，發(fā)現(xiàn)頻繁發(fā)作性VMS患者發(fā)生冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR2.18-2.38)；SWAN及其隨訪研究顯示有潮熱癥狀的女性與無(wú)癥狀女性相比，亞臨床型心血管疾病指數(shù)升高，女性的潮熱次數(shù)越多，內(nèi)皮功能障礙和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)就越高[6]。2020年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)在絕經(jīng)過(guò)渡期和心血管風(fēng)險(xiǎn)的最新科學(xué)聲明中指出“VMS與更嚴(yán)重的心血管事件危險(xiǎn)因素和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，在60歲以下或絕經(jīng)10年以內(nèi)開始MHT與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)”[7]。一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性研究結(jié)果顯示，與無(wú)VMS的婦女相比，中度/重度VMS患者的骨密度(股骨頸和腰椎)較低，在8年以上的隨訪中發(fā)現(xiàn)髖關(guān)節(jié)骨折的發(fā)生率增加；雖然目前尚缺乏直接研究潮熱與認(rèn)知表現(xiàn)之間關(guān)系的文章，然而已有一些研究提示在中度至重度VMS婦女中，潮熱損害了言語(yǔ)記憶[6]。VMS作為絕經(jīng)早期癥狀是心血管疾病和其他絕經(jīng)相關(guān)慢性疾病的先兆事件，需要引起足夠的重視，應(yīng)從圍絕經(jīng)期起進(jìn)行VMS合理管理以降低遠(yuǎn)期的絕經(jīng)相關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)的不良預(yù)后。

VMS的治療有多種選擇，應(yīng)用安慰劑癥狀可減輕20%～40%；選擇性5-羥色胺受體抑制劑(SSRI)/選擇性去甲腎上腺素受體抑制劑(SNRI)癥狀可減輕40%～65%；在MHT中，極低劑量治療、低劑量治療和標(biāo)準(zhǔn)劑量治療緩解癥狀的效果分別為55%、60%～70%和80%～90%[8]。在無(wú)MHT應(yīng)用禁忌的情況下， MHT無(wú)疑是治療VMS的最佳選擇。

1.2 生殖泌尿道萎縮的相關(guān)問(wèn)題

生殖泌尿道萎縮的相關(guān)問(wèn)題包括陰道干澀，外陰陰道疼痛、瘙癢，性交痛，反復(fù)發(fā)作的萎縮性陰道炎，反復(fù)下尿路感染，夜尿、尿頻、尿急等。

生殖泌尿道萎縮的相關(guān)問(wèn)題已統(tǒng)一更名為絕經(jīng)生殖泌尿綜合征(genitourinary syndrome of menopause，GSM)，是指絕經(jīng)過(guò)渡期及絕經(jīng)后期婦女因雌激素和其他性激素水平降低引起的生殖道、泌尿道萎縮以及性功能障礙等癥狀和體征的集合，生殖系統(tǒng)癥狀包括外陰陰道干澀、燒灼、刺激以及陰道缺乏黏液所致的性生活障礙；泌尿系統(tǒng)癥狀包括尿急、尿痛、反復(fù)下尿路感染等[9]。性功能障礙可表現(xiàn)為性欲低下，性生活不適甚至性事不能。有研究數(shù)據(jù)顯示絕經(jīng)1年的婦女GSM患病率為64.7%，絕經(jīng)6年患病率高達(dá)84.2%[9]。

