慢性應(yīng)激和子宮內(nèi)膜異位癥的研究進(jìn)展

張屹立，許泓 *

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是一種常見的雌激素依賴型婦科疾病。據(jù)估計(jì)，約有10%的育齡女性罹患EMs，全世界約有1.9億女性是EMs患者[1]。EMs的主要癥狀為疼痛和不孕，在身心健康、人際關(guān)系、生殖及工作或?qū)W習(xí)方面對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

慢性應(yīng)激又稱慢性壓力，參與多種疾病的發(fā)病過程，例如癌癥、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、慢性盆腔痛和情緒障礙等[2]。許多研究表明，慢性應(yīng)激和EMs之間可能存在聯(lián)系[3]。本文將對慢性應(yīng)激和EMs的相關(guān)性、慢性應(yīng)激在EMs發(fā)生發(fā)展中的可能作用機(jī)制和慢性應(yīng)激管理的策略展開綜述。

1 應(yīng)激的概述及生理機(jī)制

應(yīng)激是機(jī)體在受到應(yīng)激源刺激時(shí)所出現(xiàn)的全身性非特異性適應(yīng)反應(yīng)。應(yīng)激源分為軀體性應(yīng)激源(各種物理的、化學(xué)的和生物學(xué)的刺激物)、心理性應(yīng)激源(恐懼、沖突、挫折、焦慮)和社會性應(yīng)激源(家庭變故、學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān))等。應(yīng)激反應(yīng)最早由Hans Selye在1936年提出，是一系列動態(tài)的連續(xù)過程，其機(jī)制較為復(fù)雜，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)、急性期反應(yīng)及細(xì)胞水平的反應(yīng)。機(jī)體遭受應(yīng)激源刺激時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)和下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸被激活。SNS促進(jìn)兒茶酚胺(包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺)等外周神經(jīng)遞質(zhì)的分泌釋放[4]。HPA軸激活后，下丘腦室旁核中促皮質(zhì)釋放激素(corticotropin,CRH)的釋放導(dǎo)致腺垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的釋放，ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)，調(diào)控糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)的合成與分泌[5]，同時(shí)CRH與SNS具有密切的雙向聯(lián)系。兩條通路共同作用，使機(jī)體心率加快、血壓上升、血糖升高，調(diào)節(jié)能量的釋放，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，從而維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)[3]。急性應(yīng)激時(shí)，機(jī)體對應(yīng)激源做出適應(yīng)性反應(yīng)，以維持身體穩(wěn)態(tài)，同樣的應(yīng)激源若變?yōu)槁詰?yīng)激，則可能對健康產(chǎn)生影響。

2 慢性應(yīng)激與子宮內(nèi)膜異位癥的流行病學(xué)證據(jù)

越來越多的臨床證據(jù)表明，慢性應(yīng)激增加了EMs的發(fā)病率。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，與沒有遭受過任何虐待的女性相比，長期遭受多種類型虐待的女性罹患EMs的風(fēng)險(xiǎn)增加了79%[6]。慢性應(yīng)激與進(jìn)食障礙的發(fā)病相關(guān)[7]，進(jìn)食障礙繼發(fā)的體重過輕或低體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)則與EMs的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Shah DK等[8]發(fā)現(xiàn)體重過輕的年輕女性患EMs的相對風(fēng)險(xiǎn)為1.31(95%CI=1.07-1.60)。BMI<18.5 kg/m2的女性患嚴(yán)重表型的EMs如深部浸潤型內(nèi)異癥(deep infiltrating endometriosis,DIE)的風(fēng)險(xiǎn)最高[9]。Vannuccini團(tuán)隊(duì)[10]發(fā)現(xiàn)，EMs患者的母親在妊娠期間吸煙的概率更高，從而增加了產(chǎn)前低氧血癥的風(fēng)險(xiǎn)，妊娠并發(fā)癥(如早產(chǎn)、低出生體重和先兆子癇)的發(fā)生率也更高，他們由此提出假設(shè)，胎兒時(shí)期長期暴露于軀體性應(yīng)激源刺激或與EMs的發(fā)病相關(guān)，此過程涉及的內(nèi)在機(jī)制可能與成年人不同。在成年人中，慢性應(yīng)激可能會直接促進(jìn)EMs的發(fā)生發(fā)展，而在生命早期，或與神經(jīng)生物學(xué)系統(tǒng)的重塑及表觀遺傳因素有關(guān)[11]。

