植物精油抗腫瘤作用研究進(jìn)展

梁新麗，李秋香，黃小英，趙國巍，謝冰斌，董 偉，楊 明

植物精油抗腫瘤作用研究進(jìn)展

梁新麗1，李秋香1，黃小英1，趙國巍1，謝冰斌2，董 偉1*，楊 明1

1. 江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004 2. 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭 頸外科，江西 南昌 330006

植物精油是一類具有特殊芳香氣味的含有天然生物活性化合物的揮發(fā)性混合物。通過對(duì)近5年報(bào)道的具有抗腫瘤作用的植物精油的化學(xué)成分、藥理作用及其機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，表明植物精油可通過抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、阻遏細(xì)胞周期、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)自噬、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、抑制細(xì)胞侵襲遷移和抑制血管生成等途徑來發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)歸納了其抗腫瘤作用機(jī)制涉及到B淋巴細(xì)胞瘤基因-2相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）/B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B cell lymphoma-2，Bcl-2）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）、HIPPO/Yes激酶相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）、表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、分泌型糖蛋白（Wnt）/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）等信號(hào)通路。此外，匯總了植物精油輔助治療腫瘤的臨床研究以及其與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同作用效果，并對(duì)植物精油用于抗腫瘤用途的主要局限與挑戰(zhàn)進(jìn)行討論，為植物精油用于抗腫瘤治療藥物的進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用提供參考。

植物精油；抗腫瘤作用；作用機(jī)制；化學(xué)成分；安全性

腫瘤是威脅人類健康和生活質(zhì)量的最嚴(yán)重疾病之一。據(jù)全球腫瘤報(bào)告統(tǒng)計(jì)，僅2018年全球約有新發(fā)腫瘤病例1810萬，且有960萬病人死于腫瘤[1]。現(xiàn)階段腫瘤治療大多以手術(shù)治療為主，合成化療藥物為輔?；瘜W(xué)治療是利用化療藥物通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移來殺滅腫瘤細(xì)胞，是目前治療腫瘤最有效的方法之一。但由于化療藥物的選擇性較低，對(duì)人體內(nèi)生長較快的細(xì)胞也有殺傷作用，產(chǎn)生神經(jīng)毒性、心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)。因此，仍然需要開發(fā)新的藥物或?qū)ふ倚碌闹委煼椒āＶ参锞偷氖褂梅浅Ｓ凭?，早在幾千年前，古埃及人就通過提取植物中的精油用于醫(yī)療和祭祀。目前植物精油被廣泛應(yīng)用于化妝品、食品和醫(yī)藥行業(yè)，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、解痙、殺蟲、抗菌和抗病毒等多種藥理作用[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)法國百里香、肉桂、留蘭香等多種植物精油均有抗腫瘤活性，可通過抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)凋亡、阻遏細(xì)胞周期等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。本文總結(jié)了近幾年植物精油在腫瘤方面的相關(guān)研究，以期為腫瘤的研究和臨床治療提供思路和建議。

1 植物精油抗腫瘤作用主要成分

植物精油是一類由植物產(chǎn)生的揮發(fā)性次生代謝產(chǎn)物，由甲羥戊酸、丙二酸和甲基--赤蘚醇磷酸鹽合成，并以液滴的形式儲(chǔ)存在葉、花、莖、果實(shí)和樹皮中[4]。精油的活性成分較復(fù)雜，一般以醇、酮、萜、醛、酯等化合物存在，易被人體吸收并迅速進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮作用[5]。

植物精油的成分復(fù)雜，主要包括萜類和苯丙素類2大類化合物。萜類化合物是以異戊二烯單元為基本結(jié)構(gòu)單元組成的化合物，根據(jù)異戊二烯單元數(shù)分為單萜、倍半萜、二萜等化合物。植物精油主要以萜的形式存在，如單萜烴、氧化單萜、氧化倍半萜等，其中大多數(shù)精油以單萜的形式存在。苯丙素類化合物是以C6-C3為基本母核組成的化合物類群，主要包括簡單苯丙素類化合物、香豆素類化合物等。植物精油在苯丙素類中以簡單苯丙素類化合物較為常見，如苯丙烯類化合物丁子香酚、苯丙醛類化合物肉桂醛等，具有抗炎、抗菌和殺蟲作用。此外，丁子香酚、肉桂醛、β-細(xì)辛醚等精油成分對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌等腫瘤也有抑制作用。近年來具有抗腫瘤活性的植物精油及其主要成分見表1。

表1 植物精油抗腫瘤作用主要成分

Table 1 Main phytochemical constituents of plant essential oils with anti-tumor effect