GSM的特點(diǎn)為：慢性進(jìn)展，需長(zhǎng)期管理，停止治療后癥狀易復(fù)發(fā)。全身雌激素水平降低是引起GSM的根本因素，因此雌激素補(bǔ)充是治療GSM行之有效的方法。對(duì)于沒有MHT治療禁忌證的患者而言，僅有 GSM 癥狀的圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期患者，建議局部陰道雌激素制劑治療，聯(lián)合陰道潤(rùn)滑劑或保濕劑有助于快速有效緩解癥狀；對(duì)于全身絕經(jīng)癥狀明顯且合并GSM的女性，應(yīng)首選系統(tǒng)MHT，若局部癥狀持續(xù)存在或緩解不明顯，可同時(shí)加用低劑量陰道雌激素[9]。雌激素治療有助于恢復(fù)正常陰道菌群，通過(guò)改善陰道上皮的分裂增加陰道分泌物的數(shù)量，誘導(dǎo)毛細(xì)血管的增殖，并改善陰道上皮的成熟指數(shù)，有效緩解外陰陰道萎縮帶來(lái)的問(wèn)題。除了MHT治療，陰道潤(rùn)滑劑和保濕劑是GSM非激素治療的一線用藥，能緩解輕中度的陰道干燥和性交疼痛；近年來(lái)激光已成為GSM非激素治療的研究熱點(diǎn)，它通過(guò)激活機(jī)體自身的修復(fù)機(jī)制來(lái)促進(jìn)組織的修復(fù)、生長(zhǎng)及愈合；其他的治療如奧培米芬、脫氫表雄酮對(duì)于緩解性交痛為主的GSM有效，但國(guó)內(nèi)尚未獲批使用。GSM的癥狀復(fù)雜，可根據(jù)患者的特點(diǎn)酌情選擇合適的個(gè)體化治療方案。

1.3 低骨量及骨質(zhì)疏松癥

低骨量及骨質(zhì)疏松癥指存在骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。MHT可作為預(yù)防年齡<60歲及絕經(jīng)10年內(nèi)女性骨質(zhì)疏松性骨折的一線方案選擇。

女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病率為男性的4倍，其中絕經(jīng)和年齡增長(zhǎng)是骨質(zhì)丟失的重要因素。女性骨骼上有雌激素受體，雌激素對(duì)骨組織的代謝產(chǎn)生多重作用。在圍絕經(jīng)期，雌激素水平呈波動(dòng)性下降，女性的骨代謝出現(xiàn)骨吸收超過(guò)骨形成，骨量逐漸減少，此過(guò)程多無(wú)臨床癥狀；絕經(jīng)后雌激素水平更低，使破骨細(xì)胞活躍、骨吸收亢進(jìn)，骨形成抑制，骨量迅速丟失。絕經(jīng)3年內(nèi)骨量下降速度明顯加快，絕經(jīng) 15年以后女性骨量?jī)H為其絕經(jīng)前的61.7%～65.9%。因手術(shù)、放化療等造成人工絕經(jīng)的女性，骨量丟失更快，每年骨密度下降可達(dá)10%，骨量?jī)H相當(dāng)于較其年長(zhǎng) 5～10 年的自然絕經(jīng)者[10]。

較多研究發(fā)現(xiàn)給予絕經(jīng)后婦女外源性雌激素可有效維持骨量從而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。標(biāo)準(zhǔn)劑量的MHT通過(guò)抑制骨吸收和減少骨重建過(guò)程來(lái)增加骨密度。骨密度對(duì)雌激素的反應(yīng)是劑量依賴性的。在WHI研究中，與對(duì)照組相比，標(biāo)準(zhǔn)劑量雌孕激素治療下(結(jié)合雌激素0.625 mg+安宮黃體酮2.5 mg)，腰椎和股骨的骨密度分別增加了4.5%和3.7%[11]。在薈萃分析中，與對(duì)照組相比，口服2年MHT腰椎和股骨的骨密度分別增加了6.8%和4.1%[12]。絕經(jīng)后婦女應(yīng)用低劑量雌激素或雌孕激素(結(jié)合雌激素0.3 mg，17β-雌二醇0.25 mg，17β-雌二醇0.014 mg貼劑)后，腰椎和股骨的骨密度顯著增加[12]。在國(guó)家骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(NORA)研究中，200 160例無(wú)骨質(zhì)疏松癥病史的女性在絕經(jīng)后應(yīng)用MHT新發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。而停藥 5年后觀察股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)又與未經(jīng)MHT組的風(fēng)險(xiǎn)相似[15]。在WHI研究中，使用雌孕激素者腰椎骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低33%，股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低35%，使用雌激素治療的腰椎骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低38%，股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低39%，停止MHT后，這種骨保護(hù)作用迅速消失[15]。孕激素使用的方案(連續(xù)使用或周期性使用)對(duì)骨保護(hù)效果沒有差異，低劑量和超低劑量雌激素治療對(duì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)效果不明顯。

