肥胖對OSAHS患者甲狀腺功能影響機制的研究進展

章華沁 鄭艷文 鄔海燕

1金華市第五醫(yī)院內(nèi)科，金華 321000；2杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院呼吸科，杭州311200

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）主要是指患者在睡覺時，出現(xiàn)上氣道阻塞坍塌變化，使得患者發(fā)生呼吸暫停、通氣不足、打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、血氧飽和度下降、白天嗜睡等情況，屬于睡眠障礙中常見癥狀之一［1-2］。肥胖在很大程度上會對OSAHS患者造成嚴(yán)重不良影響，與其他危險因素相比，約占患者比例的70%并呈不斷上升趨勢［3］；且中重度OSAHS組患者身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）高于輕度OSAHS組［4］。隨著OSAHS患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）或缺氧情況加重，甲狀腺水平變化也更為明顯；現(xiàn)在醫(yī)學(xué)方面對OSAHS與甲狀腺功能之間的聯(lián)系還不是十分明確，但是OSAHS患者中有小部分會同時存在甲狀腺功能減退情況，而且甲狀腺功能減退在OSAHS患者群體中與普通群體中的發(fā)生風(fēng)險沒有太大差異［5］。但是一部分學(xué)者認(rèn)為需要針對OSAHS伴肥胖患者、兒童OSAHS患者等進行甲狀腺功能方面的檢查工作［6］。OSAHS患者中，肥胖會在很大程度上加重患者病情，同時受到BMI獨立因素的影響，會降低甲狀腺功能水平，但是具體的病理還不清楚，當(dāng)前研究顯示可能因素有代謝紊亂、神經(jīng)調(diào)節(jié)影響、炎癥介導(dǎo)等。

代謝紊亂的影響

1、胰島素抵抗的影響

OSAHS是獨立肥胖另一重要導(dǎo)致代謝綜合征因素［7］，患者夜間反復(fù)睡眠剝奪導(dǎo)致糖、脂肪代謝功能紊亂，尤其是糖耐量減低和胰島素抵抗。肥胖患者與普通患者相比較，上氣道存在更為狹窄情況，這主要是由于患者腹部及胸廓位置存在脂肪堆積情況，使得縱向氣管牽張力、咽壁張力等發(fā)生減弱變化，大大縮小肺容量，加重阻塞嚴(yán)重程度［8］。同時肥胖加重胰島素抵抗，如果胰島素出現(xiàn)相對或絕對缺乏變化，就會減弱使機體5’-脫碘酶活性，造成人體因為代謝紊亂而發(fā)生碘泵功能失常問題，進而阻礙甲狀腺激素合成變化。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗患者BMI與血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平呈正相關(guān)，而與血清游離甲狀腺素4（free thyroxine 4，F(xiàn)T4）水平呈負(fù)相關(guān)［9］。TSH屬于腺垂體分泌物，具有促進甲狀腺生長、增強甲狀腺機能的作用，而促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）大多位于甲狀腺濾泡膜中，TSH與TSHR結(jié)合可以充分發(fā)揮TSH的作用，有效促進甲狀腺細(xì)胞生長、增強甲狀腺功能。

2、瘦素水平的影響

OSAHS患者BMI大小、肥胖嚴(yán)重情況及間歇性缺氧時間等因素，在一定程度上會影響血清瘦素濃度大?。?0］。而瘦素水平升高極有可能是受到夜間窒息而誘導(dǎo)大腦覺醒或者交感神經(jīng)沖動釋放增加等變化情況影響，在一定程度上來說，或許是受到組織氧合作用影響而出現(xiàn)瘦素分泌增加情況，瘦素屬于網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系的外周信號，可以將脂肪組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等聯(lián)系起來，可以順利穿過血—腦屏障，和下丘腦部位的特異性受體結(jié)合在一起，作用于下丘腦—脂肪組織軸，使下丘腦弓狀核神經(jīng)化合成與分泌減少，使人出現(xiàn)食欲減退的情況，加速人體能量消耗，促進脂肪分解變化，抑制脂肪合成；肥胖OSAHS患者與普通患者相比較，體內(nèi)的血清瘦素水平更高，但是生物學(xué)效應(yīng)不明顯［11］。瘦素?fù)碛屑铀俅偌谞钕偌に蒯尫偶に兀═RH）的作用，所以肥胖者瘦素水平提升也會促進TSH含量；如果下丘腦室旁核中的瘦素水平基因變少，那么TRH的含量也會降低，而降低的TRH會使下丘腦垂體甲狀腺軸的負(fù)反饋閾值出現(xiàn)下調(diào)變化，進而使得血中甲狀腺激素分泌減少。OSAHS患者身體中存在的高瘦素血癥、組織對瘦素的調(diào)節(jié)作用敏感性下降現(xiàn)象在一定程度上類似于胰島素抵抗情況；瘦素可以通過相關(guān)因素影響而發(fā)揮作用，進而加速甲狀腺激素分泌，有效調(diào)節(jié)甲狀腺激素表達(dá)，或者和甲狀腺濾泡中的瘦素受體進行結(jié)合，進而形成積極影響，如果瘦素出現(xiàn)缺陷就會導(dǎo)致甲狀腺素分泌節(jié)律失衡［12］。而瘦素量過多，就會造成抑制饑餓誘導(dǎo)TSH脈沖式分泌的情況出現(xiàn)，而且還會引起FT4、FT3水平增加［13］。