EMs患者多飽受疾病困擾，亟需藥物或手術(shù)治療來緩解，因此很難直接在病人群體中定量研究慢性應(yīng)激對病情進(jìn)展的影響。但許多動物實(shí)驗(yàn)表明慢性應(yīng)激會加重EMs病情。Cuevas M等[12]給EMs大鼠進(jìn)行10天強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠的囊性異位病灶數(shù)量更多、體積更大。Long Q等[13]發(fā)現(xiàn)給予EMs小鼠慢性心理應(yīng)激不僅加快病灶生長，還增加了小鼠的痛覺敏感性，提示慢性應(yīng)激會加重病情。EMs的典型癥狀為疼痛和不孕，其次還包括性交不適、排便排尿困難等[14]。這些癥狀對患者的生活、工作、人際關(guān)系造成極大影響，治療費(fèi)用又進(jìn)一步加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。當(dāng)癥狀加重或疾病慢性不愈時(shí)，會導(dǎo)致患者自覺壓力水平增加。目前已有多項(xiàng)研究表明，EMs患者的感知壓力、焦慮和抑郁水平高于正常女性[3,15]。EMs的疼痛和不孕等癥狀及由疾病診斷、進(jìn)展、治療引發(fā)的強(qiáng)烈情緒變化(焦慮、抑郁、悲觀等)被認(rèn)為是重要的應(yīng)激源[13,16]，使EMs患者的機(jī)體常常處于一種慢性應(yīng)激狀態(tài)，如此往復(fù)，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重患者病情，影響身心健康。

綜上，慢性應(yīng)激在EMs的發(fā)病和病情進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，EMs本身亦是一種應(yīng)激源，使患者處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)一步加重病情。因此，避免或逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激可能會降低EMs的發(fā)生率、緩解癥狀、改善病情。

3 慢性應(yīng)激在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展中的可能機(jī)制

EMs的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，關(guān)于慢性應(yīng)激誘導(dǎo)EMs發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，學(xué)者們提出了多種猜測。他們認(rèn)為，機(jī)體在慢性應(yīng)激狀態(tài)下，SNS和HPA軸的持續(xù)或反復(fù)激活延長應(yīng)激激素的分解代謝，引起神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，致使免疫應(yīng)答異常、局部微環(huán)境改變，從而促進(jìn)了EMs的發(fā)生與進(jìn)展。

3.1 神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制

HPA軸激活后，CRH的釋放導(dǎo)致ACTH釋放，促使GC分泌。慢性應(yīng)激持續(xù)激活HPA軸，GC分泌異常增加。荷蘭一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)EMs患者頭發(fā)中的皮質(zhì)醇水平高于正常女性[15]。下丘腦-垂體-性腺(hypothalamus-pituitary-gonads,HPG)軸是調(diào)控生殖活動的主要系統(tǒng)，下丘腦分泌的促性腺激素(gonadotropin,GnRH)刺激垂體釋放卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone,LH)，進(jìn)而作用于卵巢，促進(jìn)卵泡的發(fā)育和性激素的合成及釋放。GC的過量分泌可抑制GnRH的分泌，阻止或延遲卵泡發(fā)育，影響排卵和胚胎著床[17]。Lima團(tuán)隊(duì)[18]發(fā)現(xiàn)與正常女性相比，EMs合并不孕女性的血清皮質(zhì)醇水平升高。EMs患者不孕率高達(dá)30%～50%，慢性應(yīng)激可能參與了EMs合并不孕的發(fā)病[19]。而另外一些研究顯示EMs患者體內(nèi)皮質(zhì)醇水平降低。Petrelluzi KF等和Quinones M等[20-21]的研究均指出EMs患者唾液皮質(zhì)醇水平較低。皮質(zhì)醇水平降低可能是慢性應(yīng)激導(dǎo)致腎上腺疲勞的結(jié)果。低濃度的皮質(zhì)醇誘導(dǎo)杏仁核活動增加，同時(shí)導(dǎo)致持續(xù)炎癥反應(yīng)，炎性細(xì)胞因子激活，不斷刺激感受器，表現(xiàn)為疼痛敏感性增加[22]，因此慢性應(yīng)激可能是患者疼痛進(jìn)行性加重的原因之一。由于皮質(zhì)醇呈脈沖式分泌，有明顯晝夜節(jié)律，易受外界因素如口服避孕藥的影響[22]，因此皮質(zhì)醇在EMs病情進(jìn)展中的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

