兒童瘧疾診治進(jìn)展

駱慶明 林朝鳳

東莞市第八人民醫(yī)院東莞市兒童醫(yī)院東莞市兒科研究所，東莞 523320

瘧疾是由人類(lèi)瘧原蟲(chóng)感染引起的傳染病，以周期性發(fā)熱、貧血和脾腫大為其臨床特征，可發(fā)生輕重不同的并發(fā)癥［1］。本病在全世界普遍流行，病死率較高。兒童瘧疾病例目前在我國(guó)極少見(jiàn)，容易發(fā)生漏診、誤診，會(huì)造成嚴(yán)重的不良后果，因此防治工作不能放松警惕。本文就兒童瘧疾的診治進(jìn)展作一綜述。

流行病學(xué)特征

1、發(fā)病率及分布

瘧疾的分布十分廣泛。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，2020年，全世界發(fā)生2.41億例瘧疾病例，瘧疾死亡人數(shù)估計(jì)為62.7萬(wàn)人。非洲區(qū)域占總病例人數(shù)95%和死亡人數(shù)96%。5歲以下兒童占該地區(qū)瘧疾總死亡人數(shù)約80%［2］。惡性瘧主要在非洲地區(qū)流行，間日瘧主要在東南亞地區(qū)流行。

我國(guó)曾發(fā)生過(guò)大范圍的流行，新中國(guó)成立初期每年有3 000萬(wàn)患者，病死率1%。1955年的發(fā)病率122.9∕萬(wàn)，70%～80%縣市有流行［3］。近幾十年來(lái)，我國(guó)進(jìn)行大規(guī)模瘧疾防治工作，取得很大成績(jī)，自2016年至2019年未發(fā)現(xiàn)本土感染病例［4］，隨著國(guó)際交流日趨頻繁，每年均有輸入性病例，2018年共發(fā)生2 518例，死亡6例［5］。

2、流行環(huán)節(jié)

2.1 、傳染源 瘧疾患者及無(wú)癥狀感染者。猴瘧偶可感染人類(lèi)，成為動(dòng)物傳染源［6］。

2.2 、傳播途徑 自然傳播媒介是按蚊。輸入帶瘧原蟲(chóng)的血液或使用含瘧原蟲(chóng)的血液污染的注射器也可傳播瘧疾，瘧原蟲(chóng)可通過(guò)胎盤(pán)感染胎兒。

2.3 、易感人群 人對(duì)瘧疾普遍易感。新遷入瘧疾流行區(qū)人群普遍容易發(fā)生暴發(fā)性流行，且感染后癥狀嚴(yán)重。多次發(fā)作或重復(fù)感染后，再發(fā)癥狀輕微或無(wú)癥狀。高瘧區(qū)新生兒可從母體獲得保護(hù)性免疫球蛋白G（IgG），但這種免疫力只能維持6～9個(gè)月［3］。

臨床表現(xiàn)

典型瘧疾的臨床表現(xiàn)是間歇發(fā)作性寒戰(zhàn)、高熱、大汗、貧血和脾腫大。間歇發(fā)作的周期有一定的規(guī)律性，如間日瘧和卵形瘧的發(fā)作周期為隔天一次，三日瘧隔2 d發(fā)作一次，惡性瘧發(fā)作常不規(guī)則。兒童的臨床表現(xiàn)多不典型，除了發(fā)熱、貧血癥狀外，腹瀉和嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)的比例較高；肝、脾腫大為常見(jiàn)體征［7-8］。

重癥瘧疾患者出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室指征：不能進(jìn)食；神志障礙；呼吸窘迫；肺水腫；多發(fā)性抽搐；循環(huán)衰竭或休克；異常的出血；重度貧血（血紅蛋白＜7 g∕dl，血細(xì)胞比容＜20%）；急性腎衰竭等［1］。

因輸血引起的瘧疾潛伏期短，其中感染惡性瘧的嚴(yán)重程度及并發(fā)癥較自然感染多且嚴(yán)重。先天性瘧疾指含有瘧原蟲(chóng)的母體血經(jīng)受損的胎盤(pán)或胎兒通過(guò)產(chǎn)道時(shí)皮膚受損而進(jìn)入胎兒，在出生后7 d內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為發(fā)熱、驚厥、嘔吐等。