精油科屬精油主要成分作用細(xì)胞文獻(xiàn) 留蘭香Mentha spicata Linn. 唇形科香芹酮（49.5%）、檸檬烯（16.1%）、1,8-桉葉素（8.7%）、順式二氫香芹酮（3.9%）、β-石竹烯（2.7%）、大牛兒烯D（2.1%）、β-蒎烯（1.1%）人乳腺癌T47D細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞 6 Origanum onites L.唇形科香芹酚（47.99%）、4-萜烯醇（6.79%）、水化香檜烯（6.14%）、γ-萜品烯（5.20%）、對(duì)異丙基甲苯（3.85%）、α-松油醇（3.76%）人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞、人黑色素瘤A375細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、人肝癌HepG2細(xì)胞 7 法國百里香Thymus vulgaris L.唇形科對(duì)異丙基甲苯（43.11%）、百里酚（39.77%）、芳樟醇（4.55%）、α-蒎烯（2.85%）、α-松油醇（1.07%）、β-月桂烯（1.03%）MCF-7細(xì)胞、人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞 8 巴豆Croton tiglium Linn.大戟科17-十八炔酸（36.73%）、肉豆蔻酸（8.49%）、17-十八炔酸甲脂（8.17%）、十六烷酸（6.45%）、癸酸（5.28%）、亞麻油酸乙酯（4.37%）、9-十八碳烯酸異丙酯（4.19%）人肺癌A549細(xì)胞 9 雞骨香Croton crassifolius Geisel.大戟科3,7,11-三甲基-6,10-十二烷二烯-3-醇（13.46%）、6,8a-二甲基-3-(異丙烯基)-甘菊環(huán)（8.81%）、長葉松香芹醇（6.42%）、6,7-二甲氧基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃（5.61%）、2-羥基-4a,5-二甲基-3-(異丙烯基)-萘（5.04%）、3a,7-甲醇-3aH-環(huán)戊環(huán)辛烯（5.01%）人胃癌MGC-803細(xì)胞、人宮頸癌HeLa細(xì)胞、人膀胱癌T24細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、A549細(xì)胞10 龍芽花Erythrina corallodendron L. 蝶形花科芳樟醇（50.362%）、1,4-桉樹腦（11.851%）、環(huán)癸[b]呋喃-6-羧酸,4,7,8,11-四氫-3,10-二甲基-甲酯（5.861%）、薄荷酮（5.203%）MCF-7細(xì)胞、MDA-MB-231細(xì)胞11 檸檬草Cymbopogon citrates (D. C.) Stapf蕓香科橙花醛（37.46%）、檸檬醛（31.33%）、香葉醇（10.49%）人胚肺成纖維HELF細(xì)胞12 互葉白千層Melaleuca alternifolia (Maiden & Betche) Cheel桃金娘科α-萜品烯（10.1%）、γ-萜品烯（20.3%）、4-萜烯醇（34.6%）MCF-7細(xì)胞、小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞13 續(xù)表1 精油科屬精油主要成分作用細(xì)胞文獻(xiàn) Malabaila opoponax Baill.橄欖科順式-α-紅沒藥烯（27%）、α-檀香烯（21.9%）、反式-β-羅勒烯（11.5%）、反式-α-香柑油烯（9.0%）、β-紅沒藥烯（5.1%）、順式-α-檀香醇（4.0%）、γ-紅沒藥烯（3.9%）4T1細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、MDA-MB-231細(xì)胞、人乳腺癌SKBR3細(xì)胞、人乳腺導(dǎo)管癌BT474細(xì)胞、14 天名精Carpesium abrotanoides L.菊科桉葉油二烯5,11(13)-內(nèi)酯-8,12（21.92%）、石竹烯氧化物（13.01%）、β-紅沒藥烯（7.26%）、3α,4α-4-甲基膽甾8,24-二烯-3-醇（6.15%）、葉綠醇（5.57%）、2-(E)-癸烯（5.56%）、二十七烷（4.84%）、二十烷（4.66%）、二十四烷（4.56%）、4-(1-甲基乙基)-苯甲醛（4.52%）、2,6,10-三甲基十二烷（4.05%）、香榧醇（3.82%）、雄甾-5,7-二烯-3-醇-17-酮（3.24%）、2,6,10-三甲基十四烷（3.15%）、β-雪松烯（2.83%）、α-姜黃烯（2.43%）HepG2細(xì)胞、人肝癌Hep3B細(xì)胞、人肝癌SMMC-7721細(xì)胞、人肝癌Huh7細(xì)胞15 腺梗豨薟Siegesbeckia pubescens Makino菊科2-乙基己醇（38.84%）、鄰苯二甲酸二丁酯（20.76%）、二十七烷（11.04%）、膽甾-5,7,9(11)-三烯-3-醇乙酸酯（6.69%）、鄰苯二甲酸十二烷基辛基酯（4.58%）、葉綠醇（4.08%）、6,10,14-三甲基-2-十五烷酮（3.95%）、3,5-dehydro-6-malateethoxy cholest-22-ene-21-ol pivalate（3.57%）、2,6,10,15-四甲基十七烷（2.50%）、鄰苯二甲酸異丁基十五烷基酯（2.26%）HepG2細(xì)胞、Hep3B細(xì)胞、SMMC-7721細(xì)胞、Huh7細(xì)胞16 Monarda citriodora Cerv. ex Lag. 唇形科百里酚（82.29%）、香芹酚（4.82%）、β-月桂烯（3.45%）、4-萜烯醇（2.77%）、對(duì)異丙基甲苯（1.53%）人前列腺癌PC-3細(xì)胞、MDA-MB-231細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、A549細(xì)胞、人急性早幼粒白血病HL-60細(xì)胞17 紅松Pinus koraiensis Siebold et Zuccarini松科α-蒎烯（40.91%）、檸檬烯（24.82%）、β-蒎烯（7.04%）MGC-803細(xì)胞18 葡萄甕Cyphostemma juttae (Dinter et Gilg) Desc.葡萄科葉綠醇（29.6%）、新植二烯（6.6%）、棕櫚酸（5.5%）、3-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2-丙烯醛（5.5%）、異植醇（4.6%）MDA-MB-231細(xì)胞、人乳腺癌SUM149細(xì)胞19 Ferula asafoetida L.傘形科1,2-二硫戊環(huán)（87.4%）、n-丙基二仲丁基二硫醚（10.6%）HepG2細(xì)胞、人肝癌SK-Hep1細(xì)胞20 生姜Zingiber officinale Roscoe姜科姜烯（19.57%）、iso-hornteaene（9.834%）、α-姜黃烯（7.514%）、γ-古蕓烯（6.606%），姜酮（5.504%）、α-雪松烯（4.539%）、6-姜酚（2.911%）小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞21 Mentha suaveolens Ehrh.×Mentha aquatica L.唇形科D-檸檬烯（41.10%）、D-香芹酮（8.58%）、δ-芹子烯（6.73%）、β-石竹烯（6.24%）B16細(xì)胞22

2 植物精油的抗腫瘤作用

2.1 抑制增殖

細(xì)胞增殖是細(xì)胞的重要生理功能之一，大多數(shù)植物精油具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的關(guān)鍵蛋白，AMPK激活后可抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORCl）的活性，從而抑制S6蛋白激酶1（protein S6 kinase 1，S6K1）、真核起始因子4E結(jié)合蛋白（eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1，4E-BP1）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinyl asparate-specific proteinase-3，Caspase-3）磷酸化來阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，使腫瘤細(xì)胞死亡[23]。乳香精油、松L.精油和天竺葵L'Hér.精油可激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路，抑制下游分子4E-BP1磷酸化來抑制MCF-7細(xì)胞的增殖[24]。留蘭香精油對(duì)T47D、HCT-116和MCF-7細(xì)胞的半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）分別為324、279、975 μg/mL，其對(duì)結(jié)直腸癌HCT-116細(xì)胞抑制增殖的效果更好[6]。L.精油對(duì)HT-29、A375、MCF-7和HepG2細(xì)胞都有抗增殖效應(yīng)，同時(shí)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示精油口服給藥可抑制小鼠CT26結(jié)腸腫瘤的生長[7]。

2.2 誘導(dǎo)凋亡

細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)性死亡過程，受多種基因調(diào)控。大多數(shù)植物精油可通過激活線粒體內(nèi)源途徑、激活凋亡信號(hào)、激活死亡受體（如脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)as）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。如唇形科植物法國百里香精油可降低B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白表達(dá)，增加Caspase-7和Caspase-3表達(dá)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）的裂解，以激活內(nèi)、外凋亡途徑來誘導(dǎo)MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞凋亡[8]。以蛋白印跡法檢測到巴豆精油可使B淋巴細(xì)胞瘤基因-2相關(guān)X蛋白（B cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）/ Bcl-2蛋白比例顯著升高，且線粒體膜電位發(fā)生改變，同時(shí)細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞色素C增加，證實(shí)其可通過誘導(dǎo)線粒體凋亡途徑來誘導(dǎo)A549細(xì)胞的凋亡[9]。目前發(fā)現(xiàn)大部分植物精油都具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力，但對(duì)其具體的誘導(dǎo)凋亡機(jī)制研究較少，需進(jìn)一步深入探討。

2.3 阻遏細(xì)胞周期

細(xì)胞周期是細(xì)胞經(jīng)有絲分裂生成新細(xì)胞的全部過程，是各級(jí)調(diào)控因子嚴(yán)密調(diào)控的結(jié)果。腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期的紊亂是由于細(xì)胞周期檢查點(diǎn)失控和細(xì)胞周期蛋白依耐性激酶（cyclins-cyclin-dependent kinases，cyclins-CDKs）復(fù)合物異常上調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞異常分裂[25]。植物精油及其主要成分通過抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的活性來阻遏細(xì)胞周期已成為研究腫瘤問題的新方法[26]。研究發(fā)現(xiàn)水蒸氣蒸餾提取出(L.) Cass.花和葉精油，可使Caspase-3、Caspase-7、Bax/Bcl-2表達(dá)上調(diào)來激活線粒體通路且增強(qiáng)PARP裂解來促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡[27]。細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）和周期素依賴性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）功能蛋白結(jié)合與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)，而花葉精油可抑制MDA-MB-231細(xì)胞中cyclinD1和CDK4的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子p21來阻遏細(xì)胞周期G0/G1期[27]。作用于細(xì)胞周期檢查點(diǎn)抑制腫瘤生長是目前植物精油發(fā)揮抗腫瘤作用的常見方式。