CRH在HPA軸介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用，其生物學(xué)功能由CRH受體(corticotropin receptor,CRHR)1和2介導(dǎo)。尿皮質(zhì)素(urocortin,UCN)同屬CRH家族，也能激活CRHR[23]。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，卵巢、子宮、胎盤等組織均發(fā)現(xiàn)CRH的存在[24]。卵巢CRH參與性激素的生成和排卵，子宮內(nèi)膜CRH與內(nèi)膜蛻膜化過程及受精卵著床相關(guān)[25]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常女性的子宮內(nèi)膜相比，異位內(nèi)膜中CRH、CRHR1、CRHR2和UCN的表達(dá)更高[23]，這一變化在動物實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)[26]。Florio等[27]發(fā)現(xiàn)II期、III期EMs患者腹水中的CRH和CRH結(jié)合蛋白水平高于I期EMs患者，提示CRH可能促進(jìn)EMs的病程進(jìn)展[27]。慢性應(yīng)激下HPA軸的持續(xù)激活使CRH的釋放異常增加。CRH及UCN可以激活肥大細(xì)胞并增加血管通透性[28]，Cuevas M等[12]的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予慢性應(yīng)激的小鼠異位病灶中肥大細(xì)胞浸潤增加。同時(shí)，肥大細(xì)胞可能是外周組織CRH及UCN的潛在來源[28]。CRH激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)增加，介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的產(chǎn)生，促進(jìn)血管新生，加速異位病灶的種植和生長[12,26]。此外，Reverón A等[29]的研究顯示CRHR1拮抗劑antalarmin可以減少大鼠EMs的發(fā)生，這或能為EMs的治療提供了新思路。

慢性應(yīng)激狀態(tài)下，SNS的持續(xù)激活可能也促進(jìn)了EMs的病情發(fā)展。Guo等[16]發(fā)現(xiàn)給予慢性應(yīng)激小鼠的異位病灶中β2腎上腺素能受體(adrenergic receptor β2,ADRB2)和磷酸化的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(phosphorylated cAMP responsive element-binding protein,p-CREB)較未給予慢性應(yīng)激小鼠的異位病灶升高，同時(shí)，異位病灶中的VEGF、增殖細(xì)胞核抗原、微血管密度水平、血小板聚集和巨噬細(xì)胞浸潤增加。他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ADRB2在患者的子宮內(nèi)膜異位囊腫病灶中的免疫組化染色水平較其在位子宮內(nèi)膜及正常女性的子宮內(nèi)膜升高，且和EMs的rASRM評分相關(guān)[16]。這可能是由于慢性應(yīng)激持續(xù)激活SNS，兒茶酚胺大量釋放，導(dǎo)致ADRB2介導(dǎo)的環(huán)磷腺苷/蛋白激酶A/環(huán)磷腺苷效應(yīng)原件結(jié)合蛋白(cAMP/PKA/CREB)信號通路的異常激活，新生血管生成和細(xì)胞增殖異常增加，促進(jìn)了異位病灶的生長[13]。cAMP/PKA/CREB信號通路在誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生演進(jìn)中的作用已被廣泛研究[30]，EMs是一種具有惡性行為的良性婦科疾病，因此慢性應(yīng)激狀態(tài)下，cAMP/PKA/CREB信號通路的異常激活可能在EMs的病情進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，但還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究來進(jìn)行驗(yàn)證支持。

3.2 免疫機(jī)制

慢性應(yīng)激狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)的影響在EMs發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視。Appleyard等[24]的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激刺激了小鼠體內(nèi)囊性異位病灶的生長，并增加了腹膜肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的募集。急性應(yīng)激會增強(qiáng)固有性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，而慢性應(yīng)激則對免疫系統(tǒng)起抑制作用。慢性應(yīng)激可通過減少免疫細(xì)胞數(shù)量、加速免疫細(xì)胞衰老、抑制免疫細(xì)胞功能及破壞細(xì)胞因子平衡等途徑，抑制免疫應(yīng)答[31]。

