孕激素治療異常子宮出血的研究進展

范蒙潔，王曉曄

異常子宮出血(abnormal uterine bleeding，AUB)是指源于子宮腔的，與正常月經(jīng)的周期規(guī)律、經(jīng)期長度及出血量等任何一項不符的異常出血[1]，是一種常見的普通婦科疾病，影響10%～30%女性患者的健康及生活質(zhì)量[2]。關于育齡期非妊娠婦女AUB的病因，目前統(tǒng)一采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)推薦的PALM-COEIN系統(tǒng)[3]，其中約50%為排卵障礙所致的異常子宮出血(AUB-ovulatory dysfunction，AUB-O)，是AUB最常見的病因[4]，有手術及非手術治療方法可供患者選擇，大多數(shù)可通過藥物治療取得良好的效果。 對于有雌激素禁忌證的女性來說，孕激素制劑是治療AUB的理想選擇。在育齡期或圍絕經(jīng)期婦女中，孕激素可用于調(diào)節(jié)月經(jīng)間期出血、月經(jīng)量過多；在更年期婦女中，孕激素可用于預防子宮內(nèi)膜增生，減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。同時，孕激素亦可與其它激素相互作用，影響乳腺、心血管系統(tǒng)及骨骼系統(tǒng)等。

孕激素可通過細胞凋亡來抑制子宮內(nèi)膜的生長，抑制血管生成[5]，防止排卵及類固醇的生成，中斷雌激素受體的產(chǎn)生及子宮內(nèi)膜的雌激素依賴性，導致萎縮性子宮內(nèi)膜，達到止血的作用。孕激素包括天然孕激素及合成孕激素，藥物種類的選擇應根據(jù)其作用機制、生物利用度、藥物相互作用及藥物安全性，其生物利用度取決于多個因素，包括給藥途徑、藥物代謝、蛋白質(zhì)結(jié)合及其對其它類固醇受體(雄激素、糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素)的親和力[6]。根據(jù)給藥途徑的不同，孕激素可分為口服孕激素、陰道用孕激素、皮下埋植劑、陰道節(jié)育器、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)，本篇綜述根據(jù)不同的用藥方法來分別介紹孕激素治療AUB的研究進展，以期為臨床提供參考依據(jù)，減少不必要的手術干預。

1 口服孕激素

1.1 單純孕激素

孕激素是緊急情況下治療經(jīng)量過多的一線治療方法，目的是減少出血，提高患者的生活質(zhì)量，也稱“藥物性刮宮”“內(nèi)膜脫落法”，適用于血紅蛋白≥90 g/L且一般情況較好的患者。對于急性AUB，可肌肉注射黃體酮20 mg/d×3 d；對于出血淋漓不盡的患者，可選用口服孕激素，如地屈孕酮10～20 mg/d、甲羥孕酮6～10 mg/d或微粒化黃體酮膠囊200～300 mg/d，連續(xù)服用7～10 d，停藥后出現(xiàn)撤退性出血[4]。對于長期存在AUB、肥胖、使用孕激素受體拮抗劑等子宮內(nèi)膜增生高風險患者，建議長期、定期使用孕激素治療，目的是控制AUB、逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜及防止發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[7]。

患者的排卵狀態(tài)決定了口服孕激素方案的選擇。在有排卵的AUB女性患者中，周期性(自月經(jīng)第5天開始，共21 d)口服醋酸甲羥孕酮(2.5～10 mg/d)、炔諾酮(2.5～5 mg/d)、醋酸甲地孕酮(40～320 mg/d)或微粒化黃體酮(200～400 mg/d)，或連續(xù)服用控制月經(jīng)周期、減少月經(jīng)失血[8]。沒有證據(jù)表明在黃體期單獨使用孕激素治療有排卵性經(jīng)量過多是有效的[9]。對于無排卵性AUB，每月周期性(12～14 d/月)口服孕激素(如地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮或炔諾酮)治療可調(diào)節(jié)50%女性患者的月經(jīng)周期[10]。對于急性AUB患者，大劑量孕激素治療可顯著減少月經(jīng)失血，如醋酸甲羥孕酮20 mg/次、3次/d、共1周，后每日1次給藥，共3周[11]。

1.2 雌孕激素聯(lián)合或序貫治療

口服孕激素是AUB的一線治療方法，臨床上最常用的藥物是復方口服避孕藥(combined oral contraceptives，COCs)，其包含合成/天然的雌激素及孕激素，如優(yōu)思明、優(yōu)思悅、達英-35、媽富隆等，可每次1片，每8～12 h口服1次，至血止后3 d開始減量，每次減少1片，至1片/d維持，至血紅蛋白正常，月經(jīng)來潮時即可停藥[12]。COCs可調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、減少月經(jīng)量，因此，其在治療無排卵性AUB及月經(jīng)量過多中發(fā)揮作用，還可達到避孕的目的。雖然COCs在減少出血方面的作用不如大劑量孕激素，但其仍可將出血量減少50%[13]。但COCs有血栓形成的風險，對于年齡較大的圍絕經(jīng)期患者，不推薦口服大劑量COCs止血，應注意其潛在的風險，權(quán)衡利弊。對于雌激素水平低下的AUB患者，可采用雌孕激素序貫治療，同時可緩解圍絕經(jīng)期癥狀，但雌孕激素序貫療法無法達到有效的避孕。