2.4 誘導(dǎo)自噬

自噬是通過降解受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器來維持細(xì)胞內(nèi)代謝平衡的一種方法，通常在不利的環(huán)境下如饑餓、缺氧、氧化應(yīng)激等應(yīng)激下誘導(dǎo)而成。在腫瘤細(xì)胞中，自噬相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑大多數(shù)是通過mTOR途徑誘導(dǎo)的，mTORC1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制mTORC1會(huì)觸發(fā)細(xì)胞的保護(hù)性自噬過程[28-29]。植物精油可通過調(diào)節(jié)AMPK、mTOR等激酶所調(diào)控的、等基因來參與調(diào)控自噬，同時(shí)使微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-II/I（microtubule- associated protein 1 light chain 3-II/I，LC3-II/I）、自噬相關(guān)基因5（autophagy related gene-5，Atg5）和自噬效應(yīng)蛋白（Beclin-1）等自噬蛋白表達(dá)增加，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬[10,30-31]。雞骨香精油可通過導(dǎo)致LC3-II和Beclin-1蛋白表達(dá)增加，增加自噬體的數(shù)量來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬[10]。核糖體S6蛋白激酶（ribosome S6 protein kinase，p70S6K）信號(hào)在人類結(jié)腸癌和乳腺癌等腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞自噬，是腫瘤預(yù)后的潛在標(biāo)志物。馬郁蘭精油可通過抑制mTOR/p70S6K通路以及激活絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）信號(hào)來誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29的保護(hù)性自噬，研究表明馬郁蘭精油在處理6 h后LC3II和Beclin-1含量增加，同時(shí)p62和p70S6K的含量降低，從而抑制結(jié)腸癌的發(fā)生[31]。

2.5 抑制腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和惡性腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)EMT會(huì)導(dǎo)致極性細(xì)胞失去細(xì)胞間強(qiáng)黏附，使細(xì)胞具有侵襲和四處游走的能力，從而成為具有上皮形態(tài)的游離細(xì)胞。E-鈣黏附蛋白可維持細(xì)胞間緊密連接，其表達(dá)的下調(diào)是促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。目前在多個(gè)腫瘤中均發(fā)現(xiàn)E-鈣黏附蛋白下調(diào)可誘導(dǎo)EMT的形成，降低預(yù)后治療穩(wěn)定性，誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[32-33]。研究發(fā)現(xiàn)植物精油治療后，調(diào)控EMT的蛋白因子發(fā)生變化，可通過抑制EMT來達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的目的。Xing等[11]發(fā)現(xiàn)龍芽花葉精油能夠通過上調(diào)E-鈣黏附蛋白的表達(dá)，下調(diào)N-鈣黏附蛋白和波形蛋白的表達(dá)來抑制EMT的過程，來抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。氯化鈷可使腫瘤細(xì)胞處于缺氧環(huán)境之中，讓細(xì)胞之間失去強(qiáng)黏附，誘導(dǎo)EMT的形成。由傳統(tǒng)中藥肉桂精油分離出的主要活性成分肉桂醛可在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中降低由氯化鈷誘導(dǎo)的EMT，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)EMT和Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）通路激活密切相關(guān)，抑制Wnt/β-catenin通路可有效終止EMT進(jìn)程從而抑制了非小細(xì)胞肺癌生長[34]。

2.6 增強(qiáng)氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)失衡，導(dǎo)致大量活性氧中介物（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)DNA氧化損傷，引起腫瘤細(xì)胞死亡的一種現(xiàn)象。植物精油對(duì)正常細(xì)胞無殺傷作用，這是植物精油毒性低的原因所在。研究發(fā)現(xiàn)一些精油如檸檬草精油可逆轉(zhuǎn)致癌物質(zhì)苯并芘增加的8-羥基脫氧鳥苷水平（評(píng)價(jià)DNA氧化損傷的生物標(biāo)志物），減輕苯并芘誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和DNA損傷，來預(yù)防正常細(xì)胞發(fā)生癌變[12]。因此利用植物精油通過增加ROS的水平來誘導(dǎo)DNA損傷，引起腫瘤細(xì)胞死亡是植物精油抗腫瘤治療的一個(gè)新的切入點(diǎn)。

研究表明ROS是加速線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）開放的重要效應(yīng)因子，MPTP開放可引起線粒體跨膜電位下降，釋放細(xì)胞色素C，誘導(dǎo)凋亡[35]。許多精油的抗癌作用與ROS含量的增加有關(guān)。肉桂精油的主要成分肉桂醛可增加ROS含量、降低谷胱甘肽水平和谷胱甘肽過氧化酶活性，誘導(dǎo)HSC-3細(xì)胞的G2/M細(xì)胞周期阻滯和凋亡[36]。不同種類的鼠尾草精油在12.5～25.0 μg/mL的劑量下可增加ROS含量，導(dǎo)致天冬氨酸蛋白水解酶的激活，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)[37]。北美香柏Linn.精油的主要成分α-側(cè)柏酮表現(xiàn)出對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗癌能力，可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激干擾電子傳輸鏈引起線粒體膜電位去極化促進(jìn)凋亡[38]。植物精油可通過增加ROS含量和降低谷胱甘肽含量等方法激活線粒體內(nèi)源通路，來誘導(dǎo)凋亡和DNA損傷，但是其具體的DNA損傷功能的蛋白、酶等還未有研究，未來可對(duì)植物精油在癌癥中的潛在遺傳毒性機(jī)制蛋白進(jìn)一步的研究。

2.7 抑制細(xì)胞侵襲和遷移

惡性腫瘤能浸潤腫瘤周圍正常組織，增大腫瘤體積，引起組織和器官衰竭壞死。此外，腫瘤細(xì)胞可通過血管、淋巴管等管道，以血液循環(huán)、淋巴循環(huán)等方式將原發(fā)部位的腫瘤細(xì)胞遷移到其他正常組織，誘發(fā)次生腫瘤的形成。植物精油可通過抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移來避免惡性腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。巴豆精油在40 μg/mL的劑量下，與對(duì)照組相比，A549細(xì)胞的侵襲和遷移數(shù)量明顯降低[9]。龍芽花葉精油能夠劑量相關(guān)性的抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲與遷移，體現(xiàn)其有成為癌癥治療輔助藥物從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛力[11]。抑制腫瘤細(xì)胞浸潤與轉(zhuǎn)移是減輕腫瘤致死率、提高腫瘤預(yù)后的有效方式之一。

2.8 抑制血管生成

腫瘤細(xì)胞快速生長易導(dǎo)致周圍組織發(fā)生缺血、缺氧的狀態(tài)，可促進(jìn)促血管生成因子分泌，誘導(dǎo)微血管形成。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種可促進(jìn)血管生成的物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)VEGF在腫瘤中高度表達(dá)，能促使血管生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，提高腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[39]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，一些植物精油可通過降低VEGF的表達(dá)來抑制血管生成，同時(shí)其不似傳統(tǒng)的血管生成抑制劑，如沙利度胺、貝伐單抗、帕唑帕尼等，有誘發(fā)高血壓、嘔吐的不良反應(yīng)，得到廣大研究者的關(guān)注。如(L.) Greuter精油通過抑制VEGF受體活性來發(fā)揮抗血管生成作用，其主要成分金合歡基丙酮是促血管生成因子的功能活性劑，這可能是發(fā)揮抗血管生成的主要原因[40]。薏苡仁L. var.(Roman) Stapf精油能抑制VEGF的表達(dá)，體現(xiàn)其有抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制其浸潤和轉(zhuǎn)移的作用[41]。

3 植物精油的抗腫瘤作用機(jī)制

植物精油對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抗癌活性。研究表明，植物精油可通過抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、阻遏周期、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)自噬、抑制EMT、抑制細(xì)胞侵襲遷移和抑制血管生成等途徑來發(fā)揮抗腫瘤作用，提高腫瘤治愈率。目前，關(guān)于植物精油的抗腫瘤作用機(jī)制的研究還較少，其常見的植物精油抗腫瘤作用機(jī)制見表2。