研究顯示，慢性應(yīng)激狀態(tài)下，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性下降，巨噬細(xì)胞的吞噬功能受抑制[31]，一些促炎細(xì)胞因子如白介素-1(interleukin-1,IL-1)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)的生成增加，導(dǎo)致局部微環(huán)境改變[4]。盡管EMs的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但許多學(xué)者認(rèn)為，免疫功能異常和局部微環(huán)境在EMs的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。EMs患者的血清和腹腔液中多種細(xì)胞介導(dǎo)的免疫成分發(fā)生變化、功能發(fā)生改變，降低了機(jī)體對異位子宮內(nèi)膜的免疫監(jiān)視、識別和破壞，并可能促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜的種植[14]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常女性相比，EMs患者腹腔液中巨噬細(xì)胞數(shù)量增多而吞噬活性下降；外周血和腹腔液中自然殺傷細(xì)胞活性降低；T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加但功能受到抑制；細(xì)胞因子如 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的水平明顯升高[32]。盡管目前缺乏直接證據(jù)，但研究者認(rèn)為，慢性應(yīng)激、免疫系統(tǒng)和EMs之間存在相關(guān)性。慢性應(yīng)激可以對免疫應(yīng)答產(chǎn)生抑制、改變局部免疫微環(huán)境，有利于異位內(nèi)膜細(xì)胞的定位、種植、增生，從而誘導(dǎo)EMs的發(fā)生發(fā)展[3,12,18,24]。未來還需進(jìn)一步研究深入探索慢性應(yīng)激、免疫系統(tǒng)和EMs之間的關(guān)系，為EMs的防治策略開拓新視野。

4 慢性應(yīng)激管理的策略

慢性應(yīng)激參與了EMs的發(fā)生發(fā)展，EMs患者更容易處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，人們在慢性應(yīng)激狀態(tài)下更容易形成抽煙、飲酒、活動減少等不良生活習(xí)慣[2]。因此避免或逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激，對患者進(jìn)行應(yīng)激管理至關(guān)重要。常見的應(yīng)激管理方法如物理治療、心理干預(yù)、健身運(yùn)動、放松冥想、接受社會支持等可以減輕慢性應(yīng)激、提高生活質(zhì)量[33]。通過慢性應(yīng)激管理可以改善EMs病情已在動物實(shí)驗(yàn)中得到了支持。環(huán)境富集是一種動物住房環(huán)境模型，可預(yù)防或阻斷慢性應(yīng)激，用于研究應(yīng)激和疾病之間的聯(lián)系[34]。研究表明，環(huán)境富集組的EMs模型小鼠病灶的數(shù)量及大小較對照組顯著降低[26]。給小鼠進(jìn)行體育活動，如游泳和轉(zhuǎn)籠運(yùn)動，可通過增加μ阿片受體的表達(dá)水平、減少P物質(zhì)的生成來降低EMs模型小鼠的痛覺敏感性[35]。除此之外，研究者提出通過藥物治療來阻斷慢性應(yīng)激。Long Q等[13]發(fā)現(xiàn)在EMs模型小鼠中運(yùn)用β受體阻滯劑后可以緩解慢性應(yīng)激引起的病灶生長加快現(xiàn)象和痛覺敏感性增加癥狀，為慢性應(yīng)激管理和EMs的治療提供了新方向，但是否可以在臨床展開應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。綜上所述，在EMs患者的長期個(gè)性化治療過程中，應(yīng)更加關(guān)注慢性應(yīng)激對疾病的影響，運(yùn)用合理的應(yīng)激管理措施來改善病情，提高生活質(zhì)量。

5 結(jié)論

越來越多的證據(jù)表明，慢性應(yīng)激可以促進(jìn)EMs的發(fā)生和進(jìn)展。研究者猜測這或與慢性應(yīng)激狀態(tài)下，神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂、免疫應(yīng)答異常和局部微環(huán)境改變有關(guān)，但目前針對慢性應(yīng)激介導(dǎo)EMs發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究較少，未來還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究來闡明具體作用機(jī)理，以期為EMs的防治帶來新思路。許多學(xué)者提出，EMs是一種需要終生管理的慢性疾病，其治療原則要以病人為中心，加強(qiáng)多學(xué)科之間的合作。目前全新的生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式更是強(qiáng)調(diào)了心理和社會因素在整體健康中的重要作用。因此，EMs的治療除了傳統(tǒng)的藥物及手術(shù)療法，還應(yīng)關(guān)注患者的慢性應(yīng)激狀態(tài)，盡早采用合理的應(yīng)激管理措施來改善病情，提高生活質(zhì)量。