2 陰道節(jié)育器

雌孕激素聯(lián)合避孕的方式除了COCs，還包括陰道節(jié)育器，也可以用于控制月經(jīng)周期、減少經(jīng)量過多及不規(guī)則陰道出血。NuvaRing(NV Organon，Oss，荷蘭)是一種柔軟的陰道節(jié)育器，每日可釋放15 ug雌激素(炔雌醇)及120 ug孕激素(依托孕酮)，可完全抑制排卵，其優(yōu)點在于避免了激素水平波動對生活的影響，避免了藥物胃腸代謝，且方便植入和取出，從陰道取出后即可恢復排卵[14]。與周期性口服聯(lián)合避孕藥相比，陰道持續(xù)放置節(jié)育器，每個周期的陰道出血量及陰道出血次數(shù)均可減少[15]。但陰道節(jié)育器無法用于急性AUB的治療。

3 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)

LNG-IUS每天可釋放20 ug孕酮，局部作用于子宮內(nèi)膜，降低子宮內(nèi)膜的厚度及子宮血管的平均密度[16]。宮內(nèi)放置LNG-IUS后，大多數(shù)女性的月經(jīng)量會減少或無月經(jīng)來潮。有學者研究表明，經(jīng)量過多的患者放置LNG-IUS 3個月后月經(jīng)量可減少86%，放置12月后可減少97%[17]，且LNG-IUS可減少由子宮肌瘤引起的經(jīng)量過多，但LNG-IUS自行脫落率為1/6，而在無子宮肌瘤的女性患者中，LNG-IUS自行脫落率為1/10[13]。另外，LNG-IUS可滿足育齡期女性的避孕需求，避孕有效率為99%，但需5年更換1次，其于2009年被FDA批準用于需要避孕且經(jīng)量過多的女性患者的治療。宮內(nèi)放置LNG-IUS的禁忌證包括：妊娠、近3個月內(nèi)的盆腔炎性疾病、子宮或?qū)m頸癌癥、生殖道畸形、急性性傳播性疾病、肝臟疾病或腫瘤[18]。

有研究表明，宮內(nèi)放置LNG-IUS比口服黃體酮治療AUB更有效，且能提高患者的血紅蛋白及改善生活質(zhì)量[19]。另有較多的臨床研究比較了放置LNG-IUS與手術治療AUB的有效性及患者的接受程度，在經(jīng)量減少及生活質(zhì)量改善方面，放置LNG-IUS優(yōu)于或與子宮內(nèi)膜消融術相當[20]。對于因經(jīng)量過多行子宮切除術的患者，放置LNG-IUS治療與子宮切除術的患者數(shù)年后表現(xiàn)了相似的生活質(zhì)量，且放置LNG-IUS具有成本更低的優(yōu)勢[21]。但LNG-IUS常見的不良作用如淋漓不盡或點滴陰道出血、閉經(jīng)、慢性盆腔疼痛等，需告知患者，讓其酌情選擇。

4 依托孕烯皮下埋植劑

依托孕烯皮下埋植劑是一種長效可逆的避孕方法，每支含依托孕烯68 mg，主要是通過抑制排卵、使宮頸黏液變黏稠而達到避孕的目的，避孕有效期是3年。依托孕烯是高效孕激素的一種，除了避孕，還可用于AUB的治療。皮下埋植依托孕烯皮下埋植劑后，1 d內(nèi)可達到有效濃度，與孕激素受體有高度親和力，對下丘腦產(chǎn)生抑制作用，抑制排卵，造成無周期性的低雌激素狀態(tài)，并與內(nèi)源性雌激素共同作用，造成高孕激素性閉經(jīng)[22]，從而達到治療AUB的作用。有病案報道依托孕烯皮下埋植劑成功治療了1例合并有子宮腺肌病的AUB患者，該患者既往有放置LNG-IUS、口服炔諾酮、肌注促性腺激素釋放激素激動劑的治療史，治療期間均仍有不規(guī)則大量出血，放置依托孕烯皮下埋植劑后，僅偶有少量點滴陰道出血[22]。

綜上所述，AUB是女性患者常見的臨床問題，復雜且具有挑戰(zhàn)性。對于臨床醫(yī)師而言，綜合考慮患者的藥物治療史、年齡、有無生育需求、高危因素等，識別AUB的病因，預防復發(fā)，制定長期個體化有效的臨床治療策略，從而防止患者貧血，處理潛在的系統(tǒng)性原因，減少不必要的手術干預，改善患者的生活質(zhì)量，是治療管理AUB的終極目標。但對于藥物治療不耐受或無效，或存在子宮內(nèi)膜癌高危因素、懷疑子宮內(nèi)膜病變的患者，仍建議及時行分段診刮術或?qū)m腔鏡下診刮術，明確有無子宮內(nèi)膜病變。