3.1 Bax/Bcl-2通路

植物精油可作用于線粒體內(nèi)源途徑激活天冬氨酸蛋白水解酶來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。線粒體內(nèi)源通路是細(xì)胞凋亡最主要的途徑之一，由Bcl-2家族蛋白觸發(fā)，其主要過程為促凋亡蛋白Bax與抗凋亡蛋白Bcl-2激活并結(jié)合線粒體外膜，通過釋放細(xì)胞色素C進(jìn)入胞質(zhì)來激活凋亡蛋白酶激活因子1，兩者聚集可活化Caspase家族蛋白，引起細(xì)胞發(fā)生凋亡[45]。研究發(fā)現(xiàn)，互葉白千層精油上調(diào)Bax/Bcl-2基因比例誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡[13]。Baill.精油中的有效成分β-紅沒藥烯對(duì)多種乳腺癌細(xì)胞有抑制作用，并且激發(fā)Caspase-3/7蛋白酶誘導(dǎo)凋亡[14]。天名精精油[15]和腺梗豨薟精油[16]作用于HepG2細(xì)胞時(shí)有典型的細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)特征，其誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制是通過增加Bax/Bcl-2值，激活Caspase-9和Caspase-3誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞的凋亡。

表2 植物精油抗腫瘤作用機(jī)制

Table 2 Anti-tumor mechanism of plant essential oils

精油來源抗腫瘤作用機(jī)制文獻(xiàn) 法國百里香Thymus vulgaris L.增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加PARP裂解；降低血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）表達(dá)；增加Caspase-3和Caspase-7蛋白表達(dá)8 巴豆Croton tiglium Linn.增加Bax/Bcl-2蛋白比例、增加PARP裂解；增加Caspase-3和Caspase-9蛋白表達(dá)9 雞骨香Croton crassifolius Geisel.增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加CDK1、cyclin A、cyclin B1蛋白表達(dá)；上調(diào)細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子p21；增加LC3-II和Beclin-1表達(dá)；降低線粒體膜電位；上調(diào)ROS；增加Caspase-3和Caspase-9蛋白表達(dá)10 龍芽花Erythrina corallodendron L. 上調(diào)E-鈣黏附蛋白；下調(diào)N-鈣黏附蛋白和波形蛋白11 互葉白千層Melaleuca alternifolia (Maiden & Betche) Cheel增加Bax/Bcl-2蛋白比例13 天名精Carpesium abrotanoides L.增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加Caspase-3和Caspase-9蛋白表達(dá)15 腺梗豨薟Siegesbeckia pubescens Makino增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加Caspase-3和Caspase-9蛋白表達(dá)16 Monarda citriodora Cerv. ex Lag. 增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加PARP裂解；降低線粒體膜電位；增加Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9蛋白表達(dá)；抑制PI3K/AKT/mTOR通路17 紅松Pinus koraiensis Siebold et Zuccarini抑制Yes激酶相關(guān)蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）蛋白的表達(dá)；激活HIPPO信號(hào)傳導(dǎo)18 葡萄甕Cyphostemma juttae (Dinter et Gilg) Desc.降低凋亡抑制蛋白（Survivin）、X-連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP）、Bcl-2抗凋亡蛋白表達(dá)；抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路19 Ferula asafoetida L.增加Caspase-3蛋白含量；增加TNF-α表達(dá)；抑制NF-κB通路20 生姜Zingiber officinale Roscoe降低酪氨酸相關(guān)蛋白-1（tyrosinase related protein 1，TRP-1）、TRP-2相關(guān)蛋白表達(dá)；抑制小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）信號(hào)通路21 乳香Olibanum、松Pinus pinea L.、天竺葵Pelargonium graveolens L'Hér.激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路24 菊蒿Tanacetum vulgare Linn.降低Bcl-2蛋白和大分子B淋巴細(xì)胞瘤-xL（B-cell lymphoma-extra large，Bcl-xL）蛋白表達(dá)；增加Bax蛋白表達(dá)；降低線粒體膜電位；增加Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9蛋白表達(dá)26 Pallenis spinosa (L.) Cass.增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加PARP裂解；抑制cyclinD1和CDK4的表達(dá)；上調(diào)細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子p21；增加Caspase-3和Caspase-7蛋白表達(dá)27 Acori Graminei Rhizoma增加Bax/Bcl-2蛋白比例；降低p62、p53；增加Atg5和Beclin-1含量；增加Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9蛋白表達(dá)；激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路30 馬郁蘭Origanum majorana L.增加PARP裂解；增加Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9蛋白表達(dá)；降低p62；增加LC3II和Beclin-1含量；激活p38 MAPK途徑31 鼠尾草Salvia aurea L. × Salvia judaica Boiss. × Salvia viscosa Jacq. 增加Bax/Bcl-2蛋白比例；上調(diào)ROS；增加Caspase-3和Caspase-9蛋白表達(dá)37 薏苡仁Coix lacr6ym-jobi L. var mayuen (Roman) Stapf降低VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibro-blast growth factor，bFGF）的表達(dá)41 云木香Aucklandia costus Falc.上調(diào)14-3-3蛋白磷酸化水平；抑制磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-Akt）表達(dá)；抑制PI3K/AKT和MEK/p38信號(hào)通路；抑制EGFR激活；增加Caspase-3蛋白表達(dá)42-43 肉桂Cinnamomum cassia Presl抑制EGFR-TK活性44

3.2 調(diào)節(jié)14-3-3蛋白

14-3-3蛋白是一類進(jìn)化保守調(diào)節(jié)蛋白，其通過與Ser/Thr磷酸化序列結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、周期和凋亡等多種信號(hào)通路。14-3-3蛋白與靶蛋白結(jié)合后，能通過調(diào)節(jié)靶蛋白酶活性、蛋白穩(wěn)定性等途徑來影響靶蛋白的功能[43,46]。研究發(fā)現(xiàn)植物精油能夠通過c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）信號(hào)傳導(dǎo)途徑磷酸化14-3-3蛋白，拮抗Akt介導(dǎo)的生存信號(hào)，從而促進(jìn)細(xì)胞釋放促凋亡蛋白，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。云木香精油的主要成分木香烴內(nèi)酯和脫氫廣木香內(nèi)酯是云木香精油的主要抑癌活性成分，可通過上調(diào)14-3-3蛋白的磷酸化水平，抑制p-AKT表達(dá)，來誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞死亡[43]。

3.3 PI3K/AKT/mTOR通路

PI3K/AKT/mTOR通路主要由磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）、Akt和mTOR組成，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、自噬等過程發(fā)揮著重要作用，是體內(nèi)重要的細(xì)胞通路信號(hào)傳導(dǎo)途徑。Cerv. ex Lag.精油和其主要成分百里酚均抑制PI3K/Akt/mTOR途徑的上游和下游信號(hào)傳導(dǎo)，并且其誘導(dǎo)的PI3K信號(hào)級(jí)聯(lián)傳導(dǎo)抑制作用更高[17]。古巴香脂L.精油能誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞SH-SY5Y呈現(xiàn)對(duì)pI3K/Akt/mTOR通路的時(shí)間依賴性正向調(diào)控，但其主要成分β-石竹烯通過下調(diào)pI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制SH-SY5Y細(xì)胞的增殖，推測古巴香脂精油中可能有活性成分抵抗β-石竹烯的作用效果，導(dǎo)致發(fā)生截然相反的結(jié)果[47]。不同類型的植物精油對(duì)PI3K/Akt/mTOR通路的作用影響不同，需要對(duì)其進(jìn)一步研究。