3、維生素D的影響

維生素D是人體多個系統(tǒng)維持運轉(zhuǎn)的重要物質(zhì)。根據(jù)相關(guān)研究報告，維生素D缺乏在很大程度上與肥胖、糖尿量異常、代謝綜合征密切相關(guān)［14］。研究發(fā)現(xiàn)98%OSAHS患者維生素D相對不足，72%維生素D缺乏［15］，經(jīng)過7 d不間斷的氣道正壓通氣方式治療后，維生素D水平明顯提高［16］。肥胖加重OSAHS患者維生素D缺乏。有研究表明，循環(huán)血液中的高25-羥維生素D水平在很大程度上會受到TSH低水平的影響，而維生素D水平降低又會對Graves病、橋本氏甲狀腺炎等自身免疫性甲狀腺疾病的出現(xiàn)產(chǎn)生一定影響［17］。甲狀腺中包含了大量維生素D受體，維生素D可能會與TSH、腺苷酸環(huán)化酶、cAMP系統(tǒng)、G蛋白等發(fā)生反應(yīng)而對甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生作用，而維生素D與這些物質(zhì)和系統(tǒng)發(fā)生反應(yīng)時，在一定程度上會影響甲狀腺細(xì)胞中的鈣離子含量，比如維生素D不足時，鈣離子通道就會關(guān)閉，進而阻斷TSH信號［18］；骨化三醇［1，25（OH）2D3］具有減弱TSH刺激的細(xì)胞內(nèi)信號分子環(huán)磷酸腺苷產(chǎn)生的作用，可以限制碘化物攝取、抑制甲狀腺細(xì)胞生長；維生素D需要與維生素D受體結(jié)合才可以起到調(diào)節(jié)Thl/Th2平衡的作用，才能有效控制B淋巴細(xì)胞活性水平，從而限制甲狀腺自身抗體的發(fā)展，實現(xiàn)控制甲狀腺自身免疫造成損傷情況的目的［19］。

4、脂聯(lián)素水平的影響

肥胖患者脂聯(lián)素的水平較非肥胖者為低，它可以提升胰島素敏感程度，優(yōu)化胰島素抵抗功能。OSAHS伴肥胖患者與普通患者相比較，血清脂聯(lián)素水平更低，而且OSAHS患者AHI與血清脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)［20］?；颊哐逯?lián)素的水平降低變化可能是受到患者出現(xiàn)夜間缺氧、微覺醒增多等而使得患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活性提升、兒茶酚胺分泌量增加等情況影響引起的［21］。從相關(guān)研究報道來看，腎上腺受體激動劑可以產(chǎn)生抑制脂聯(lián)素基因表達(dá)的作用，進而造成脂聯(lián)素分泌減少的問題出現(xiàn)［22］。脂聯(lián)素在甲狀腺功能異常過程中發(fā)揮著一定作用［23］；脂聯(lián)素通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途徑增加三碘甲狀腺原氨酸的表達(dá)水平［24］。另其可與胰島素受體結(jié)合后：激活A(yù)kt和Erkl/2，引起血管內(nèi)皮生長因子上調(diào)變化；通過活性氧簇激活NF-kB，使細(xì)胞黏附因子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1轉(zhuǎn)錄，激活內(nèi)皮細(xì)胞；脂聯(lián)素水平下降使甲狀腺在氧化應(yīng)激情況下不能有效恢復(fù)［25］。

