圍絕經(jīng)期激素治療與老年性癡呆的預(yù)防研究狀況

田秦杰,羅敏

老年性癡呆又稱阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病，是癡呆的一種，占癡呆的60%～80%。AD是繼腫瘤、心臟病、腦血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。65歲以上的人群患病率為5%，隨年齡增長(zhǎng),患病率急劇上升,即年齡每增長(zhǎng)5歲,患病率增加1倍。其起病隱匿,病程緩慢且不可逆,臨床表現(xiàn)為記憶力喪失、失語(yǔ)、失認(rèn)以及定向能力、理解能力、計(jì)算判斷能力明顯降低,性格、行為和情緒發(fā)生顯著變化。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮、溝回增寬,腦室擴(kuò)大,神經(jīng)元大量減少,并可見(jiàn)老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病變,膽堿乙?；讣耙宜崮憠A含量顯著減少[1]。

AD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，推測(cè)是由于環(huán)境、遺傳和年齡增長(zhǎng)因素的共同作用,引起神經(jīng)元損傷,引發(fā)一系列病理生理變化,導(dǎo)致認(rèn)知功能、行為和情感的變化。該病在腦部有三個(gè)標(biāo)志性病理特征[2]:① 出現(xiàn)β淀粉樣肽(β-amyloid peptide,Aβ)斑點(diǎn)；② 神經(jīng)纖維成團(tuán)化；③ 軸突、樹突退化。因此目前一個(gè)主要的學(xué)說(shuō)是淀粉樣肽假說(shuō)：凝聚態(tài)淀粉樣β蛋白在腦實(shí)質(zhì)的沉積啟動(dòng)病理級(jí)聯(lián),導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成,神經(jīng)元丟失和癡呆表現(xiàn)。此外，鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和氧化應(yīng)激被認(rèn)為是神經(jīng)元損傷、死亡的關(guān)鍵因素。發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括:年老、癡呆家族史、21-三體綜合征家族史、腦外傷史、抑郁癥史與低受教育水平。

AD的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān),女性多于男性。很多臨床及流行病學(xué)資料表明：絕經(jīng)期婦女的AD發(fā)病率較同齡男性高約1.5～3倍。絕經(jīng)后主要是雌激素水平下降，雌激素是維持婦女正常生理與心理所必需的內(nèi)源性活性物質(zhì)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它不僅作用于腦內(nèi)與生殖相關(guān)的神經(jīng)回路影響生殖過(guò)程，而且還作用于與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)回路，影響學(xué)習(xí)和記憶。雌激素改善腦認(rèn)知功能的作用早在上世紀(jì)七十年代開(kāi)始被人們認(rèn)識(shí)，之后流行病學(xué)研究顯示：雌激素水平與以進(jìn)行性認(rèn)知功能下降為特征的AD有關(guān)，絕經(jīng)后雌激素水平下降，AD危險(xiǎn)性上升。臨床上已有研究顯示，應(yīng)用雌激素替代療法(estrogen replacement therapy,ERT)來(lái)預(yù)防絕經(jīng)期后婦女患AD以及用于降低與AD相關(guān)的癡呆程度。有越來(lái)越多的證據(jù)顯示在健康的絕經(jīng)后婦女中ERT可延遲AD的發(fā)生，并減少AD的危險(xiǎn)性。在流行病學(xué)和回顧性研究中，ERT可減少40%～60%發(fā)生AD的危險(xiǎn)性。

絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy,MHT)與AD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)近20多年來(lái)一直存在爭(zhēng)議。在基礎(chǔ)研究和臨床研究方面存在差異，臨床研究在觀察性研究與設(shè)計(jì)性研究方面也存在差異。雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用在多項(xiàng)體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究中被觀察到[3],但絕經(jīng)后MHT的幾項(xiàng)臨床研究未得到統(tǒng)一的答案[4]，一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)在圍絕經(jīng)期開(kāi)始MHT治療可以保護(hù)AD的發(fā)生[5-6]，并與治療的劑量與持續(xù)時(shí)間有關(guān)[7]，但研究結(jié)果也存在差異[8]。目前認(rèn)為，MHT與AD風(fēng)險(xiǎn)存在非常重要的時(shí)效關(guān)系，在“治療窗”期開(kāi)始使用MHT具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能是通過(guò)減少淀粉樣β蛋白沉積、改善突觸形成、增加膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、改善大腦血液灌注的途徑。

