油茶三萜類成分及其藥理活性的研究進(jìn)展

徐 依，唐思琪，黃 浩，劉向前，李小軍

油茶三萜類成分及其藥理活性的研究進(jìn)展

徐 依1, 2，唐思琪1，黃 浩1，劉向前3，李小軍1

1. 贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 國(guó)家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心客家中醫(yī)藥資源研究分中心，江西 贛州 341000 2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000 3. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208

油茶是我國(guó)重要的木本食用油料樹種，也是世界4大木本油料作物之一。大量現(xiàn)代植物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)油茶中主要含有三萜類、黃酮類及鞣質(zhì)類等成分，其中三萜皂苷是油茶中的主要化學(xué)成分，該種植物的皂苷母核多為齊墩果烷型五環(huán)三萜，且具有豐富的藥理活性，如抗腫瘤、心血管系統(tǒng)保護(hù)、降血糖、調(diào)血脂、殺菌、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)、抗炎等活性。對(duì)油茶三萜類成分及其藥理活性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，同時(shí)，針對(duì)其抗腫瘤活性進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系分析，以期為油茶這一藥食兩用資源的綜合開發(fā)利用提供一定的科學(xué)依據(jù)和理論參考。

油茶；三萜；三萜皂苷；抗腫瘤；心血管系統(tǒng)保護(hù)；降血糖；調(diào)血脂；殺菌；抗炎；構(gòu)效關(guān)系

油茶Abel.為山茶科（Theaceae）山茶屬Linn植物，狹義上指普通油茶，廣義上則指山茶屬植物中油脂含量較高且有栽培經(jīng)濟(jì)價(jià)值的一類植物的總稱[1]。油茶又名茶子樹、油茶樹，遍布我國(guó)17個(gè)省區(qū)，主要產(chǎn)于我國(guó)的西南部和東南部。茶油已被《中國(guó)藥典》2020年版收載，其藥用部位主要有茶子心、茶子餅、茶油、油茶葉、油茶根皮等，同時(shí)油茶也是我國(guó)基本的木本食用油料樹種。從南宋年間開始種植，至今已有2300多年的歷史[2]，素有“東方橄欖油”“油中珍品”“綠色油庫(kù)”“鐵桿莊稼”“長(zhǎng)壽油”“美容酸”之稱。與油橄欖、油棕、椰子并稱世界4大木本油料樹種[3]。其榨取的油色清，味香，營(yíng)養(yǎng)豐富，耐貯藏，是優(yōu)質(zhì)食用油，同時(shí)，也可作為潤(rùn)滑油、防銹油用于工業(yè)?，F(xiàn)有研究表明油茶主要含有皂苷類、黃酮類及鞣質(zhì)類等成分，具有多種藥理活性包括抗菌、抗腫瘤、抗炎、抗突變等。皂苷類化合物在山茶屬植物中普遍存在，尤其在種子和葉中含量較高?；谠碥疹惢衔锞哂卸喾N良好的生理活性，近年來，對(duì)于新的油茶三萜皂苷的發(fā)現(xiàn)及其相關(guān)的藥理活性研究屢見報(bào)道。本文對(duì)油茶三萜類成分及其藥理活性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為這一藥食同源資源的進(jìn)一步綜合開發(fā)利用提供一定的科學(xué)依據(jù)和理論參考。

1 化學(xué)成分

目前對(duì)油茶的研究主要集中在根、籽、餅粕及莖上，三萜及其皂苷類成分為油茶中最主要的化學(xué)成分，本文總結(jié)了從油茶中分離并報(bào)道的96個(gè)三萜類化合物，化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)見圖1和表1。分析發(fā)現(xiàn)，從油茶中分離到的三萜類成分有很多共同的結(jié)構(gòu)特征。第一，該屬植物三萜類成分的母核多為齊墩果烷型的五環(huán)三萜，且母核上有多個(gè)活性取代位點(diǎn)，主要有C-3、C-15、C-16、C-21、C-22、C-23、C-28位。第二，多數(shù)油茶皂苷的結(jié)構(gòu)由皂苷元、糖基、有機(jī)酸3部分組成，且糖基取代基一般在C-3位，糖鏈部分主要包括五碳糖［阿拉伯糖（Ara）、木糖（Xyl）］、六碳糖［葡萄糖（Glc）、半乳糖（Gal）、鼠李糖（Rha）］、葡萄糖醛酸（GlcA）和葡糖糖醛酸甲基酯等。這些糖一般以低聚糖的形式與苷元結(jié)合，構(gòu)成三萜類皂苷。第三，油茶皂苷有機(jī)酸的部分主要包括乙酸、當(dāng)歸酸、惕各酸、己烯酸、2-甲基丁酸和肉桂酸等，它們可與皂苷元上的某些活潑羥基縮合形成酯。