神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂的影響

1、交感神經(jīng)興奮的影響

OSAHS患者通常都是長時間處于低氧環(huán)境中，通氣效率不足，肥胖又加重這種作用，使得睡眠-喚醒過程不斷重復(fù)，造成交感神經(jīng)過度興奮的情況出現(xiàn)，進而使得兒茶酚胺在短時間內(nèi)大量增加。有研究認(rèn)為，甲狀腺功能水平除了會受到下丘腦-垂體-甲狀腺軸系的調(diào)節(jié)作用，還會因為交感神經(jīng)-甲狀腺途徑變化而受到影響。甲狀腺細(xì)胞膜中主要存在兩種類型的腎上腺素能受體組織，去甲腎上腺素可以利用與這些受體組織的反應(yīng)，改變甲狀腺細(xì)胞釋放cAMP多少等途徑，對甲狀腺分化功能進行有效調(diào)節(jié)，同時還能對甲狀腺增殖效應(yīng)進行調(diào)節(jié)［26］。國內(nèi)外多項研究證實，肥胖可加重睡眠呼吸暫停患者的間歇性缺氧，并導(dǎo)致：（1）一些高代謝物在長期慢性不良影響中出現(xiàn)功能障礙，包括甲狀腺、垂體等；（2）TSH分泌失去原有平衡，夜間與白天的分泌量發(fā)生異常，比如夜晚減少、白天清醒時增加，使得相關(guān)睡眠激素分泌不能有效滿足人體運轉(zhuǎn)需求；（3）大腦中樞糖代謝失去平衡，造成神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂的問題出現(xiàn)，使得下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能水平降低的情況出現(xiàn)；（4）缺氧在很大程度上會引起胃腸道淤血、黏膜水腫的問題，使得腸道不能有效吸收碘，進而造成甲狀腺激素分泌量下降。

2、神經(jīng)肽Y的影響

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，神經(jīng)肽Y廣泛存在，體內(nèi)交感神經(jīng)興奮性提高，導(dǎo)致神經(jīng)肽Y的過量釋放。從一些國研究文獻(xiàn)來看，OSAHS患者血漿中的神經(jīng)肽Y表達(dá)比較高［27］，同時肥胖與交感神經(jīng)興奮性是呈正性發(fā)展，由此可得出，肥胖會大大提升OSAHS患者的血漿神經(jīng)肽Y水平。神經(jīng)肽Y是瘦素中樞作用的一種中介遞質(zhì)，影響甲狀腺功能，使甲狀腺分泌減退［28］。有研究結(jié)果顯示，OSAHS患者的胰島素抵抗完全由體質(zhì)量決定，與呼吸暫停無關(guān)［29］。肥胖在OSAHS患者中，當(dāng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)后，糖代謝會受到神經(jīng)體液應(yīng)激系統(tǒng)影響，包括交感腎上腺系統(tǒng)、下丘腦垂體腎上腺軸等，同時兒茶酚胺還會對交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，進而影響甲狀腺功能。

3、炎性反應(yīng)的影響

肥胖在OSAHS患者全身炎性反應(yīng)中的角色具有顯著作用［30］。肥胖患者的脂肪組織可高表達(dá)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等促炎因子，這些促炎因子又可促進C反應(yīng)蛋白的表達(dá)，從而引發(fā)全身性的低度炎性反應(yīng)［31］。TNF-α能夠?qū)SH刺激的甲狀腺細(xì)胞碘轉(zhuǎn)運功能起到阻斷作用，同時還能與糖皮質(zhì)激素進行合成［32］。IL-6能夠?qū)SH釋放起到抑制效果，同時還能對甲狀腺內(nèi)過氧化酶mRNA合成過程起到干擾作用，IL-6可以對三碘甲狀腺原氨酸、四碘甲狀腺原氨酸、TSH、FRIL-5細(xì)胞甲狀腺素5′-脫碘酶等物質(zhì)活性起到抑制作用［33］。

本文探討OSAHS患者肥胖狀態(tài)下與甲狀腺功能之間的聯(lián)系變化，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)肥胖加重低氧，引起體內(nèi)代謝紊亂，胰島素抵抗、瘦素、脂聯(lián)素等水平及功能變化、維生素D水平變化可引起甲狀腺功能改變，同時異常神經(jīng)調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)等亦可引起甲狀腺功能改變；另外，肥胖本身也可導(dǎo)致甲狀腺功能改變。需要進一步探討：在間歇性缺氧狀態(tài)下，肥胖給甲狀腺功能帶來的影響變化病理條件。