1 激素治療與老年性癡呆的基礎(chǔ)研究

基礎(chǔ)研究結(jié)果表明,雌激素通過(guò)受體和細(xì)胞膜直接作用途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)是雌激素的重要靶器官。雌激素改善腦功能的機(jī)理復(fù)雜且尚未完全闡明,目前已知其對(duì)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、改善腦血流、促進(jìn)神經(jīng)突觸修復(fù)、改善乙酰膽堿神經(jīng)元張力等均起到重要作用。

1.1 雌激素與膽堿能神經(jīng)元和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的關(guān)系

基底前腦富含膽堿能神經(jīng)元，該類神經(jīng)元發(fā)出投射纖維至皮質(zhì)、海馬，并在皮質(zhì)興奮、注意力集中及學(xué)習(xí)、記憶過(guò)程中起重要作用。目前，膽堿能系統(tǒng)在學(xué)習(xí)、記憶中的作用及AD發(fā)病的膽堿能假說(shuō)已逐步得到公認(rèn)。

雌激素能增加膽堿能神經(jīng)元的功能，促進(jìn)乙酰膽堿的合成與釋放；雌激素能降低單胺氧化酶的水平和活性，使兒茶酚胺能神經(jīng)元中的5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等兒茶酚胺類物質(zhì)含量上升，從而改善學(xué)習(xí)能力及增加記憶；雌激素能對(duì)抗β-淀粉樣蛋白、過(guò)氧化氫和谷氨酸等氧化物，對(duì)海馬神經(jīng)元有保護(hù)作用，并能促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和膠質(zhì)細(xì)胞的分化和存活。由于女性絕經(jīng)后雌激素的急劇下降和持續(xù)處于低水平，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能神經(jīng)元、兒茶酚胺能神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元的功能減退，故AD最早出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙，與這些神經(jīng)元的退行變化有突出的關(guān)系。

膽堿能神經(jīng)元既表達(dá)神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子，又表達(dá)雌激素受體。大腦皮質(zhì)，海馬合成上述營(yíng)養(yǎng)因子后，經(jīng)軸突逆行運(yùn)輸至基底前腦，對(duì)膽堿能神經(jīng)元起營(yíng)養(yǎng)作用。雌激素可能通過(guò)與神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體的相互調(diào)節(jié)對(duì)膽堿能神經(jīng)元起營(yíng)養(yǎng)支持作用。

大腦組織有廣泛的雌激素受體分布，其中在基底前腦、大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)的神經(jīng)元上雌激素受體和神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體共存。有試驗(yàn)證實(shí)它們兩者之間相互作用：雌激素增加體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞上神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)，而神經(jīng)生長(zhǎng)因子又增加雌激素與該神經(jīng)細(xì)胞上雌激素受體的結(jié)合。ERT可恢復(fù)因卵巢切除所致的大鼠海馬區(qū)降低的神經(jīng)生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的mRNA水平。采用體外培養(yǎng)的方法，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子能誘導(dǎo)皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞核的雌激素結(jié)合率增加，但不影響雌激素受體 mRNA表達(dá)水平，說(shuō)明神經(jīng)生長(zhǎng)因子可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄后機(jī)制調(diào)節(jié)雌激素受體水平。

1.2 雌激素與神經(jīng)突觸的關(guān)系

中樞神經(jīng)突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，而突觸丟失正是AD患者腦的重要特征。據(jù)報(bào)道，與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的腦海馬區(qū)域，神經(jīng)的突觸棘數(shù)目和密度對(duì)雌激素濃度非常敏感，它隨動(dòng)物周期中雌激素的水平波動(dòng)而變化。雌激素增高可誘導(dǎo)海馬產(chǎn)生新的突觸和樹突，并維持突觸功能。雌激素可通過(guò)作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)來(lái)誘導(dǎo)海馬CA1區(qū)椎狀神經(jīng)元形成新的突觸，因?yàn)榇萍に乜墒孤殉睬谐拇笫蠛ｑR區(qū)NMDAR蛋白量增加30%，并使該區(qū)神經(jīng)元對(duì)電刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)、電流量增大。

