封閉抗體與復發(fā)性流產(chǎn)相關性及治療的研究進展

朱顏顏，金志春

近年研究表明，免疫相關因素在復發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)中起著極其重要的作用，主要有自身免疫異常和同種免疫異常兩種類型，其中同種免疫因素中封閉抗體(blocking antibody，BA)的不足則在RSA中起著舉足輕重的作用。針對BA不足的治療方法主要分為淋巴細胞主動免疫治療和免疫球蛋白被動免疫治療兩種方法。本文現(xiàn)對BA與RSA相關性及其治療的研究進展做一綜述。

1 復發(fā)性流產(chǎn)的定義

我國將與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上，在妊娠28周前的自然流產(chǎn)，包括連續(xù)出現(xiàn)的生化妊娠，稱為RSA。目前較多學者認為，若接連發(fā)生2次自然流產(chǎn)，再次妊娠早期發(fā)生流產(chǎn)的概率將增加，應當重視,據(jù)估計，RSA發(fā)生在2%～5%的育齡婦女中[1]。研究表明，連續(xù)2次自然流產(chǎn)后的婦女此后隨著妊娠次數(shù)的增加其妊娠的成功率將遞減：分別是第3次為75%，第4次妊娠成功率一般為70%，第4次流產(chǎn)后妊娠成功率僅為50%，是常見的妊娠期并發(fā)癥[2],且近年來該病發(fā)生率有顯著上升的趨勢[3]。

2 復發(fā)性流產(chǎn)的病因

RSA有非常復雜的病因[4]，其既可能為單個因素所致，也可能為復雜的多種因素所致。主要包括有：遺傳因素、子宮解剖結構異常、內(nèi)分泌紊亂、感染因素、血栓性疾病、免疫紊亂等，而且仍然有一半的RSA患者無法查明原因，則為不明原因復發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)[5]。大量數(shù)據(jù)指出，出現(xiàn)URSA情況的患者體內(nèi)往往會有較明顯的免疫功能改變情況，在URSA中，也有相當一部分是由免疫因素導致[6-7]。有研究表明，超過60%的RSA是由免疫因素異常所致，而80%的URSA與免疫因素緊密相關[8-9]。

免疫相關因素目前又主要分為自身免疫和同種免疫兩種[10]。卞義華等[11]研究發(fā)現(xiàn)與流產(chǎn)有關的自身免疫型約占1/3，而同種免疫型約占2/3。自身免疫型多為自身抗體的異常，主要有抗磷脂抗體、抗甲狀腺抗體、抗核抗體等，另外抗精子抗體(ASAb)、抗卵巢抗體(AOAb)、抗血型抗體等可能會增加RSA的發(fā)病風險[12]，同種免疫型多為母胎免疫機制異常影響，與人類白細胞抗原G(HLA-G)異常表達、BA不足、蛻膜內(nèi)淋巴細胞受體表達異常、NK細胞亞群平衡失調(diào)、Th1/Th2失衡、趨化因子及其受體表達異常、Treg/Th17平衡失調(diào)、巨噬細胞分泌的細胞因子異常等相關，從而導致母體對胚胎造成免疫系統(tǒng)攻擊，胚胎在攻擊下出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象[13-14]。