圖1 油茶三萜類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表1 油茶中的三萜類化合物

Table 1 Triterpenoids inC. oleifera

編號(hào)化合物名稱R1R2R3R4R5R6R7部位文獻(xiàn) 13α,16α,22α,28-四羥基-12-齊墩果烯HHHOHHOHH果仁4 23β,16α,21β,22α,28-五羥基-4β-醛基-齊墩果烯Hβ-CHOHOHOHOHH果仁4 33β,16α,21β,22α,28-五羥基-4α-醛基-齊墩果烯HCHOHOHOHOHH果仁4 4sasanquasaponinS1CH2OHHOHHOAngH籽5 5yuchasaponin AS2CH3OHOHOTigOTigH花6 6yuchasaponin BS2CH3HOHOTigOTigH花6 7yuchasaponin CS3CH3OHOHOTigOTigH花6 8yuchasaponin DS3CH3HOHOTigOTigH花6 9jegosaponin BS2CH3HOHOTigOHAc花6 10camelliasaponin B1S1CHOHOHHOAngH籽、餅粕、種子、根7-10 11theasaponin E2 methyl esterS4CHOHOHOAngOHAc餅粕11 1221,22-二當(dāng)歸?；讲柙碥赵狤HCHOHOHOAngOAngH根12-14 1321-當(dāng)歸?；?22-(2-甲基-丁酰基)山茶皂苷元EHCHOHOHOAngOMBH根12,14 142l,22-二當(dāng)歸?；?R1-玉蕊醇HCH3OHOHOAngOAngH根12-15 1521-當(dāng)歸?；?22-(2-甲基-丁?；?-R1-玉蕊醇HCH3OHOHOAngOMBH根12-14 16油茶根素IHCHOOHOHOAngOAngH根12,14 17油茶根素ⅡHCHOOHOHOAngOMBH根12,14 1822-當(dāng)歸酰基-玉蕊醇A1HCH3OHOHHOAngH根12-14 1921,22-二當(dāng)歸?；?玉蕊皂苷元CHCH3HOHOAngOAngH根12-14 2021-當(dāng)歸?；?22-(2-甲基-丁酰基)玉蕊皂苷元CHCH3HOHOAngOMBH根12-15 21油茶根素ⅢHCH2OHOAcOAcOAngOAngH根12 22油茶根素ⅣHCH2OHOAcOAcOAngOMBH根12 23油茶皂苷IS5CH2OHOAcOAcOAngOAngH根12 24油茶皂苷ⅡS5CH2OHOAcOAcOAngOMBH根12 25油茶皂苷ⅢS6CH2OHOAcOAcOAngOAngH根12 26油茶皂苷ⅣS6CH2OHOAcOAcOAngOMBH根12 27油茶皂苷ⅤS5CH2OHOHOHOAngOAngH根12,16 28oleiferasaponin A1S1CHOHOHHHexOH餅粕、種子9,17 2921β,22α-diangeloyloxy-3β,15α,16α,28-tetrahydroxyolean-12-en-23-alHCHOOHOHOAngOAngH根13 3021β-angeloyloxy-3β,15α,16α,28-tetrahydroxy-22α-(2-methylbutanoyloxy)-olean-12-en-23-alHCHOOHOHOAngOMBH根13 3121β-angeloyloxy-3β,16α,28-trihydroxy-22α-(2-methylbutanoyloxy)-olean-12-en-23-alHCHOHOHOAngOMBH根13 32oleiferasaponin B1S7CHOHOHCH2OHOTigH籽18 33oleiferasaponin B2S8CHOHHHhydro-cinOH籽18 34oleiferoside AS9CHOOHOHOAngOAngH根14,16,19 35oleiferoside BS9CHOOHOHOAngOMBH根14,16,19