診斷

1、診斷方法

1.1 、病原學(xué)診斷 血涂片檢查時(shí)紅細(xì)胞內(nèi)找到瘧原蟲(chóng)即可診斷為瘧疾，根據(jù)其特點(diǎn)可鑒別各期瘧原蟲(chóng)。如在惡性瘧患者血片中見(jiàn)到滋養(yǎng)體或裂殖體，表明感染較嚴(yán)重。顯微鏡檢查血涂片具有操作簡(jiǎn)便、敏感、價(jià)廉和可鑒別蟲(chóng)種等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)檢驗(yàn)人員的技術(shù)要求較高，易受主觀(guān)因素影響，不同鏡檢人員可能會(huì)得出不一樣的結(jié)果［9］。骨髓涂片染色查瘧原蟲(chóng)，陽(yáng)性率較血片高，但易造成患者較大痛苦。

1.2 、抗原檢測(cè) WHO推薦快速診斷方法（RDT），作為臨床診斷的輔助方法。其中有檢測(cè)富含組氨酸蛋白Ⅱ（histidine-rich proteinⅡ，HRPⅡ）方法，陽(yáng)性率84.2%～93.9%和特異度96%～97%，缺點(diǎn)是治后數(shù)周仍可陽(yáng)性。另一種方法是檢測(cè)特異性惡性瘧原蟲(chóng)乳酸脫氫酶（pfLDH）和瘧原蟲(chóng)乳酸脫氫酶（panLDH）。此酶是各種瘧原蟲(chóng)無(wú)性期在糖原代謝中產(chǎn)生的，僅由活蟲(chóng)產(chǎn)生，故在開(kāi)始治療2～4 d后此酶很快在血中消失而轉(zhuǎn)陰。其陽(yáng)性率為60.4%～100.0%，其敏感性在蟲(chóng)血癥≥100∕μl時(shí)可達(dá)90%以上，其特異度為91.5%～94.3%，此法可分惡性瘧與其他瘧疾［1］。RDT檢測(cè)操作簡(jiǎn)便，即使非專(zhuān)業(yè)人員按照說(shuō)明書(shū)也可進(jìn)行操作，結(jié)果讀取快速準(zhǔn)確，不需要特殊儀器設(shè)備，成本亦較低，可有效提高基層瘧疾診斷能力，適宜現(xiàn)場(chǎng)和基層人員使用［10］。

1.3 、核酸檢測(cè) 采用巢式聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)方法檢測(cè)瘧原蟲(chóng)種類(lèi)的引物及其擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度［8］。靈敏度高，但易出現(xiàn)假陽(yáng)性，對(duì)實(shí)驗(yàn)室條件要求較高。

3種檢測(cè)方法中，PCR的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值最高、假陰性率最低，靈敏度以PCR最高，鏡檢次之，RDT最低［11］。在全球范圍內(nèi)，尤其是在醫(yī)療資源匱乏的國(guó)家，RDT和鏡檢同樣有效，可診斷瘧疾［12］。雖然WHO仍認(rèn)為顯微鏡檢查血涂片查見(jiàn)瘧原蟲(chóng)是瘧疾診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但RDT的培訓(xùn)及操作簡(jiǎn)單，在很多地區(qū)的實(shí)際效果甚至優(yōu)于鏡檢［13-15］。

2、診斷和鑒別診斷

根據(jù)患兒的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷。凡是到過(guò)瘧疾流行區(qū)出現(xiàn)發(fā)熱的小兒，首先應(yīng)考慮瘧疾的可能性，再做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室檢查。主要與上呼吸道感染、傷寒、流行性腦膜炎、肺結(jié)核等鑒別。

治療

1、青蒿素類(lèi)藥物

青蒿素是從中草藥青蒿中提取的青蒿素研制而成的一種有內(nèi)過(guò)氧化物橋的倍半萜內(nèi)酯藥物。對(duì)于青蒿素類(lèi)藥物如何高效選擇性地殺傷瘧原蟲(chóng)的作用機(jī)理仍然存在一定的爭(zhēng)議，目前認(rèn)為以下幾個(gè)方面都起作用，青蒿素類(lèi)化合物作用于瘧原蟲(chóng)膜系結(jié)構(gòu)，如質(zhì)膜、線(xiàn)粒體膜等，使其細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受到破壞［16］；通過(guò)血紅素鐵離子的氧化還原作用產(chǎn)生氧自由基而具有抗瘧活性［17］；抑制瘧原蟲(chóng)核酸合成代謝［18］、抑制瘧原蟲(chóng)蛋白合成代謝［19］；引起瘧原蟲(chóng)色素凝集等［20］。