3.4 HIPPO/ YAP通路

HIPPO信號(hào)傳導(dǎo)最早發(fā)現(xiàn)于果蠅中，是調(diào)節(jié)器官大小和干細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。YAP和PDZ結(jié)合位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ bindingmotif，TAZ）在HIPPO途徑起轉(zhuǎn)錄共激活因子的作用，HIPPO激活后通過MST1/2激酶和LATS1/2激酶作用使YAP和TAZ磷酸化滅活，達(dá)到抑制腫瘤的效果[48]。研究發(fā)現(xiàn)YAP可在腫瘤中高表達(dá)，成為誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生和化學(xué)藥物耐受的重要驅(qū)動(dòng)因素。Zhang等[18]研究紅松松果精油可促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，通過分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)與HIPPO信號(hào)通路相關(guān)的基因脂肪非典型鈣黏蛋白4（FAT atypical cadherin 4，F(xiàn)AT4）、絲氨酸/蘇氨酸激酶3（serine/threonine protein kinase 3，STK3）、大腫瘤抑制基因2（large tumor suppressor homolog 2，LATS2）、YAP1、AJUBA表達(dá)水平顯著下調(diào)。HIPPO信號(hào)通路抑制細(xì)胞生長在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中體現(xiàn)了較好的抑制效果。

3.5 EGFR通路

表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸激酶家族受體的一員。EGFR的高表達(dá)可引起多種腫瘤的生成，同時(shí)調(diào)節(jié)腫瘤增殖、凋亡、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移。云木香精油在肝癌中可抑制酪氨酸激酶主要下游通路PI3K/Akt和MEK/p38抑制EGFR的激活，體現(xiàn)云木香精油的VEGR抑制效果[42]。肉桂精油對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的抗癌機(jī)制為抑制EGFR-TK活性，同時(shí)通過分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)精油中的反式肉桂醛與催化殘基Val702、Ala719、Lys721、Leu764、Thr766和Leu820緊密接觸，嵌入EGFR活性位點(diǎn)的內(nèi)部區(qū)域，抑制EGFR的活性[44]。

3.6 NF-κB通路

NF-κB是一種存在于哺乳動(dòng)物中的轉(zhuǎn)錄因子，其激活可參與腫瘤的發(fā)生、侵襲、擴(kuò)散等過程。與此同時(shí)，NF-κB通路在耐藥的產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡和血管的形成等方面中起著關(guān)鍵作用[49]。葡萄甕精油可通過抑制NF-κB通路的活性發(fā)揮抗腫瘤作用，并且使Survivin、XIAP、Bcl-2抗凋亡蛋白表達(dá)顯著下調(diào)[19]。L.精油作用于肝癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)caspase-3和TNF-α表達(dá)增加，抑制NF-κB通路傳導(dǎo)來誘導(dǎo)凋亡，體現(xiàn)其具有潛在的抗腫瘤能力[20]。研究發(fā)現(xiàn)De Noé葉精油和TNF-α兩藥聯(lián)用后能通過抑制NF-κB通路的激活來促進(jìn)KBM5細(xì)胞的凋亡，其原理為腫瘤壞死因子TNF-α是NF-κB的最佳誘導(dǎo)劑，可通過抑制NF-κB途徑來抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲[50]。

3.7 Wnt/β-catenin通路

β-catenin是Wnt/β-catenin通路的主要信號(hào)傳導(dǎo)因子，其異常表達(dá)可引起腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin可以結(jié)合E-鈣黏附蛋白在細(xì)胞間隙生成粘附區(qū)，當(dāng)β-catenin異常表達(dá)后，可能導(dǎo)致細(xì)胞之間失去黏附，增加腫瘤擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT形成[51]。研究表明，EMT和Wnt/β-catenin通路密切相關(guān)，植物精油可通過抑制Wnt/β-catenin通路的激活，降低β-catenin的表達(dá)，來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。由氯化鈷引起的缺氧環(huán)境促進(jìn)β-catenin及其下游靶標(biāo)的表達(dá)，而肉桂醛則抑制β-catenin的這種異常表達(dá)，從而抑制Wnt/β-catenin通路的激活，來有效終止EMT的形成，從而殺死腫瘤細(xì)胞[34]。

3.8 MITF通路

MITF具有堿性螺旋環(huán)螺旋和亮氨酸拉鏈的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，通過與酪氨酸酶促進(jìn)位點(diǎn)的M-box基序結(jié)合從而上調(diào)酪氨酸酶及其相關(guān)蛋白。研究發(fā)現(xiàn)p38 MAPK可抑制黑色素的形成，其信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活可通過激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，同時(shí)上調(diào)酪氨酸相關(guān)蛋白（tyrosinase related protein，TRP）的表達(dá)來刺激MITF的表達(dá)。生姜精油可通過降低酪氨酸酶相關(guān)蛋白表達(dá)如TRP-1、TRP-2、下調(diào)p38 MAPK和MITF信號(hào)通路來抑制B16黑色素瘤細(xì)胞增殖[21]。β-石竹烯通過下調(diào)MITF、TRP-1、TRP-2和酪氨酸酶的表達(dá)來減少黑色素生成，促進(jìn)黑色素瘤B16細(xì)胞凋亡[22]。MITF通路是黑色素的主要調(diào)節(jié)因子，抑制MITF的表達(dá)對(duì)抑制黑色素瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移有較好效果。

4 植物精油與化療藥物的協(xié)同作用

化療藥物是目前腫瘤治療的常用藥物，不良反應(yīng)頗為嚴(yán)重，其耐藥性也是腫瘤治療的常見并發(fā)癥，降低了腫瘤治療的成功率。聯(lián)合用藥即指2種藥物或多種藥物同時(shí)給藥的作用大于單獨(dú)給予每種藥物的作用之和，體現(xiàn)出協(xié)同作用的效果。由天然植物中提取出的物質(zhì)具有不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，將其與化療藥物聯(lián)合使用受到學(xué)者的推崇。天然植物提取的生物活性物質(zhì)和常規(guī)的化療藥物聯(lián)合使用可能通過增強(qiáng)化療藥物的治療能力或減輕化療藥物不良反應(yīng)來發(fā)揮協(xié)同作用。

研究發(fā)現(xiàn)植物精油與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)能夠減輕合成化療藥物的耐藥性，可潛在的提高藥物療效。百里香精油[52]、楊梅Siebold et Zuccarini葉精油[53]、楊梅精油[54]通過增加化療藥物阿霉素在腫瘤細(xì)胞的聚集，提高了阿霉素耐藥細(xì)胞的抗癌活性，發(fā)揮協(xié)同的抗腫瘤作用。茶樹精油的主要生物活性成分4-萜烯醇對(duì)黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌等腫瘤有抑制效果，其與化療藥物（奧沙利鉑、氟尿嘧啶）聯(lián)合使用時(shí)，顯示出對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的強(qiáng)協(xié)同作用，同時(shí)和生物制劑西妥昔單抗聯(lián)合給藥時(shí)，能恢復(fù)鼠肉瘤病毒基因（rat sarcoma viral oncogene，）突變的腫瘤對(duì)EGFR拮抗劑的敏感性，提高西妥昔單抗活性[55]。Alkhatib等[56]將洋甘菊Linn.精油與大蒜精油分別和絲裂霉素C制成納米乳劑，比起絲裂霉素C單獨(dú)用藥，洋甘菊精油-絲裂霉素C和大蒜精油-絲裂霉素C可分別提升42倍和20倍的抗癌活性，以此表明植物精油能增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗癌療效。