續(xù)表1

續(xù)表1

編號(hào)化合物名稱R1R2R3R4R5R6R7部位文獻(xiàn) 673-O-β-D-半乳糖(1→2)[β-D-葡萄糖(1→2)-β-D-木糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸-15α,16α,28-三羥基-22α-當(dāng)歸酰氧基齊墩果-12-烯S19CH3OHOHHOAngH莖、籽餅22 683-O-β-D-葡萄糖(1→2)[β-D-木糖(1→2)-α-L-阿拉伯糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸-15α,16α,28-三羥基-22α-當(dāng)歸酰氧基齊墩果-12-烯S18CH3OHOHHOAngH莖、籽餅22 693-O-β-D-半乳糖(1→2)[β-D-木糖(1→2)-α-L-阿拉伯糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸-15α,16α,28-三羥基-22α-當(dāng)歸酰氧基齊墩果-12-烯S20CH3OHOHHOAngH莖、籽餅22 703-O-β-D-半乳糖(1→2)[β-D-木糖(1→2)-β-D-半乳糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸-16α,28-二羥基-22α-巴豆酰氧基齊墩果-12-烯-23-醛S9CHOHOHHOTigH莖、籽餅22 713-O-β-D-半乳糖(1→2)[β-D-木糖(1→2)-β-D-半乳糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸-16α,28-二羥基-22α-當(dāng)歸酰氧基齊墩果-12-烯-23-醛S9CHOHOHHOAngH莖、籽餅22 723-O-β-D-半乳糖(1→2)[β-D-木糖(1→2)-β-D-半乳糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸-16α,28-二羥基-22α-當(dāng)歸酰氧基齊墩果-12-烯S9CH3HOHHOAngH莖、籽餅22 733-O-β-D-半乳糖(1→2)[β-D-木糖(1→2)-β-D-半乳糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸-16α,28-二羥基-22α-O-(2-甲基-丁酰基)齊墩果-12-烯-23-醛S9CHOHOHHOMBH莖、籽餅22 743-O-β-D-半乳糖(1→2)[β-D-葡萄糖(1→2)-β-D-半乳糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸-16α,28-二羥基-22α-巴豆酰氧基齊墩果-12-烯-23-醛S21CHOHOHHOTigH莖、籽餅22 753-O-β-D-半乳糖(1→2)[β-D-半乳糖(1→2)-β-D-木糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸-15α,16α,28-三羥基-22α-當(dāng)歸酰氧基齊墩果-12-烯S22CH3OHOHHOAngH莖、籽餅22 763-O-β-D-葡萄糖(1→2)[β-D-葡萄糖(1→2)-β-D-木糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸甲酯苷-15α,16α,28-三羥基-22α-當(dāng)歸酰氧基齊墩果-12-烯S23CH3OHOHHOAngH莖、籽餅22 773-O-β-D-半乳糖(1→2)[β-D-葡萄糖(1→2)-α-L-阿拉伯糖(1→3)]-β-D-葡萄糖醛酸-16α,28-二羥基-22α-巴豆酰氧基齊墩果-12-烯-23-醛S1CHOHOHHOTigH莖、籽餅22 78油茶皂苷AaS22CH3OHOHHOAngH莖26 79camelliasaponin B2S1CHOHOHHOTigH莖、種子18,26 80gordonsaponin HS19CH3OHOHHOAngH莖26-27 81oleiferoside WS24CH3OHOHHOAngH根16,28 8215α,16α-二乙酰基-21β,22α-O-二當(dāng)歸?；?23,28-二羥基齊墩果-12-烯 3β-O-α-L-阿拉伯糖-(1→3)-β-D-葡萄糖醛酸苷S5CH2OHOAcOAcOAngOAngH根16

續(xù)表1

2 藥理活性

油茶三萜皂苷具有山茶屬植物皂苷的通性，生物活性多樣，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其主要藥理活性為抗腫瘤，另外，還具有心血管保護(hù)、降血糖、調(diào)血脂、殺菌、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)、抗炎等作用。

2.1 抗腫瘤

油茶三萜類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性，如化合物34對(duì)多種癌細(xì)胞的增殖有抑制作用，可通過使B淋巴細(xì)胞瘤-2基因表達(dá)下調(diào)，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3表達(dá)上調(diào)誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺腺癌A549細(xì)胞、人肝癌BEL-7402細(xì)胞發(fā)生凋亡[33]?；衔?5通過調(diào)節(jié)p53蛋白表達(dá)和活性氧的釋放誘導(dǎo)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞發(fā)生凋亡與自噬；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，0.5、1.0、2.0 mg/kg化合物35顯著抑制小鼠肝癌H22移植瘤生長(zhǎng)且呈劑量相關(guān)性，但是，2.0 mg/kg化合物35表現(xiàn)出一定的細(xì)胞毒性[34]。化合物4抑制人胃癌MGC803細(xì)胞和人鼻咽癌CNE1、CNE2細(xì)胞的增殖且呈濃度相關(guān)性，對(duì)人胃癌細(xì)胞株治療安全性較大。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，化合物4能抑制肉瘤S180荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，在120 mg/kg劑量時(shí)對(duì)S180荷瘤小鼠的抑瘤率為41.77%，其抗腫瘤機(jī)制可能是增強(qiáng)荷瘤小鼠免疫功能，增加炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2的釋放[35]。另外，化合物4可通過上調(diào)基因表達(dá)，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1基因表達(dá)來抑制MCF-7細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期停滯在G1期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是轉(zhuǎn)錄因子E2F1介導(dǎo)的非p53依賴性途徑[36]?；衔?0、79對(duì)A549細(xì)胞有顯著的抑制活性，10 μmol/L劑量時(shí)的抑制率分別為94.44%、79.12%?；衔?1對(duì)A549細(xì)胞呈現(xiàn)時(shí)間和劑量相關(guān)性抑制作用，使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期；可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡與自噬，凋亡途徑與線粒體和活性氧相關(guān)[16]?；衔?2、33對(duì)人結(jié)腸癌HCT-15細(xì)胞有很強(qiáng)的毒性，半數(shù)抑制濃度（median inhibitory concentration，IC50）值分別為（1.6±0.3）、（0.80±0.06）μmol/L［對(duì)照組米托蒽醌的IC50為（3.8±0.7）μmol/L］[13]?；衔?8、59分別對(duì)人結(jié)腸癌HCT-8、Bel-7402細(xì)胞和人低分化前胃癌BGC-823、A549細(xì)胞及人卵巢癌A2780細(xì)胞有抗增殖活性，IC50值為3.15～7.32 μmol/L[24]?；衔?4～41[19]、42～46[20]、50～51[23]分別對(duì)A549細(xì)胞、小鼠黑色素瘤B16、BEL-7402細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞表現(xiàn)出不同程度的抗增殖活性，其中化合物36的活性最強(qiáng)，IC50＜10 μmol/L?；衔?0～94分別對(duì)HCT-116細(xì)胞、人肝癌HepG2、BGC-823細(xì)胞和人肺癌NCI-H1650、A2780細(xì)胞有毒性，其中化合物90、91的毒性更強(qiáng)，IC50為3.31～10.23 μmol/L[31]。油茶三萜類化合物可以作為很好的抗腫瘤候選藥物，對(duì)于這些活性化合物的抗腫瘤機(jī)制研究有待進(jìn)一步的深入探討。