青蒿素的水溶性小，口服吸收差，利用度低，為了提高藥物活性需對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾［21］。在研究人員的努力下，青蒿素的衍生物逐漸發(fā)展而來(lái)，青蒿琥酯、蒿甲醚和雙氫青蒿素現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，它們的抗瘧效果優(yōu)于青蒿素。

青蒿琥酯（artesunate）易溶于水，粉針劑溶解后可直接靜脈滴注，它對(duì)瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期有強(qiáng)大且快速的殺滅作用，能快速清除瘧原蟲(chóng)，迅速控制臨床癥狀，它有注射劑型和口服片劑。蒿甲醚（artemether）具有很強(qiáng)的抗瘧功效，對(duì)瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期有殺滅作用，對(duì)各型瘧原蟲(chóng)都有良好效果，且油溶性大，化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，它可以口服或肌肉注射。雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）在體內(nèi)直接作用于瘧原蟲(chóng)，研究表明，青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等進(jìn)入體內(nèi)后，都轉(zhuǎn)化為雙氫青蒿素而起作用，它有片劑和栓劑劑型。青蒿素及其衍生物的具有抗瘧作用迅速、高效、低毒、安全的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)各種瘧疾都有效，能在幾小時(shí)內(nèi)清除體內(nèi)瘧原蟲(chóng)，迅速緩解患者癥狀，減輕其痛苦。青蒿素類(lèi)藥物的半衰期較短，單藥連續(xù)使用7 d療程才能獲90%以上的治愈率，如單種藥物治療時(shí)間不超過(guò)7 d時(shí)，瘧疾的再燃率非常高，如單獨(dú)使用，也易產(chǎn)生抗藥性［22-25］。WHO《瘧疾指南2022.03.31》［26］不建議使用單方青蒿素。青蒿素類(lèi)與其他半衰期較長(zhǎng)的藥物聯(lián)合使用，不僅能提高治愈率，還可減緩抗藥性產(chǎn)生的速度［27］。

2002年WHO提出以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方法（artemisinin combination therapies，ACTs）被推薦作為瘧疾治療的一線(xiàn)用藥，尤其是惡性瘧的首選治療藥物。青蒿素聯(lián)合治療方法得到了快速發(fā)展，目前絕大部分國(guó)家已采取ACTs作為治療惡性瘧的一線(xiàn)藥物。根據(jù)WHO《瘧疾指南2022.03.31》［26］，兒童用藥推薦如下。

蒿甲醚（artemether）+苯芴醇（lumefantrine），片劑規(guī)格20 mg+120 mg或40 mg+240 mg。兒童1個(gè)療程總治療量：蒿甲醚5～24 mg∕kg，苯芴醇29～144 mg∕kg，分3 d 6次口服。用法如下：體質(zhì)量≥5～15 kg，蒿甲醚20 mg+苯芴醇120 mg Bid×3 d；體質(zhì)量≥15～25 kg，蒿甲醚40 mg+苯芴醇240 mg Bid×3 d；體質(zhì)量≥25～35 kg，蒿甲醚60 mg+苯芴醇360 mg Bid×3 d；體質(zhì)量≥35 kg，蒿甲醚80mg+苯芴醇480 mg Bid×3 d。

青蒿琥酯（artesunate）+阿莫地喹（amodiaquine），片劑規(guī)格：25 mg+67.5 mg或50 mg+135.0 mg或100 mg+270.0 mg。兒 童 每 天 治 療 量 青 蒿琥 酯4（2～10）mg∕kg，阿 莫地 喹10.0（7.5～15.0）mg∕kg，3 d為1個(gè)療程。用法如下：體質(zhì)量4.5～9.0 kg，青蒿琥酯25 mg+阿莫地喹67.5 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥9.0～18.0 kg，青蒿琥酯50 mg+阿莫地喹135.0 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥18.0～36.0 kg，青蒿琥酯100 mg+阿莫地喹270.0 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥36.0 kg，青蒿琥酯200 mg+阿莫地喹540.0 mg Qd×3 d。