1.3 雌激素與毒性物質(zhì)的關(guān)系

雌激素可直接保護(hù)大腦細(xì)胞不受毒素的侵害，有清除自由基及抗神經(jīng)元凋亡作用。

AD的特征性病理變化之一是淀粉樣蛋白質(zhì)沉積，其主要成分是Aβ，Aβ是AD患者腦內(nèi)特有的老年斑的主要成分，也是老年斑形成的始動(dòng)因子。研究顯示雌激素可通過(guò)鈣拮抗作用降低Aβ的毒性，因?yàn)锳β細(xì)胞毒性的機(jī)制之一是使細(xì)胞內(nèi)鈣離子失衡，濃度增加。由此可知，雌激素一方面通過(guò)干預(yù)代謝減少AD生成，另一方面可通過(guò)其抗氧化及鈣離子拮抗作用對(duì)抗Aβ毒性。

此外，雌激素可充當(dāng)一種內(nèi)源性凋亡相關(guān)因素調(diào)節(jié)因子而調(diào)節(jié)神經(jīng)元對(duì)凋亡的易患性。雌激素的治療效應(yīng)部分可通過(guò)抑制對(duì)雌激素有反應(yīng)的神經(jīng)元的凋亡途徑而得以反映，可顯著增加培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中抗凋亡蛋白Bcl-xl的表達(dá)。

1.4 雌激素與大腦皮層血流供應(yīng)的關(guān)系

AD大約有30%源于遺傳因素，在其它眾多因素中，大腦血管疾患是一個(gè)很重要的因素。雌激素促進(jìn)和改善AD識(shí)別功能的一個(gè)重要途徑就是增加血流量。實(shí)驗(yàn)表明，雌激素不僅防止心血管疾病婦女的病情繼續(xù)惡化，還有增加血液供應(yīng)的作用。

目前認(rèn)為其作用方式為：① 促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子，抑制平滑肌的收縮；② 抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素而抑制血管收縮。綜合效果是血管擴(kuò)張，血流量增加。

此外，缺乏雌激素時(shí)(如停經(jīng)后的健康婦女)，海馬區(qū)葡萄糖代謝明顯降低，海馬區(qū)神經(jīng)元丟失。雌激素能增加海馬區(qū)的葡萄糖運(yùn)輸和攝取作用。

1.5 雌激素可抑制大腦內(nèi)的慢性炎癥

有不斷增加的證據(jù)顯示,慢性炎癥可通過(guò)進(jìn)展性的大腦β淀粉樣肽沉積而參與AD的退行性變。雌激素可預(yù)防Aβ的血管沉積、內(nèi)膜和血管壁的破裂與血漿滲出、血小板和肥大細(xì)胞的激活，以及白細(xì)胞的附著與移動(dòng)。雌激素也可保護(hù)腦血管不受Aβ引起的內(nèi)膜功能異常的影響，雌激素在外周和腦血管的這一全新保護(hù)效果與雌激素在AD和冠心病中的治療作用有關(guān)。