2.2 心血管系統(tǒng)保護(hù)

研究表明，化合物4具有抗異丙腎上腺素（isoprenaline，ISO）所致大鼠心肌缺血時(shí)氧自由基和脂質(zhì)過氧化作用，對(duì)缺血心肌線粒體膜的損傷有保護(hù)作用，具體表現(xiàn)為可降低線粒體丙二醛生成量，提高心肌線粒體超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活力，增強(qiáng)其清除氧自由基的能力，并呈現(xiàn)一定的劑量相關(guān)性[37]。同時(shí)，化合物4具有抗鈉鈣超載的心肌細(xì)胞保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是通過提高Ca2+, Mg2+-ATPase活性，維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性來發(fā)揮抗心肌缺血的保護(hù)作用[38]?；衔?對(duì)ISO所致心肌缺血大鼠可產(chǎn)生藥理性預(yù)適應(yīng)保護(hù)作用，可能通過以下作用機(jī)制：一是激活一氧化氮合酶，誘導(dǎo)一氧化氮和腺苷的形成[39]，二是激活KATP通道引起K＋外流加速?gòu)?fù)極，縮短動(dòng)作電位時(shí)程，減少Ca2＋內(nèi)流而發(fā)揮作用[40]。另外，化合物4對(duì)熱應(yīng)激所致人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞HUVECs的損傷具有保護(hù)作用，可抑制熱應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞黏附的增加，且呈一定的濃度相關(guān)性，作用可能與下調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達(dá)有關(guān)[41]。此外，對(duì)缺氧-復(fù)氧誘導(dǎo)的HUVECs細(xì)胞損傷同樣有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其抗脂質(zhì)過氧化和抑制白細(xì)胞黏附有關(guān)[42]。化合物4還可抑制脂多糖誘導(dǎo)的HUVECs細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)，其機(jī)制可能與絲裂原活化蛋白激酶-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)[43]。綜上所述，化合物4具有潛在的心血管系統(tǒng)保護(hù)作用。

2.3 抗菌

油茶皂苷對(duì)多種細(xì)菌和真菌具有一定的抑制作用?？傇碥蘸繛椋?5.42±0.10）%的油茶粕提取物對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、菌毛霉菌、米曲霉、根霉、酵母菌、青霉菌的最低抑菌質(zhì)量濃度分別為31.3、31.3、62.5、250、250、250、31.3、125 μg/mL[44]。1、10 mg/mL純化油茶籽總皂苷只對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌有弱的抗菌活性，但對(duì)真菌表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用，特別是對(duì)玉米小斑病菌和念珠菌，且0.1 mg/mL的皂苷提取物就能顯著抑制菌絲體生長(zhǎng)，因此，油茶籽皂苷提取物有開發(fā)為真菌抑制劑的較好前景[45]?；衔?0在1×10?4時(shí)對(duì)AG-4RST-04菌落的抑制率達(dá)63.43%，其IC50值為5.57×10?5，可作為植物源農(nóng)藥來抑制蔬菜種子絲核菌的衰減[46]。

2.4 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)

研究表明，從油茶籽粕中提取的皂苷元對(duì)由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的帕金森小鼠的多巴胺神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用。皂苷元及其胺化衍生物通過抗神經(jīng)炎癥作用機(jī)制，能抑制TNF-α和IL-1β在小鼠腦組織中的表達(dá)并保護(hù)大腦中的多巴胺能神經(jīng)元免受破壞。此外，還能改善MPTP引起的小鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙，其機(jī)制是激活多巴胺受體而不是腺苷受體；和皂苷元相比，胺化衍生物能更好地改善帕金森癥狀，可能是因?yàn)槠鋵?duì)多巴胺受體有更強(qiáng)的親和力[46]。因此，油茶皂苷有望開發(fā)成治療帕金森病的有效候選藥物。oleiferasaponin A1（28）可顯著降低H2O2損傷模型的腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞的死亡率，和實(shí)驗(yàn)組（5 mm/L H2O2）相比，5 mm/L H2O2＋25 μm/L oleiferasaponin A1和5 mm/L H2O2＋125 μm/L oleiferasaponin A1能顯著提高PC12細(xì)胞的存活率，表現(xiàn)出神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用[48]。

2.5 降血糖和調(diào)血脂

化合物28對(duì)高血糖造成的胰島β細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用，且隨著濃度（25、50、100 μmol/L）的升高，大鼠胰島β細(xì)胞瘤細(xì)胞RIN-m5f分泌的胰島素水平升高，即具有潛在的降血糖作用[9]，因此，油茶皂苷類化合物具有潛在的糖尿病治療效果?；衔?9具有抑制HepG2細(xì)胞脂質(zhì)聚集的活性，在濃度為10 μmol/L時(shí)，顯示出顯著的調(diào)血脂作用。其機(jī)制是通過影響脂肪酸代謝過程中的多種基因和相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)來調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，從而抑制HepG2細(xì)胞的脂質(zhì)聚集[30]。