MHT 可防止絕經(jīng)相關(guān)骨質(zhì)丟失并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，是預(yù)防和治療60歲以下絕經(jīng)女性或絕經(jīng)10年內(nèi)女性骨質(zhì)疏松癥的有效治療。但停止MHT后，骨保護(hù)作用迅速消失。標(biāo)準(zhǔn)劑量的MHT可增加骨密度降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，在低劑量和超低劑量雌激素治療中，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的功效尚未得到證實(shí)[17]。

2 未來(lái)適應(yīng)證的變化——增加早發(fā)性卵巢功能不全

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)是指女性在40歲前卵巢功能衰退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常(閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā))、促性腺激素水平升高(間隔4周連續(xù)兩次促卵泡生成素>25 U/L)、雌激素水平波動(dòng)性下降。40歲以下和30歲以下女性POI的發(fā)生率分別為1.0%和0.1%[18]。由于過(guò)早的雌激素水平下降，POI患者的低雌激素相關(guān)健康問(wèn)題如骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、泌尿生殖系統(tǒng)健康問(wèn)題及認(rèn)知功能減退問(wèn)題等風(fēng)險(xiǎn)更大[3]。POI的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前尚無(wú)有效的方法恢復(fù)卵巢功能，因而對(duì)于無(wú)MHT禁忌證的POI患者及早進(jìn)行MHT治療意義重大。在近年發(fā)表的各區(qū)域、各國(guó)際組織的MHT指南或共識(shí)中，均提倡只要沒有用藥禁忌，POI患者應(yīng)及時(shí)給予激素補(bǔ)充治療，即給予生理劑量的雌孕激素補(bǔ)充直至該地區(qū)女性平均自然絕經(jīng)年齡。至絕經(jīng)年齡后提倡按照更年期健康管理，進(jìn)行MHT的評(píng)估，沒有禁忌證則轉(zhuǎn)入MHT的治療管理。POI有望在更新的各國(guó)絕經(jīng)和MHT指南中被列入新適應(yīng)證。

3 絕經(jīng)激素治療的使用者應(yīng)保持隨訪和風(fēng)險(xiǎn)情況的適時(shí)評(píng)估

MHT作為醫(yī)療措施，仍存在不良反應(yīng)或治療不良作用，因?yàn)樵谂陨乘ダ虾蜕硭ダ线^(guò)程中，對(duì)藥物的反應(yīng)會(huì)有變化，個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)背景也會(huì)有變遷。因此，在觀察健康獲益的同時(shí)，更需要監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)情況的改變。如是否新發(fā)了MHT的禁忌證：腫瘤的新發(fā)，血栓風(fēng)險(xiǎn)的變化等。特別是MHT的慎用情況，如肌瘤是否增多增大而出現(xiàn)癥狀、膽石癥是否出現(xiàn)手術(shù)指征等。如出現(xiàn)新發(fā)禁忌證，應(yīng)立即停用MHT，進(jìn)行該病癥治療。而慎用情況變異或新發(fā)，建議多學(xué)科會(huì)診評(píng)估，討論是暫停MHT還是綜合治療。如膽石癥需要手術(shù)，可以先停藥，或施以MHT的替代治療如中成藥等，待手術(shù)后再評(píng)估MHT的策略，如可改經(jīng)皮途徑用藥，對(duì)膽囊疾病患者更安全。

根據(jù)聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，到2030年，全世界絕經(jīng)婦女人數(shù)達(dá)12億以上，中國(guó)絕經(jīng)婦女人數(shù)將達(dá)2.8億。在老齡化社會(huì)對(duì)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后人群進(jìn)行健康管理具有非常重要的社會(huì)意義和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。在絕經(jīng)相關(guān)健康管理中，對(duì)適宜人群開展MHT是最主要的健康策略。值得強(qiáng)調(diào)的是：MHT是醫(yī)療治療措施，啟動(dòng)MHT應(yīng)在患者有適應(yīng)證、無(wú)禁忌證，并關(guān)注慎用情況下，施行個(gè)體化的治療方案。在MHT實(shí)施過(guò)程中，要予以隨訪和適時(shí)評(píng)估利弊，保證MHT使用最大獲益，最小風(fēng)險(xiǎn)。