2 激素治療與老年性癡呆的臨床研究

2.1 激素治療能否降低老年性癡呆風(fēng)險(xiǎn)尚存爭(zhēng)議

隨機(jī)的臨床研究，包括WHIMS(the Women’s Health Initiative Memory Study)[3]、KEEPS-cog(Kronos Early Estrogen Prevention Cognitive and Affective Ancillary Study)[9],以及ELITE-cog(Early versus Late Intervention Trial with Estradiol-Cognitive Endpoints)等研究顯示MHT對(duì)AD沒(méi)有明顯的好處，也沒(méi)有太多的壞處。但這些臨床研究入組年齡都比較大，沒(méi)有更年期癥狀，錯(cuò)過(guò)了關(guān)鍵的用藥“時(shí)間窗”，也錯(cuò)過(guò)了對(duì)大腦保護(hù)的關(guān)鍵期[10]。如WHIMS是一個(gè)大型的、多中心、雙盲、隨機(jī)預(yù)防性研究，使用結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮作為治療組，與對(duì)照組比較，該研究因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)治療組對(duì)心血管與癌癥相關(guān)而提前終止，但卻意外發(fā)現(xiàn)65歲以上婦女，治療組AD的風(fēng)險(xiǎn)增加。但該研究中婦女的平均年齡為71歲，無(wú)法評(píng)價(jià)在窗口期用藥的有效性。同時(shí)，這些研究設(shè)計(jì)用藥單一、不符邏輯，沒(méi)有根據(jù)患者需求調(diào)整劑量、用藥途徑、配伍和用藥時(shí)間，與臨床實(shí)踐不符，無(wú)法得出真實(shí)世界中可靠的數(shù)據(jù)。此外，冠心病與腦血管疾病有共同的高危因素，高齡女性中高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加，而雌激素的某些作用對(duì)大腦是不利的，如促炎癥作用和促凝作用可能對(duì)大腦血管不利，導(dǎo)致絕經(jīng)后MHT可能增加缺血性中風(fēng)發(fā)生率，這些都可能干擾實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果評(píng)估。

而多項(xiàng)觀察性研究顯示MHT對(duì)AD有一定的保護(hù)作用。2002年美國(guó)Zandi等[11]在JAMA上發(fā)表了一篇文章，報(bào)告過(guò)去使用過(guò)雌激素的婦女可顯著減少AD的發(fā)生率。他們對(duì)1 889例絕經(jīng)后婦女(平均74.5歲)和1 357例年齡相當(dāng)?shù)哪行赃M(jìn)行前瞻性觀察性研究，隨診3年后發(fā)現(xiàn)，4.7%的婦女和2.6%的男性出現(xiàn)AD。80歲以上的婦女出現(xiàn)AD的比例是男性的兩倍。與不用MHT相比，MHT可顯著減少41%的AD。使用MHT超過(guò)10年的婦女患AD的危險(xiǎn)可減少69%。有意思的是，目前使用MHT的婦女并未發(fā)現(xiàn)患AD的危險(xiǎn)顯著下降，除非使用MHT已超過(guò)10年，其原因尚不清楚。而曾經(jīng)使用過(guò)MHT3年以上的婦女，可顯著減少患AD的危險(xiǎn)，使用超過(guò)10年的，患AD危險(xiǎn)減少83%，而服用鈣片和多種維生素則無(wú)此效果。2012年Shao等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)7年的隨訪觀察，使用MHT患AD風(fēng)險(xiǎn)下降30%，隨著使用時(shí)間延長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)降低持續(xù)存在，與單用雌激素或加用孕激素?zé)o關(guān)，但與用藥時(shí)機(jī)有關(guān)，在絕經(jīng)后5年內(nèi)應(yīng)用有效，若再延遲，不具有這種保護(hù)效應(yīng)。這些真實(shí)世界研究中MHT的使用是根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷、患者的癥狀、指南的推薦，根據(jù)患者的需求所選擇的方案，包括藥品的劑量、類型、使用時(shí)間，并可根據(jù)患者的反應(yīng)調(diào)整方案。當(dāng)然，使用MHT的女性多是健康、教育水平高、社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件比較好的，有可能會(huì)影響觀察研究結(jié)果。當(dāng)然這種爭(zhēng)論仍將持續(xù)下去，原因是缺乏MHT的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，多種因素會(huì)影響其有效性與安全性。

2.2 影響臨床研究結(jié)果的相關(guān)因素

關(guān)鍵的“時(shí)間窗口”假說(shuō)是一個(gè)很重要的觀念。這與ERT、心血管的關(guān)系類似，在血管形成粥樣斑塊之前，雌激素對(duì)心血管疾病有預(yù)防作用，而在斑塊形成之后，雌激素甚至可能增加斑塊脫落風(fēng)險(xiǎn)，增加卒中與心梗風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)腦血管，雌激素有類似的作用機(jī)制。