2.6 對(duì)燒傷引起的炎癥保護(hù)作用

化合物4可以有效地減輕燒傷引起的炎癥反應(yīng)，能明細(xì)降低燒傷大鼠血清中sICAM-1的水平，同時(shí)能在一定程度上降低大鼠主動(dòng)脈中的mICAM-1表達(dá)和轉(zhuǎn)錄。此外，還能顯著地降低燒傷大鼠皮膚毛細(xì)血管通透性且呈劑量相關(guān)性，起到抗炎保護(hù)作用[47]。

3 油茶皂苷的抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系分析

隨著油茶皂苷單體化合物及新化合物不斷的被分離鑒定，對(duì)油茶皂苷的抗腫瘤活性的研究已成為熱點(diǎn)，通過系統(tǒng)分析，總結(jié)其構(gòu)效關(guān)系，可以大致預(yù)測(cè)其抗腫瘤活性。

3.1 C-28位羥基對(duì)活性有至關(guān)重要的影響

宗建法[8]把從油茶籽餅粕中分離鑒定出的7種皂苷化合物oleiferasaponins C1～C6（52～57）對(duì)5種腫瘤細(xì)胞株（BEL-7402、BGC-823、MCF-7、HL-60和KB細(xì)胞）進(jìn)行抗癌活性研究，除oleiferasaponin C3（54）外，其余化合物均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗癌活性。從構(gòu)效關(guān)系分析，除oleiferasaponin C3的C-28位碳連接了肉桂酸基團(tuán)外，其余化合物的C-28位碳連接的都是羥基，大致可以推斷C-28位取代基類型對(duì)活性有重要影響，進(jìn)一步與結(jié)構(gòu)相似的oleiferasaponin B2（32）進(jìn)行比較，oleiferasaponin B2的C-28位也為羥基，可以推測(cè)C-28位碳上的羥基是抗癌活性必需基團(tuán)，當(dāng)羥基被取代后，抗癌活性將消失。

3.2 C-16位上的羥基對(duì)抗腫瘤活性有重要影響

Li等[20]把從油茶根中分離出的8個(gè)三萜皂苷oleiferosides A～H（34～41）對(duì)人的4種腫瘤細(xì)胞株（A549、B16、BEL-7402和MCF-7細(xì)胞）進(jìn)行毒性測(cè)試，將oleiferoside F（39）、oleiferoside G（40）、oleiferoside H（41）和前面的幾種皂苷比較發(fā)現(xiàn)，化合物39～41對(duì)上述4種癌細(xì)胞的抑制效果更差，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分析化合物39～41的C-16位碳上均無羥基取代，基于此可以推測(cè)C-16位碳上的羥基對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制活性起到重要的作用。吳江平[16]檢測(cè)了從油茶根中分離到的YW1～8（82～86、65～66、81）對(duì)3種不同的腫瘤細(xì)胞（A549、SMMC-7721與MCF-7細(xì)胞）增殖的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有YW8（81）表現(xiàn)出很強(qiáng)的細(xì)胞毒性。分析其結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，只有YW8的C-16位碳上為羥基，進(jìn)一步說明C-16位碳上的羥基對(duì)抗腫瘤活性的重要性。Wu等[25]將油茶根中分離到的5個(gè)油茶皂苷oleiferosides P～T（60～64）對(duì)3種人腫瘤細(xì)胞系（A549、SMMC-7721和MCF-7細(xì)胞）進(jìn)行毒性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)除oleiferosides S（63）表現(xiàn)出很弱的活性外，其余化合物均無活性。分析結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)oleiferosides P～T的C-16位碳上取代基都不是羥基，更明確了C-16位碳上的羥基取代對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制活性的重要性。

3.3 C-21位上取代對(duì)活性的影響

Li等[20]發(fā)現(xiàn)oleiferoside C（36）對(duì)4種腫瘤細(xì)胞都有很好的抑制作用，其IC50值均小于10 μmol/L，然而oleiferosides A、B、D、E（34、35、37、38）的抑制活性要稍弱一些。經(jīng)構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，它們的結(jié)構(gòu)差別主要在C-21位碳上連接的基團(tuán)不同，oleiferoside C的C-21位碳上的氫未被取代，而oleiferosides A、B、D、E的C-21位碳上的氫被當(dāng)歸酰氧基取代，推測(cè)C-21位碳上的氫未被其他基團(tuán)取代的油茶皂苷有更好的抑制腫瘤細(xì)胞活性。吳江平[16]發(fā)現(xiàn)YW8（81）有很好的抗癌細(xì)胞增殖活性，經(jīng)構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)其C-21位碳上的氫也未被其他基團(tuán)取代，研究結(jié)果表明油茶皂苷C-21位碳上的氫未被取代時(shí)抗癌活性更好。