5 植物精油輔助治療腫瘤的臨床研究

腫瘤患者會(huì)因病痛和治療過程出現(xiàn)多種狀況，包括懼怕死亡、生活質(zhì)量下降和人際關(guān)系受損等，導(dǎo)致焦慮和睡眠障礙等癥狀的產(chǎn)生。目前以植物精油為載體的芳香療法可通過按摩、香薰、調(diào)息等方式減輕放化療引起的惡心、焦慮、睡眠障礙等不良反應(yīng)，來提高癌癥患者的生命質(zhì)量，增加患者依從性[57-59]。芳香療法還能通過刺激嗅覺和自主神經(jīng)系統(tǒng)，來改善被放射治療損害的甲狀腺癌患者的唾液腺，增加唾液分泌，加速放射碘排出體外，降低相關(guān)唾液腺疾病的發(fā)生率[60]。

研究表明少劑量生姜精油和椰子L.精油結(jié)合泰式按摩能顯著改善結(jié)腸癌患者的免疫功能，減輕患者化學(xué)治療引起的疼痛和疲勞[61]。但也有研究證明生姜精油有生物止吐作用，急性吸入可輕微減低患者惡心，但對(duì)嘔吐等胃腸道癥狀無效果[62]。另外臨床證明睡前吸入三滴薰衣草Mill.精油可降低化療患者和術(shù)前患者的中等程度焦慮狀態(tài)，改善其睡眠效果，這體現(xiàn)了植物精油所釋放的芳香氣味具有靜心安神、愉悅身心、緩解抑郁的功效，可作為替代療法用于腫瘤的輔助治療[63]。

6 植物精油抗腫瘤的安全性研究

近年來，植物源性化學(xué)成分及其合成衍生物已被提出用于腫瘤治療，據(jù)估計(jì)目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療方法中，有25%～48%來源于植物。超過10 000種植物化學(xué)物質(zhì)由于其特殊的結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性而被用于腫瘤治療。植物來源的化學(xué)物質(zhì)如長春新堿、紫杉醇和喜樹堿，已成為腫瘤治療方案中重要的化療藥物。人們普遍認(rèn)為藥用植物比合成藥物更加安全，且對(duì)人體的危害性更小[64]。研究表明，由精油提取出的成分，如香葉醇和百里酚對(duì)結(jié)腸上皮細(xì)胞DNA氧化損傷和DNA甲基化損傷均具有保護(hù)作用[65]。大多數(shù)植物精油對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小，安全性較高[38,66]。奇楠沉香Pierre ex Lecomte精油對(duì)小鼠的LD50超過2 g/kg，且小鼠腎臟和肝臟中的尿素、總膽固醇、三酰甘油、白蛋白和肌酐等生化指標(biāo)中均無明顯異常[64]。組織病理學(xué)檢查顯示，在高劑量乳香精油的作用下，小鼠的心臟、大腦等臟器無明顯的病理學(xué)損傷，同時(shí)乳香精油對(duì)有肝臟毒性的藥物如對(duì)乙酰氨基酚，則可扭轉(zhuǎn)其靜脈曲張、出血等不良反應(yīng)，體現(xiàn)乳香精油對(duì)肝臟有顯著的保護(hù)作用[67]。

但也有研究發(fā)現(xiàn)一些來自馬鞭草科的植物精油可導(dǎo)致溶血反應(yīng)，其對(duì)小鼠半數(shù)紅細(xì)胞溶血量（median hemolytic dose，HC50）為300 μg/mL，且具有輕微的肝毒性，可導(dǎo)致谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高[68-69]。一些唇形科的植物精油的LD50為500 mg/kg，且對(duì)紅細(xì)胞有毒性可導(dǎo)致溶血，其HC50為494.9（494.2～495.6）μg/mL；但其中所含的主要成分小茴香酮未發(fā)現(xiàn)溶血作用，但具有肝毒性[69]。

此外植物精油高濃度使用會(huì)增加皮膚刺激，誘發(fā)皮膚過敏。如互葉白千層精油口服可能刺激成人皮膚引發(fā)過敏效應(yīng)，而兒童口服互葉白千層精油則可能引起共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其原因可能為儲(chǔ)存不當(dāng)導(dǎo)致過氧化物增加誘發(fā)毒性[70]。

7 結(jié)語

通過以上文獻(xiàn)分析，植物精油通過抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、阻遏周期、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)自噬、抑制EMT、抑制細(xì)胞侵襲和遷移和抑制血管生成等來發(fā)揮抗腫瘤作用，其作用機(jī)制涉及到Bax/Bcl-2、14-3-3、PI3K/AKT/mTOR、HIPPO/YAP、EGFR、NF-κB、Wnt/β-catenin和MITF等。植物精油與化療藥物聯(lián)合治療具有緩解化藥耐藥、減輕不良反應(yīng)和提高化療藥物的抗腫瘤效應(yīng)的能力。此外植物精油在臨床上可作為非藥物療法用于緩解腫瘤術(shù)前、放化療引起的惡心、焦慮和睡眠障礙等不適癥狀，提高腫瘤患者的生命質(zhì)量。植物精油安全性較高，關(guān)于其潛在毒性研究（致畸作用、致癌作用或誘變作用）還較少。零散研究顯示，一些具有抗腫瘤作用的植物精油毒性較低，但部分精油顯示出一定的血液毒性和肝臟毒性。

與化療藥物相比，植物精油由于源自植物，普遍認(rèn)為其安全性較高，在抗腫瘤方面有一定的研究優(yōu)勢。盡管目前已有大量研究顯示植物精油具有抗腫瘤作用，但仍存在一些問題：（1）目前植物精油的抗腫瘤作用的研究大多基于體外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)的證據(jù)；（2）研究大多為植物精油對(duì)某些腫瘤表型的研究，如增殖、凋亡、細(xì)胞周期等，缺乏深入的機(jī)制探討；（3）植物精油成分復(fù)雜，揮發(fā)性強(qiáng)，成分不穩(wěn)定，且成分類型與原植物的采收、提取方式關(guān)系密切，對(duì)于植物精油抗腫瘤的物質(zhì)基礎(chǔ)研究還需進(jìn)一步加強(qiáng)。因此，以現(xiàn)代科學(xué)手段研究植物精油及其成分的抗腫瘤作用，進(jìn)一步明確其抗腫瘤的物質(zhì)基礎(chǔ)以及分子機(jī)制，開發(fā)新的腫瘤輔助治療藥物，將為植物精油的開發(fā)利用以及臨床治療提供理論依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I,. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]., 2018, 68(6): 394-424.

[2] Aziz Z A A, Ahmad A, Setapar S H M,. Essential oils: Extraction techniques, pharmaceutical and therapeutic potential-A review [J]., 2018, 19(13): 1100-1110.

[3] Heghes, Vostinaru, Rus,. Antispasmodic effect of essential oils and their constituents: A review [J]., 2019, 24(9): 1675-1703.

[4] Thormar H.[M]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2011: 204.

[5] 朱麗云, 張春苗, 高永生, 等. 抗癌活性植物精油的主要功效成分及作用機(jī)制研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2017, 48(6): 1229-1239.

[6] Bardaweel S K, Bakchiche B, ALSalamat H A,. Chemical composition, antioxidant, antimicrobial and Antiproliferative activities of essential oil ofL. (Lamiaceae) from Algerian Saharan atlas [J]., 2018, 18(1): 201-207.

[7] Spyridopoulou K, Fitsiou E, Bouloukosta E,. Extraction, chemical composition, and anticancer potential ofL. essential oil [J]., 2019, 24(14): 2612-2626.