青蒿琥酯（artesunate）+甲氟喹（mefloquine），片劑規(guī)格：25 mg+55 mg或50 mg+110 mg或100 mg+220 mg。兒童每天治療量青蒿琥酯4（2～10）mg∕kg，甲氟喹8.3（5.0～11.0）mg∕kg，3 d為1個(gè)療程。用法如下：體質(zhì)量4.5～9.0 kg，青蒿琥酯25 mg+甲氟喹55 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥9.0～18.0 kg，青蒿琥酯50 mg+甲氟喹110 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥18.0～30.0 kg，青蒿琥酯100 mg+甲氟喹220 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥30.0 kg，青蒿琥酯200 mg+甲氟喹440 mg Qd×3 d。

青蒿琥酯（artesunate）+磺胺多辛-乙胺嘧啶（sulfadoxine-pyrimethamine），片劑規(guī)格：青蒿琥酯50 mg，磺胺多辛-乙胺嘧啶500 mg+25 mg。兒童每天治療量青蒿琥酯4（2～10）mg∕kg，3 d為1個(gè)療程，磺胺多辛-乙胺嘧啶25∕1.25［（25～70）∕（1.25～3.50）］mg∕kg，單劑1 d。用法如下：體質(zhì)量≥5～10 kg：青蒿琥酯25 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶250+12.5 mg Qd×1 d；體質(zhì)量≥10～25 kg：青蒿琥酯50 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶500+25.0 mg Qd×1 d；體質(zhì)量≥25～50 kg：青蒿琥酯100 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶1 000+50.0 mg Qd×1 d；體質(zhì)量≥50 kg：青蒿琥酯200 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶1 500+75.0 mg Qd×1 d。

雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）+哌喹（piperaquine），片劑規(guī)格：20 mg+160 mg或40 mg+320 mg。兒童每天治療量：＜25 kg，雙氫青蒿素2.5 mg∕kg，哌喹20 mg∕kg；≥25 kg，雙氫青蒿素4（2～10）mg∕kg，哌喹18（16～27）mg∕kg，3 d為1個(gè)療程。對(duì)本藥品任何一種成分過(guò)敏者、血液?。ò准?xì)胞減少癥、血小板減少癥）患者禁用；肝腎功能不全者慎用；哌喹半衰期較長(zhǎng)，半個(gè)月內(nèi)不要重復(fù)服用。用法如下：體質(zhì)量≥5～8 kg，雙氫青蒿素20 mg+哌喹160 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥8～11 kg，雙氫青蒿素30 mg+哌喹240 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥11～17 kg，雙氫青蒿素40 mg+哌喹320 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥17～25 kg，雙氫青蒿素60 mg+哌喹480 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥25～36 kg，雙氫青蒿素80 mg+哌喹640 mg Qd×3 d；體質(zhì)量≥36～60 kg，雙氫青蒿素120 mg+哌喹960 mg Qd×3 d。

2、喹啉類(lèi)抗瘧藥

在喹啉類(lèi)抗瘧藥中，4-氨基喹啉類(lèi)和8-氨基喹啉類(lèi)抗瘧藥在治療瘧疾方面有較好的效果。

2.1 、奎寧

奎寧俗稱(chēng)金雞納霜，源于印第安人用于退熱的金雞納樹(shù)皮。它屬于4-甲氧基喹啉類(lèi)衍生物，是一種天然的生物堿。奎寧曾是治療瘧疾的特效藥，1911年后，瘧原蟲(chóng)對(duì)奎寧產(chǎn)生了耐藥性［28］，而且其副作用大，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、聽(tīng)力和視力減弱等［29］?？鼘幹饾u被其他藥物所代替。

2.2 、氯喹

氯喹屬于4-氨基喹啉類(lèi)抗瘧藥，可殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲(chóng)，它通過(guò)抑制瘧原蟲(chóng)的食物液泡中血紅素的解毒過(guò)程，破壞和溶解瘧原蟲(chóng)的細(xì)胞膜，最終引起瘧原蟲(chóng)裂解，其治療效果強(qiáng)于奎寧。20世紀(jì)40年代起氯喹成為奎寧的替代品，在全球得到廣泛應(yīng)用，在數(shù)十年來(lái)成為治療瘧疾的首選。但后來(lái)亞洲和南美洲均報(bào)道了惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象。氯喹已不再用于治療惡性瘧疾，但氯喹對(duì)間日瘧、卵圓瘧有一定的治療效用，仍作為間日瘧、卵圓瘧的一線(xiàn)用藥。