3.4 C-22位上取代基類型對(duì)活性的影響

連有當(dāng)歸酰氧基（C-22-O-Ang）的活性要強(qiáng)于2-甲基丁酰氧基（C-22-O-MB）和惕各酰氧基（C-22-O-Tig）。將oleiferoside A（34）與oleiferoside B（35）[19]、oleiferoside J（43）與oleiferoside K（44）[20]、oleiferasaponins D2（91）與oleiferasaponins D4（93）[31]的抗癌活性結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果表明連接在C-22位碳上的取代基為當(dāng)歸酰氧基時(shí)的抗腫瘤效果要強(qiáng)于2-甲基丁酰氧基；將oleiferasaponins D2（91）與oleiferasaponins D3（92）[31]、camelliasaponin B1（10）與camelliasaponin B2（79）[9]的抗癌活性結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果表明當(dāng)母核C-22位上的取代基為當(dāng)歸酰氧基時(shí)的抑制效果要強(qiáng)于惕各酰氧基。

3.5 C-3位上連接的糖體部分對(duì)活性的影響

將oleiferoside A（34）與oleiferoside D（37）[19]的抗癌活性結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩者的結(jié)構(gòu)區(qū)別只在于C-3位上連接的糖體部分不同，推測(cè)糖體部分的葡萄糖醛酸甲氧化變成葡萄糖醛酸甲基酯之后活性略減弱。

3.6 其他

Zhou等[18]把從油茶籽餅粕中分離出的2種油茶皂苷oleiferasaponin B1（32）、oleiferasaponin B2（33）對(duì)4種腫瘤細(xì)胞株（A549、SK-OV-3、SK-MEL-2和HCT15）進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這2種油茶皂苷都有較好的抗癌活性，但oleiferasaponin B2對(duì)4種癌細(xì)胞IC50值都要小于oleiferasaponin B1，說明oleiferasaponin B2的活性要強(qiáng)于oleiferasaponin B1，從構(gòu)效關(guān)系分析看，兩者的結(jié)構(gòu)區(qū)別只在于oleiferasaponin B2在C-22位碳上連接了氫化肉桂酸基團(tuán)，而oleiferasaponin B1連接的是惕各酸基團(tuán)，推測(cè)帶有苯環(huán)的取代基的化合物可能具有更大的細(xì)胞毒性。

以上構(gòu)效關(guān)系研究都只是通過簡(jiǎn)單的化合物結(jié)構(gòu)比較分析得出的結(jié)論，實(shí)際的抗腫瘤細(xì)胞毒活性究竟是哪個(gè)部位起關(guān)鍵性作用或還有其他活性部位聯(lián)合起作用都有待于更深入的探索與研究。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

隨著生活水平的提高，人們對(duì)綠色食品的需求逐漸提高，越來越關(guān)注油茶，對(duì)其研究也逐年增多，這種發(fā)展趨勢(shì)符合我國(guó)人民乃至全人類對(duì)綠色食品的認(rèn)識(shí)和研究需求。油茶三萜類成分及其皂苷作為油茶的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，表現(xiàn)出多種生物活性，特別是其抗腫瘤活性和對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用為其開發(fā)成藥食兩用資源奠定了基礎(chǔ)，對(duì)其進(jìn)行深入研究具有一定的社會(huì)意義和科學(xué)價(jià)值。在我國(guó)油茶的種植面積廣大，品質(zhì)繁多，這為研究油茶提供了天然條件。隨著各種現(xiàn)代分離分析技術(shù)的應(yīng)用，越來越多的油茶皂苷以及油茶中其他生物活性成分被發(fā)現(xiàn)，這為深入研究其藥理活性和綜合利用油茶創(chuàng)造了條件，同時(shí)也表明油茶皂苷具有廣泛的研究前景與藥用價(jià)值。

另外，糖萜素是我國(guó)首項(xiàng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新飼料添加劑，其主要有效成分是油茶皂苷和茶籽糖復(fù)合物。現(xiàn)有研究表明，糖萜素和油茶皂苷對(duì)豬繁殖與呼吸綜合征病毒、偽狂犬病病毒具有顯著直接滅活作用和增殖抑制作用，糖萜素和油茶皂苷對(duì)呼吸綜合征病毒、偽狂犬病病毒具有一定感染阻斷作用；糖萜素對(duì)豬細(xì)小病毒有一定直接滅活和增殖抑制作用。糖萜素和油茶皂苷具有明顯體外抗病毒活性[48]。然而，到目前為止有關(guān)油茶皂苷提取物及三萜成分是否也對(duì)新型冠狀病毒有抑制效果未見任何相關(guān)報(bào)道，值得進(jìn)一步研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Ruter J M. Nursery production of tea oil camellia under different light levels [A] // Janick J, Whipkey A.[M]. ASHS Press, Alexandria, VA: 2002: 222-224.

[2] 中國(guó)科學(xué)院華南植物研究所. 海南植物志[M]. 北京:科學(xué)出版社, 1964: 10.

[3] 李遠(yuǎn)發(fā), 胡靈, 王凌暉. 油茶資源研究利用現(xiàn)狀及其展望 [J]. 廣西農(nóng)業(yè)科學(xué), 2009, 40(4): 450-454.

[4] 張友杰, 田世雄, 何堅(jiān). 油茶(Abel)皂苷元的分離及結(jié)構(gòu)的研究 [J]. 武漢生物工程學(xué)院學(xué)報(bào), 2005(1): 43-45.