BA不足：早在20世紀70年代，關于URSA的封閉抗體-母胎免疫耐受學說出現(xiàn)，并沿用至今。在正常情況下，男女雙方的人類白細胞抗原不相容，胚胎滋養(yǎng)層所帶有的一半父系抗原可刺激母體的免疫應答系統(tǒng)，從而產(chǎn)生BA，足夠量的BA不僅可以與自身淋巴細胞表面抗原相結合，中和異體抗原，又可以與胚胎滋養(yǎng)層細胞相結合，從而防止母體自身免疫系統(tǒng)對胎兒的傷害，是一種妊娠保護性抗體。由此進一步證實了妊娠期母體對胎兒的免疫耐受主要依靠BA[15]。石瑛等[16]認為 URSA與BA不足有關，BA 對母體免疫系統(tǒng)識別有滯后甚至阻斷作用，可封閉父系抗原，同時破壞胎盤父系抗原[17]，從而產(chǎn)生免疫保護作用，維持母體妊娠的正常進行[18]。研究表明，90%以上的URSA患者中均缺少這類抗體，因而呈現(xiàn)頻頻流產(chǎn)、胚胎停育等現(xiàn)象[19]。朱娟等[20]搜集數(shù)據(jù)庫中2017年5月以前的與RSA相關的3 413例研究對象并進行Meta分析，結果證實BA不足是RSA的危險因素之一。陳柳青等[21]選取URSA患者144例、偶發(fā)流產(chǎn)患者166例和正常孕婦188例，分別檢測其BA水平，對3組結果比較得出結論：BA與URSA存在密切的聯(lián)系。張華坤等[13]采取酶聯(lián)免疫吸附實驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測389例RSA患者血清中的BA，比較不同類型流產(chǎn)患者體內(nèi)BA陰性率的差別，得出結論：反復的自然流產(chǎn)與患者BA不足有關，尤其在流產(chǎn)不可避免的患者中BA的缺失更顯然。劉偉等[22]將2014年6月至2016年6月120例有RSA病史的育齡期女性為觀察組，120例正常經(jīng)產(chǎn)婦為對照組，采用ELISA分別檢測其體內(nèi)BA水平，結果顯示：女性血清中BA的水平與RSA密切相關。吳輝等[23]研究表明：流產(chǎn)次數(shù)>2次的患者體內(nèi)BA陰性率明顯高于流產(chǎn)2次的患者；Kano T等[24]研究發(fā)現(xiàn)RSA患者隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，它與BA缺失的相關性也逐步增大。在妊娠期間，母體中的BA能夠在前12周達到峰值，隨后逐步下降，在分娩時重新升高，一般母體內(nèi)的BA隨著母體妊娠次數(shù)的增加不斷增高，能夠幫助安全妊娠[25]。

3 治療進展

目前關于BA不足的URSA患者的治療大多以免疫治療為主，方法主要有：異體淋巴細胞主動免疫、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、粒細胞集落刺激因子等。盡管有很多治療方法，但目前來看，此種疾病免疫治療的精確治療靶點、作用發(fā)揮機制、治療有效性及安全性仍然值得探討。

BA水平不足的免疫治療，目前國內(nèi)外主要有兩種治療方法。① 主動免疫：通過抽取患者配偶或健康第三方的靜脈血液，分離出淋巴細胞，最后注射于患者體內(nèi)，刺激患者產(chǎn)生同種免疫反應，并獲得胚胎保護性抗體，使妊娠得到保護，從而提高妊娠成功率，有效防止流產(chǎn)的再次發(fā)生；② 被動免疫：IVIG目前已在全球接連展開，并取得了較好的臨床效應。

淋巴細胞主動免疫治療：1985年，有學者最早報道淋巴細胞治療免疫相關RSA，花艷蕉[26]對國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中1996年1月至2015年12月以此種治療方法進行BA不足治療的相關文獻進行總結，并對BA陰性RSA患者采用淋巴細胞注射治療的有效性進行Meta分析、評估，結果表明：用淋巴細胞主動免疫治療BA不足的RSA患者，可顯著提高流產(chǎn)患者成功妊娠率，從而降低流產(chǎn)發(fā)生率。楊步琴[27]、洪佳芬[28]、張少容等[29]通過對病例的觀察對照研究得出觀察組妊娠成功率分別為：71.43%、65.22%、94%；對照組妊娠成功率分別為：14.29%、20.93%、72%。黃興華等[30]回顧性分析2016年1月至2020年1月就診的322例URSA患者的治療方法及妊娠結局，最終結果表明：主動免疫治療可增加URSA的妊娠成功率，且可同時改善URSA患者的妊娠結局。所以針對BA不足的RSA患者，治療的主要方式依然是主動免疫，此外，淋巴細胞主動免疫治療在臨床的應用范圍不斷擴大，但仍存在一定的爭議[31]。有一定的創(chuàng)傷性及不良反應，如交叉相互傳染、感染等，均對胚胎及胎兒存在潛在影響。另外，梁仲珍等[32]的一項Meta分析指出，若僅在孕前采取主動免疫治療，對RSA患者的妊娠率和活產(chǎn)率無明顯改善作用。