[8] Kubatka, Uramova, Kello,. Anticancer activities ofL. in experimental breast carcinomaand[J]., 2019, 20(7): 1749-1777.

[9] Niu Q L, Sun H, Liu C,.essential oil compounds have anti-proliferative and pro-apoptotic effects in A549 lung cancer cell lines [J]., 2020, 15(5): e0231437.

[10] Liu C, Zhang R R, Wang Y M,. Supercritical CO2fluid extraction ofGeisel root: Chemical composition and anti-proliferative, autophagic, apoptosis-inducing, and related molecular effects on A549 tumour cells [J]., 2019, 61: 152846-152856.

[11] Xing X, Ma J H, Fu Y,. Essential oil extracted fromL. leaves inhibits the proliferation, migration, and invasion of breast cancer cells [J].(), 2019, 98(36): e17009.

[12] Jiang J, Xu H G, Wang H T,. Protective effects of lemongrass essential oil against benzo(a)pyrene-induced oxidative stress and DNA damage in human embryonic lung fibroblast cells [J]., 2017, 27(2): 121-127.

[13] Assmann C E, Cadoná F C, Bonadiman B D S R,. Tea tree oil presentsantitumor activity on breast cancer cells without cytotoxic effects on fibroblasts and on peripheral blood mononuclear cells [J]., 2018, 103: 1253-1261.

[14] Yeo S K, Ali A Y, Hayward O A,. Β-bisabolene, a sesquiterpene from the essential oil extract of opoponax (), exhibits cytotoxicity in breast cancer cell lines [J]., 2016, 30(3): 418-425.

[15] Wang Q, Pan L H, Lin L,. Essential oil fromL. induces apoptosis via activating mitochondrial pathway in hepatocellular carcinoma cells [J]., 2018, 38(6): 1045-1053.

[16] Lv D, Guo K W, Xu C,. Essential oil frominduces apoptosis through the mitochondrial pathway in human HepG2 cells [J]., 2017, 37(1): 87-92.

[17] Pathania A S, Guru S K, Verma M K,. Disruption of the PI3K/AKT/mTOR signaling cascade and induction of apoptosis in HL-60 cells by an essential oil from[J]., 2013, 62: 246-254.

[18] Zhang Y D, Xin C, Qiu J Q,. Essential oil frompinecones inhibits gastric cancer cells via the HIPPO/YAP signaling pathway [J]., 2019, 24(21): 3851-3868.

[19] Zito P, Labbozzetta M, Notarbartolo M,. Essential oil of(Vitaceae): Chemical composition and antitumor mechanism in triple negative breast cancer cells [J]., 2019, 14(3): e0214594.

[20] Verma S, Khambhala P, Joshi S,. Evaluating the role of dithiolane rich fraction of(Apiaceae) for its antiproliferative and apoptotic properties:studies [J]., 2019: 41(20): 90-94.

[21] Wang L X, Qian J, Zhao L N,. Effects of volatile oil from ginger on the murine B16 melanoma cells and its mechanism [J]., 2018, 9(2): 1058-1069.

[22] Yang C H, Huang Y C, Tsai M L,. Inhibition of melanogenesis by β-caryophyllene from lime mint essential oil in mouse B16 melanoma cells [J]., 2015, 37(5): 550-554.

[23] 李娟, 俞松. AMPK/mTOR信號(hào)通路在腫瘤中的研究現(xiàn)狀 [J]. 安徽醫(yī)藥, 2017, 21(6): 975-978.

[24] Ren P, Ren X, Cheng L,. Frankincense, pine needle andessential oils suppress tumor progression through the regulation of the AMPK/mTOR pathway in breast cancer [J]., 2018, 39(1): 129-137.

[25] Icard P, Fournel L, Wu Z R,. Interconnection between metabolism and cell cycle in cancer [J]., 2019, 44(6): 490-501.

[26] Chung K S, Hong J Y, Lee J H,. Β-caryophyllene in the essential oil frominduces G1phase cell cycle arrest in human lung cancer cells [J]., 2019, 24(20): E3754.

[27] Saleh A M, Al-Qudah M A, Nasr A,. Comprehensive analysis of the chemical composition andcytotoxic mechanisms offlower and leaf essential oils against breast cancer cells [J]., 2017, 42(5): 2043-2065.

[28] Dossou A S, Basu A. The emerging roles of mTORC1 in macromanaging autophagy [J].(), 2019, 11(10): E1422.

[29] Carroll B, Dunlop E A. The lysosome: A crucial hub for AMPK and mTORC1 signalling [J]., 2017, 474(9): 1453-1466.

[30] Chen L, Jiang Z Y, Ma H,. Volatile oil of acori graminei rhizoma-induced apoptosis and autophagy are dependent on p53 status in human glioma cells [J]., 2016, 6: 21148-21160.

[31] Athamneh K, Alneyadi A, Alsamri H,.essential oil triggers p38 MAPK-mediated protective autophagy, apoptosis, and caspase-dependent cleavage of P70S6K in colorectal cancer cells [J]., 2020, 10(3): E412.

[32] Wang W B, Dong L B, Zhao B B,. E?cadherin is downregulated by microenvironmental changes in pancreatic cancer and induces EMT [J]., 2018, 40(3): 1641-1649.

[33] Gloushankova N A, Rubtsova S N, Zhitnyak I Y. Cadherin-mediated cell-cell interactions in normal and cancer cells [J]., 2017, 5(3): e1356900.

[34] Wu C N, Zhuang Y W, Jiang S,. Cinnamaldehyde induces apoptosis and reverses epithelial-mesenchymal transition through inhibition of Wnt/β-catenin pathway in non-small cell lung cancer [J]., 2017, 84: 58-74.

[35] Zou D M, Li J, Fan Q Q,. Reactive oxygen and nitrogen species induce cell apoptosis via a mitochondria-dependent pathway in hyperoxia lung injury [J]., 2019, 120(4): 4837-4850.

[36] Chang W L, Cheng F C, Wang S P,.essential oil and its major constituent cinnamaldehyde induced cell cycle arrest and apoptosis in human oral squamous cell carcinoma HSC-3 cells [J]., 2017, 32(2): 456-468.

[37] Russo A, Cardile V, Graziano A C E,. Involvement of bax and bcl-2 in induction of apoptosis by essential oils of three Lebanesespecies in human prostate cancer cells [J]., 2018, 19(1): E292.

[38] Pude?ek M, Catapano J, Kochanowski P,. Therapeutic potential of monoterpene α-thujone, the main compound ofL. essential oil, against malignant glioblastoma multiforme cells[J]., 2019, 134: 172-181.

[39] 張彬, 王翠娟, 王秀麗, 等. 血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平與宮頸癌患者預(yù)后的關(guān)系 [J]. 中國婦幼保健, 2021, 36(2): 256-259.

[40] Nadia B, Mesli F, Zahra B F,. Chemical composition variability and vascular endothelial growth factor receptors inhibitory activity ofessential oils from Algeria [J]., 2020, doi: 10.1080/07391102.2020.1847686. Online ahead of print.

[41] 許健, 沈雯, 孫金權(quán), 等. 薏苡仁油對(duì)人原位胰腺癌BxPC-3細(xì)胞生長及VEGF和bFGF表達(dá)的影響 [J]. 中草藥, 2012, 43(4): 724-728.

[42] Lin X J, Peng Z X, Fu X H,. Volatile oil fromexerts antitumor efficacy by inhibiting epithelial growth factor receptor tyrosine kinase-mediated signaling pathway in hepatocellular carcinoma [J]., 2016, 7(48): 79761-79773.