[5] Huang Q R, He M, Chen H P,. Protective effects of sasanquasaponin on injury of endothelial cells induced by anoxia and reoxygenation[J]., 2007, 101(5): 301-308.

[6] Sugimoto S, Chi G H, Kato Y,. Medicinal flowers. XXVI. Structures of acylated oleanane-type triterpene oligoglycosides, yuchasaponins A, B, C, and D, from the flower buds of-gastroprotective, aldose reductase inhibitory, and radical scavenging effects- [J]., 2009, 57(3): 269-275.

[7] Kuo P C, Lin T C, Yang C W,. Bioactive saponin from tea seed pomace with inhibitory effects against[J]., 2010, 58(15): 8618-8622.

[8] 宗建法. 油茶籽皂苷分離鑒定及其抗腫瘤細(xì)胞增殖活性初步研究 [D]. 合肥: 安徽農(nóng)業(yè)大學(xué), 2015.

[9] Di T M, Yang S L, Du F Y,. Cytotoxic and hypoglycemic activity of triterpenoid saponins fromAbel. seed pomace [J]., 2017, 22(10): E1562.

[10] 任琦, 陳岡, 周志強(qiáng), 等. 油茶根中1個(gè)新的三萜皂苷 [J]. 中草藥, 2019, 50(18): 4261-4265.

[11] Chen J H, Wu H Y, Liau B C,. Identification and evaluation of antioxidants defattedseeds by isopropanol salting-out pretreatment [J]., 2010, 121(4): 1246-1254.

[12] 佟小靜. 油茶根化學(xué)成分研究 [D]. 蘇州: 蘇州大學(xué), 2011.

[13] Wang S L, Chen Z, Tong X J,. Triterpenoids from the roots ofAbel. and their cytotoxic activities [J]., 2013, 96(6): 1126-1133.

[14] 李夏. 油茶根化學(xué)成分研究(II) [D]. 蘇州: 蘇州大學(xué), 2014.

[15] 佟小靜, 陳重, 李夏, 等. 油茶根化學(xué)成分的研究 [J]. 中草藥, 2011, 42(10): 1936-1938.

[16] 吳江平. 油茶根中皂苷類化學(xué)成分及其抗腫瘤活性的研究 [D]. 蘇州: 蘇州大學(xué), 2016.

[17] Zhang X F, Han Y Y, Bao G H,. A new saponin from tea seed pomace (Abel.) and its protective effect on PC12 cells [J]., 2012, 17(10): 11721-11728.

[18] Zhou H, Wang C Z, Ye J Z,. New triterpene saponins from the seed cake ofand their cytotoxic activity [J]., 2014, 8: 46-51.

[19] Li X, Zhao J P, Peng C P,. Cytotoxic triterpenoid glycosides from the roots of[J]., 2014, 80(7): 590-598.

[20] Li X, Zhao J P, Li X R,. New triterpenoid glycosides from the roots ofAbel [J]., 2015, 98(4): 496-508.

[21] 鄢慶偉, 鐘瑞建, 周國(guó)平, 等. 油茶莖化學(xué)成分研究 [J]. 中藥材, 2015, 38(10): 2102-2104.

[22] 鄢慶偉. 油茶化學(xué)成分研究 [D]. 南昌: 南昌大學(xué), 2016.

[23] Yang P, Li X, Liu Y L,. Two triterpenoid glycosides from the roots ofand their cytotoxic activity [J]., 2015, 17(8): 800-807.

[24] Yan Q W, Fu H Z, Luo Y H,. Two new triterpenoid glycosides from the stems ofAbel. [J]., 2016, 30(13): 1484-1492.

[25] Wu J P, Zhao J P, Liu Y L,. Five new triterpenoid saponins from the roots ofAbel. with cytotoxic activities [J]., 2015, 13: 379-385.

[26] 焦玉蘭, 付輝政, 周國(guó)平, 等. 油茶莖中1個(gè)新的三萜皂苷 [J]. 中草藥, 2016, 47(15): 2592-2596.

[27] Fu H Z, Li C J, Yang J Z,. Triterpenoid glycosides from the stems of[J]., 2013, 85: 167-174.

[28] Wu J P, Kang N X, Zhang M Y,. Oleiferoside W from the roots ofAbel., inducing cell cycle arrest and apoptosis in A549 cells [J]., 2018, 20(8): 793-806.

[29] 熊磊, 付輝政, 鄢慶偉. 油茶枯餅中1個(gè)新的三萜皂苷 [J]. 中草藥, 2017, 48(21): 4375-4380.

[30] Di T M, Yang S L, Du F Y,. Oleiferasaponin A?, a novel saponin fromAbel. seeds, inhibits lipid accumulation of HepG2 cells through regulating fatty acid metabolism [J]., 2018, 23(12): E3296.

[31] Fu H Z, Wan K H, Yan Q W,. Cytotoxic triterpenoid saponins from the defatted seeds ofAbel. [J]., 2018, 20(5): 412-422.

[32] Fu H Z, Li C J, Yang J Z,. Potential anti-inflammatory constituents of the stems of[J]., 2011, 74(5): 1066-1072.