雌激素的劑量大小也扮演非常重要的作用。雌激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)與對(duì)心血管系統(tǒng)有類似的作用。雌激素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有良好的作用，其劑量與效果呈鐘式正態(tài)分步，小劑量有效而大劑量無(wú)效。此外，MHT的效果與使用時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)[12]。使用MHT時(shí)間較長(zhǎng)(超過(guò)10年)的女性，AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降(HR 0.92，95%CI0.68-1.2，對(duì)照組HR 0.99,95%CI0.75-1.3)。而使用MHT時(shí)間少于1年的，對(duì)預(yù)防AD沒(méi)有太多的益處。

此外，孕激素的類型與種類也扮演著非常重要的角色。雌激素與天然孕激素配合使用，能更好地降低AD風(fēng)險(xiǎn)，而雌激素與合成孕激素配合使用，可降低雌激素對(duì)AD的保護(hù)效應(yīng)。天然孕激素在體內(nèi)和體外研究中可刺激少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓磷脂的修復(fù)，而甲羥孕酮對(duì)神經(jīng)的再生有潛在的不良影響[13]。合成孕激素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞無(wú)良好作用，臨床用雌激素可改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而加用合成孕激素將抵消雌激素的良好作用。這是由于合成孕激素可啟動(dòng)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的復(fù)原并提高了單胺氧化酶活性和γ-氨基丁酸的抑制作用,對(duì)情緒改善起負(fù)面影響,故可能部分抵消了雌激素對(duì)腦的有益作用。

遺傳因素[如代謝酶的多態(tài)性與載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)的狀態(tài)]和其他用藥也會(huì)影響最終的研究結(jié)果。位于19號(hào)染色體上的ApoEε4基因參與了AD老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)的形成。ApoE是由星形膠質(zhì)和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)膜修復(fù)和突觸可塑性具有重要作用。雌激素促軸突生長(zhǎng)的一個(gè)可能機(jī)制就是通過(guò)上調(diào)ApoE的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。它還可與低密度脂蛋白結(jié)合，在膽固醇和甘油的運(yùn)輸、代謝中擔(dān)當(dāng)重要角色。迄今已知AD發(fā)病涉及多個(gè)基因和環(huán)境因素，在已發(fā)現(xiàn)的具有潛在的危險(xiǎn)基因中，僅ApoE的變異始終與AD發(fā)生的復(fù)雜遺傳模式有關(guān)，并已有大量研究報(bào)道了ApoE與AD的密切關(guān)系。ApoE基因有4個(gè)外顯子，對(duì)其多態(tài)分析表明，由于128和158兩個(gè)位點(diǎn)的突變導(dǎo)致其異構(gòu)體產(chǎn)生，其中以ε-2、3、4最為常見(jiàn)，主要在膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞和肝細(xì)胞中表達(dá)。ε-2、3的表達(dá)能維持tau蛋白(一種細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白)的穩(wěn)定性，是防止AD發(fā)病的保護(hù)因素；而ε4的表達(dá)產(chǎn)物則可引起tau蛋白的異常磷酸化，促成AD病理特征之一的纖維纏結(jié)的形成。因此ε4的表達(dá)是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，其攜帶者的發(fā)病率是非癡呆對(duì)照組的2～3倍。由于雌激素作為核轉(zhuǎn)錄因子可能影響ApoE表達(dá)，減少ε4的表達(dá)產(chǎn)物，從而減輕AD的病理?yè)p傷。