[43] Peng Z X, Wang Y, Fan J H,. Costunolide and dehydrocostuslactone combination treatment inhibit breast cancer by inducing cell cycle arrest and apoptosis through c-Myc/p53 and AKT/14-3-3 pathway [J]., 2017, 7: 41254-41269.

[44] Yang X Q, Zheng H, Ye Q,. Essential oil of Cinnamon exerts anti-cancer activity against head and neck squamous cell carcinoma via attenuating epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase [J]., 2015, 20(6): 1518-1525.

[45] Subramanian T, Chinnadurai G. Pro-apoptotic activity of transiently expressed BCL-2 occurs independent of BAX and BAK [J]., 2003, 89(6): 1102-1114.

[46] Tzivion G, Dobson M, Ramakrishnan G. FoxO transcription factors; Regulation by AKT and 14-3-3 proteins [J]., 2011, 1813(11): 1938-1945.

[47] Urasaki Y, Beaumont C, Workman M,. Fast-acting and receptor-mediated regulation of neuronal signaling pathways byessential oil [J]., 2020, 21(7): E2259.

[48] Segrelles C, Paramio J M, Lorz C. The transcriptional co-activator YAP: A new player in head and neck cancer [J]., 2018, 86: 25-32.

[49] 王永忠, 張祥福, 王川. NF-κB及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用 [J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2007, 13(16): 1231-1232.

[50] Guesmi F, Prasad S, Tyagi A K,. Antinflammatory and anticancer effects of terpenes from oily fractions of, blocker of IκBα kinase, through downregulation of NF-κB activation, potentiation of apoptosis and suppression of NF-κB-regulated gene expression [J]., 2017, 95: 1876-1885.

[51] 李國棟, 姚碧輝, 金文海, 等. Wnt/β-catenin的表達(dá)與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展 [J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘, 2018, 18(7): 30-31.

[52] Fekrazad R, Afzali M, Pasban-Aliabadi H,. Cytotoxic effect ofJalas on human oral epidermoid carcinoma KB cells [J]., 2017, 28(1): 72-77.

[53] Ambro? M, Hanu?ová V, Skarka A,. Essential oil fromleaves potentiated antiproliferative and prooxidative effect of doxorubicin and its accumulation in intestinal cancer cells [J]., 2016, 82(1/2): 89-96.

[54] Ambro? M, Matou?ková P, Skarka A,. The effects of selected sesquiterpenes fromessential oil on the efficacy of doxorubicin in sensitive and resistant cancer cell lines [J]., 2017, 22(6): E1021.

[55] Shapira S, Pleban S, Kazanov D,. Terpinen-4-ol: A novel and promising therapeutic agent for human gastrointestinal cancers [J]., 2016, 11(6): e0156540.

[56] Alkhatib M H, Al-Otaibi W A, Wali A N. Antineoplastic activity of mitomycin C formulated in nanoemulsions- based essential oils on HeLa cervical cancer cells [J]., 2018, 291: 72-80.

[57] Pimenta F C, Alves M F, Pimenta M B,. Anxiolytic effect ofL. on patients with chronic myeloid leukemia [J]., 2016, 30(4): 613-617.

[58] Dyer J, Cleary L, McNeill S,. The use of aromasticks to help with sleep problems: A patient experience survey [J]., 2016, 22: 51-58.

[59] 宋涵, 葛婷婷, 康姣姣, 等. 中醫(yī)治療中晚期腫瘤的策略及理論研究現(xiàn)狀[J]. 世界中醫(yī)藥, 2021, 16(6): 1008-1012.

[60] Nakayama M, Okizaki A, Takahashi K. A randomized controlled trial for the effectiveness of aromatherapy in decreasing salivary gland damage following radioactive iodine therapy for differentiated thyroid cancer [J]., 2016, 2016: 9509810-9509815.

[61] Khiewkhern S, Promthet S, Sukprasert A,. Effectiveness of aromatherapy with light Thai massage for cellular immunity improvement in colorectal cancer patients receiving chemotherapy [J]., 2013, 14(6): 3903-3907.

[62] Evans A, Malvar J, Garretson C,. The use of aromatherapy to reduce chemotherapy-induced nausea in children with cancer: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial [J]., 2018, 35(6): 392-398.

[63] Ozkaraman A, Dügüm ?, ?zen Y?lmaz H,. Aromatherapy: the effect of lavender on anxiety and sleep quality in patients treated with chemotherapy [J]., 2018, 22(2): 203-210.

[64] Dahham S S, Hassan L E, Ahamed M B,.toxicity and antitumor activity of essential oils extract from agarwood () [J]., 2016, 16: 236-246.

[65] Thapa D, Richardson A J, Zweifel B,. Genoprotective effects of essential oil compounds against oxidative and methylated DNA damage in human colon cancer cells [J]., 2019, 84(7): 1979-1985.

[66] 曾瓊瑤, 張文靜, 張昱, 等. 丁香油超高壓提取工藝的優(yōu)化及其抗腫瘤研究 [J]. 華西藥學(xué)雜志, 2020, 35(3): 303-308.

[67] Hakkim F L, Bakshi H A, Khan S,. Frankincense essential oil suppresses melanoma cancer through down regulation of Bcl-2/Bax cascade signaling and ameliorates heptotoxicity via phase I and II drug metabolizing enzymes [J]., 2019, 10(37): 3472-3490.

[68] Xavier A L, Pita J C, Brito M T,. Chemical composition, antitumor activity, and toxicity of essential oil from the leaves of[J]., 2015, 70(5/6): 129-137.

[69] Rolim T L, Meireles D R P, Batista T M,. Erratum to: Toxicity and antitumor potential of(Lamiaceae) oil and fenchone, its major component [J]., 2017, 17(1): 364-375.

[70] Hammer K A, Carson C F, Riley T V,. A review of the toxicity of(tea tree) oil [J]., 2006, 44(5): 616-625.

Research progress on anti-tumor effects of plant essential oils

LIANG Xin-li1, LI Qiu-xiang1, HUANG Xiao-ying1, ZHAO Guo-wei1, XIE Bing-bin2, DONG Wei1, YANG Ming1

1. Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China

Plant essential oils are a kind of volatile mixture with special flavor and natural bioactive compounds. This article summarizes the research on essential oils in recent five years, including its chemical constituents, pharmacological effects and mechanisms of action. It demonstrates that essential oils can exert anti-tumor effects through anti-proliferation, inducing apoptosis of tumor cells, blocking the cell cycle, inducing oxidative stress, inducing autophagy, inhibiting epithelial-mesenchymal transition, inhibiting the invasion and migration and inhibiting angiogenesis. Meanwhile, it is generalized that the anti-tumor mechanism of essential oils are involves in Bax/Bcl-2, PI3K/AKT/mTOR, HIPPO/YAP, EGFR, NF-κB, Wnt/β-catenin and MITF pathways. In addition, this paper summarizes the clinical studies of essential oils in adjuvant therapy of tumors and the synergistic effects of the combined application with chemotherapeutic drugs, and discusses the main limitations and challenges of anti-tumor effect of essential oils and provides references for the further development and application of essential oils in anti-tumor agents.

plant essential oils; anti-tumor activity; mechanism of action; chemical constituents; safety

R28

A

0253 - 2670(2022)04 - 1252 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.04.033

2021-06-02

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82060733）；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81660173）；江西省自然基金項(xiàng)目（20181BAB215041）；江西省科技廳2019年度重大科技研發(fā)專項(xiàng)（20194ABC28009）；江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金（TCM-201911）

梁新麗，副教授，主要從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。Tel: (0791)87118658 E-mail: paln7@163.com

董 偉，講師。Tel: (0791)87118658 E-mail: sober96@foxmail.com

[責(zé)任編輯 王文倩]