IVIG被動免疫：被動免疫治療劑量和間隔時間多依各自經(jīng)驗而定，一般從發(fā)現(xiàn)妊娠開始，間隔21 d注射1次，直至孕24周或分娩。免疫球蛋白注射到體內(nèi)，可與漿液T細胞表面抗原結合，滅活補體，減弱B細胞功能、提高T細胞功能，從而有益于本身妊娠保護性抗體產(chǎn)生低下的RSA患者。黃興華等[30]回顧性分析2016年1月至2020年1月期間就診的322例URSA患者的治療方法及妊娠結局，其中80例URSA患者采用免疫球蛋白治療，治療有效率71.2%、活產(chǎn)率70%，由此可見IVIG可明顯提高URSA的妊娠成功率、改善URSA患者的妊娠結局。王麗娜等[33]研究IVIG治療RSA的病例，總結得出：IVIG是一種相對實用的治療方法。但IVIG治療方法價格昂貴、有惡心、頭痛、高血壓等不良作用。

4 總結與展望

RSA的病因中，免疫相關因素起著至關重要的作用。其中同種免疫因素BA的形成是母胎免疫耐受的關鍵?，F(xiàn)有的研究表明，妊娠期母體若缺乏這種胚胎保護性抗體，則會引起母體對胚胎的免疫排斥反應而造成孕早期流產(chǎn)。因此，對BA產(chǎn)生不足、RSA患者的治療就顯得異常重要。近年來，關于BA陰性的治療主要有淋巴細胞主動免疫治療和IVIG被動免疫治療兩大主流方法，并且效果明顯。但BA的免疫治療目前存在一定程度的爭議。Wong LF等[34]對15篇與異體淋巴細胞注射主動免疫治療URSA相關的臨床研究進行整理、綜合，分析后認為：觀察組此種治療方法對妊娠結局較對照組無改善作用。2017 年，歐洲人類生殖與胚胎學學會(ESHRE)指南指出淋巴細胞主動免疫治療和IVIG 的有效性和安全性的循證醫(yī)學證據(jù)不足，不推薦作為常規(guī)治療[35]。徐子衿[36]對URSA治療方式的可行性及有效性進行分析討論，認為目前對于URSA的治療尚無確切的治療方法，Achilli C[37]、Günther V[38]等的研究也認為淋巴細胞主動免疫治療可能不會增加URSA患者的活產(chǎn)率，不能被推薦為常規(guī)治療。另有研究認為IVIG單獨使用與安慰劑并無顯著差別[39-40]。因此被動免疫治療目前也不作為首選及常規(guī)的治療方法。

隨著RSA的發(fā)病率逐年增加，BA的檢測及治療經(jīng)常會出現(xiàn)過度現(xiàn)象，這主要和BA的檢測時機是否合適和治療的必要性相關，因為目前關于BA的檢測較多是在孕前和免疫治療后，若為陰性，進而采取淋巴細胞主動免疫或被動免疫治療，轉(zhuǎn)陽后計劃妊娠，妊娠后繼續(xù)記錄BA狀態(tài)至孕中期[41]。而BA是妊娠的產(chǎn)物，則為妊娠后體內(nèi)產(chǎn)生的妊娠保護性抗體，但其具體產(chǎn)生、維持及消失時間目前并不清楚，所以以后關于BA的檢測時機，弄清BA在妊娠期、產(chǎn)后和流產(chǎn)后的分布狀態(tài)及治療方面仍需要進一步的研究，以確保檢測時機的準確性和治療的必要性。