國(guó)內(nèi)左萍萍和葛秦生等[14]對(duì)長(zhǎng)期小劑量MHT對(duì)AD的影響進(jìn)行了研究。他們選擇絕經(jīng)后50～87歲的醫(yī)院職工182例，分為長(zhǎng)期MHT組(4年～33年)和從未服用過(guò)性激素的對(duì)照組，進(jìn)行比較觀察。從血液白細(xì)胞提取受試者DNA后用PCR法測(cè)定其ApoE的基因型；篩選出AD易感基因型(ApoEε4)攜帶者，采用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)比較兩組間腦海馬體積占全腦容量百分比的大小，并采用氫質(zhì)子磁共振波譜分析(1H nuclear magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)來(lái)測(cè)定ApoEε4攜帶者的腦部生化指標(biāo)的改變，同時(shí)采用通用的六項(xiàng)評(píng)定認(rèn)知水平的量表進(jìn)行總分評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析。腦部海馬MRI結(jié)果顯示，隨年齡增長(zhǎng),MHT組(83例)與對(duì)照組(99例)平均海馬體積均呈明顯下降趨勢(shì)，特別在65歲之后，對(duì)照組出現(xiàn)海馬體積銳減，而MHT組曲線下降較平緩，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組AD易感基因ApoEε4亞型分布相當(dāng)。進(jìn)一步對(duì)具有相同ApoEε4持有者(MHT組14例，對(duì)照組11例)腦部海馬MRI進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的左、右海馬體積均小于MHT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組間認(rèn)知總分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該結(jié)果表明MHT能夠改善ApoEε4攜帶者腦海馬部位的代謝活動(dòng)和維持海馬部位的神經(jīng)元數(shù)量，因此對(duì)應(yīng)地減少了膠質(zhì)細(xì)胞的增生。這種結(jié)果與MRI檢測(cè)到的ApoEε4攜帶者腦海馬部位的形態(tài)學(xué)結(jié)果是相對(duì)應(yīng)的。MRS檢測(cè)的腦生化指標(biāo)的改變與海馬形體學(xué)的改變也是一致的，提示海馬體積的縮小可能早于認(rèn)知總分的改變，長(zhǎng)期低劑量的MHT能夠通過(guò)維持?jǐn)y帶ApoEε4的絕經(jīng)女性腦海馬部位的神經(jīng)元數(shù)量而抑制海馬體積的萎縮，對(duì)絕經(jīng)后婦女保護(hù)腦海馬體積是有益的，并為AD易感基因攜帶者有效防治海馬萎縮并延緩AD發(fā)病提供了重要線索。

3 科學(xué)客觀看待老年性癡呆研究發(fā)現(xiàn)與激素治療

對(duì)這些看似矛盾的臨床與基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，需要進(jìn)行深入、客觀的分析。雖然雌激素可能不會(huì)延遲AD的發(fā)生或作為一個(gè)單獨(dú)有效的治療藥物，但它可延緩或阻斷絕經(jīng)后無(wú)AD婦女的認(rèn)知能力下降，并可作為改善絕經(jīng)后婦女(包括AD婦女)整體狀態(tài)的一種輔助藥物而起重要作用，具有神經(jīng)保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)作用。今后還需進(jìn)一步研究AD的發(fā)生機(jī)制與影響因素，并提供更加精準(zhǔn)的MHT，以便增加MHT預(yù)期的有效性與安全性[15]。

從目前的研究結(jié)果來(lái)看，既不必把MHT作為治療AD的“靈丹妙藥”，作為預(yù)防或治療AD的用藥指征和用藥目的，也不必恐懼MHT會(huì)是加重AD的“妖魔鬼怪”、不敢使用MHT。應(yīng)該是在有MHT的明確指征(圍絕經(jīng)期癥狀、預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松、泌尿生殖道萎縮、早發(fā)性卵巢功能不足)，在沒(méi)有禁忌證、考慮慎用證的情況下，積極、妥善、及時(shí)地使用MHT，包括在合適的時(shí)機(jī)(“治療窗口期”內(nèi)盡早開(kāi)始)、合適的使用對(duì)象(有AD遺傳風(fēng)險(xiǎn))、合適的藥物(天然雌激素與孕激素)、合適的劑量(最低有效劑量)、合適的時(shí)間(長(zhǎng)期使用)、合適的途徑(經(jīng)皮吸收雌激素對(duì)血管不良影響更少)等方面綜合考量，才能充分發(fā)揮MHT的優(yōu)勢(shì)，從而對(duì)AD的預(yù)防和治療達(dá)到較好的作用。

總之，由于AD發(fā)生與發(fā)展的復(fù)雜性和異質(zhì)性，應(yīng)針對(duì)不同年齡婦女、不同疾病發(fā)展階段采用不同的治療和評(píng)價(jià)方法。MHT對(duì)大腦的作用是多途徑、多環(huán)節(jié)的，這些作用相互聯(lián)系、相輔相成，需要進(jìn)一步的研究和觀察。小劑量雌激素為主的、長(zhǎng)期MHT可能是未來(lái)防治AD的發(fā)展方向。