[33] 張鐵. 油茶皂苷A抗腫瘤作用及其機(jī)制研究 [D]. 貴州: 貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院, 2015.

[34] 楊萍. 油茶皂苷B抗腫瘤作用及其機(jī)制研究 [D]. 蘇州: 蘇州大學(xué), 2015.

[35] 譚珍媛, 黃慧學(xué), 梁秋云, 等. 油茶皂苷抗腫瘤作用研究 [J]. 中藥材, 2015, 38(1): 143-146.

[36] Chen L Y, Chen J, Xu H H. Sasanquasaponin fromAbel. induces cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer MCF-7 cells [J]., 2013, 84: 123-129.

[37] 黃起壬, 何明, 李萍, 等. 油茶皂苷抗心肌缺血大鼠氧自由基和脂質(zhì)過氧化作用 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2003, 19(9): 1034-1036.

[38] 黃起壬, 曹守儀, 萬福生, 等. 油茶皂苷對(duì)缺血大鼠心肌線粒體Na+、Ca2+、Mg2+含量及ATPase活性的影響[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志, 1999, 4(3): 195-197.

[39] 黃起壬, 曹守儀, 何明, 等. NO介導(dǎo)的油茶皂苷對(duì)在體大鼠產(chǎn)生的藥理性預(yù)適應(yīng)保護(hù)作用 [J]. 中草藥, 2001, 32(1): 46-48.

[40] 黃起壬, 曹守儀, 何明, 等. KATP通道介導(dǎo)的油茶皂甙對(duì)在體大鼠心肌產(chǎn)生的缺血預(yù)適應(yīng)樣保護(hù)作用 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2003, 8(2): 170-172.

[41] 黃起壬, 戴育成, 何明, 等. 熱應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞黏附及油茶皂苷的拮抗作用 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2005, 21(9): 1092-1095.

[42] 黃起壬, 何明, 戴育成, 等. 油茶皂苷對(duì)缺氧-復(fù)氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷及中性粒細(xì)胞黏附的影響 [J]. 中草藥, 2005, 36(12): 1831-1834.

[43] 黃起壬, 戴育成, 陳和平, 等. 油茶皂苷對(duì)脂多糖誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)的抑制作用 [J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2006, 41(22): 1706-1709.

[44] Hu J L, Nie S P, Huang D F,. Antimicrobial activity of saponin-rich fraction fromcake and its effect on cell viability of mouse macrophage RAW264.7 [J]., 2012, 92(12): 2443-2449.

[45] Zhang X F, Yang S L, Han Y Y,. Qualitative and quantitative analysis of triterpene saponins from tea seed pomace (Abel.) and their activities against bacteria and fungi [J]., 2014, 19(6): 7568-7580.

[46] Ye Y, Fang F, Li Y. Isolation of the sapogenin from defatted seeds ofand its neuroprotective effects on dopaminergic neurons [J]., 2014, 62(26): 6175-6182.

[47] Huang Q R, Shao L J, He M,. Inhibitory effects of sasanquasaponin on over-expression of ICAM-1 and on enhancement of capillary permeability induced by burns in rats [J]., 2005, 31(5): 637-642.

[48] 李燕. 糖萜素和油茶皂苷體外抗病毒活性研究 [D]. 杭州: 浙江大學(xué), 2009.

Research progress on triterpenoids fromand their pharmacological activities

XU Yi1, 2, TANG Si-qi1, HUANG Hao1, LIU Xiang-qian3, LI Xiao-jun1

1. National Engineering Research Center for Modernization of Traditional Chinese Medicine - Hakka Medical Resources Branch, School of Pharmacy, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, China 2. First Affiliated Hospital of Gannan Medical University, Ganzhou 341000, China 3. School of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China

is an important woody edible oil tree species in China. Also, it is one of the four major woody oil crops in the world. A large number of modern phytochemical studies have found thatmainly contains triterpenoids, flavonoids, and tannins, and so on. Among them, pentacyclic triterpene saponins with oleanane-type are the main chemical components which possess many pharmacological activities, such as anti-tumor, cardiovascular system protection, hypoglycemic, hypolipidemic, bactericidal, nerve cell protection, and anti-inflammatory activities. Research progress on triterpenoids fromand their pharmacological activities as well as the structure-activity relationship analysis of anti-tumor activity of these natural products were reviewed in this paper, to provide a certain scientific basis and theoretical reference for the comprehensive development and utilization ofas a dual-purpose resource of medicine and food.

Abel.; triterpenes; triterpene saponins; anti-tumor; cardiovascular system protection; hypoglycemic; regulating blood-lipid; bactericidal activity; anti-inflammation; structure-activity relationship

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)04 - 1210 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.04.029

2021-07-09

江西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（20202BABL216070）；江西省教育廳科研項(xiàng)目（GJJ201538）；贛南醫(yī)學(xué)院校級(jí)科研項(xiàng)目（QD201905，ZD201911，YB201910）

徐 依，女，碩士研究生，主要從事中藥及天然藥物活性成分研究。E-mail: 871148129@qq.com

李小軍，男，講師，碩士生導(dǎo)師，博士。E-mail: xjli@gmu.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]