對(duì)于氯喹敏感的瘧疾，兒童使用總劑量氯喹基質(zhì)20mg∕kg（氯喹每片0.25 g，含基質(zhì)0.15 g），第1天10 mg∕kg，頓服或分2次口服；第2、3天各口服1次，每次5 mg∕kg［30］。

2.3 、伯氨喹

伯氨喹是8-氨基喹啉類(lèi)抗瘧藥，對(duì)紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)作用較弱，對(duì)惡性瘧紅內(nèi)期完全無(wú)效，對(duì)紅外期的原蟲(chóng)有殺滅作用，可根治間日瘧和控制瘧疾傳播，用于預(yù)防復(fù)發(fā)、中斷傳播的有效藥物［31］。磷酸伯氨喹每片含伯氨喹基質(zhì)7.5 mg。4～10歲兒童每日1次，每次7.5 mg；11～15歲兒童每天1次，每次15.0 mg，連服8 d。本藥避免用于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏的瘧疾患者，1歲以下兒童不推薦使用［30］。

伯氨喹與氯喹聯(lián)用方案：磷酸氯喹第1天氯喹基質(zhì)10 mg∕kg頓服，或分2次口服，每次5 mg∕kg；第2、3天各口服1次，每次5 mg∕kg。從服磷酸氯喹的第1天起，同時(shí)口服磷酸伯氨喹，每天1次，每次0.375 mg∕kg，連服8 d［30］。

2.4 、哌喹

哌喹為4-氨基喹啉類(lèi)，主要影響紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體的超微結(jié)構(gòu)，能使滋養(yǎng)體食物泡膜和線(xiàn)粒體腫脹?？诜蘸筚A存在肝臟，緩慢釋放進(jìn)入血液，具有肝腸循環(huán)特點(diǎn)，故作用持久，主要用于抑制性預(yù)防，或與青蒿素類(lèi)藥物聯(lián)合使用［3］。

3、咯奈啶

咯奈啶通過(guò)破壞瘧原蟲(chóng)復(fù)合膜結(jié)構(gòu)與功能，以及食物泡的代謝活力而起殺滅作用?？诜蚣?nèi)注射后短期可達(dá)峰濃度，半衰期為2～3 d。第1天口服2次，每次6 mg∕kg，間隔4～6 h；第2、3天各口服1次，每次6 mg∕kg［30］。

4、抗葉酸類(lèi)抗瘧藥

乙胺嘧啶是二氫葉酸還原酶抑制劑，通過(guò)抑制瘧原蟲(chóng)四氫葉酸的合成，從而達(dá)到抗瘧的效果。乙胺嘧啶毒性低，作用持久，對(duì)瘧原蟲(chóng)繁殖的各個(gè)階段都有效，臨床上常用作預(yù)防和休止期抗復(fù)發(fā)治療［30］。但乙胺嘧啶作用環(huán)節(jié)單一，瘧原蟲(chóng)易產(chǎn)生耐藥性。研究顯示，1967年泰國(guó)-柬埔寨邊境出現(xiàn)了瘧原蟲(chóng)對(duì)乙胺嘧啶耐藥性。20年內(nèi)，耐乙胺嘧啶蟲(chóng)株已擴(kuò)散到東非地區(qū)。目前此藥主要與其他抗瘧藥物聯(lián)合使用［20］。

5、重癥瘧疾

WHO《瘧疾指南2022.03.31》［26］指出，重癥瘧疾首選高效快速的青蒿素類(lèi)藥物的注射劑型進(jìn)行搶救，它能快速清除瘧原蟲(chóng)而改善癥狀。青蒿琥酯鈉使用方法：＜20 kg兒童，每次3.0 mg∕kg；≥20 kg兒童，每次2.4 mg∕kg。首日2次推注，以后每日1次。青蒿琥酯溶液不穩(wěn)定，必須新鮮配制，使用時(shí)將粉劑溶于5%碳酸氫鈉溶液中，待溶解后加入葡萄糖生理鹽水中緩慢推注。病情緩解，清醒且能進(jìn)食后，改用任意一種ACTs口服3 d方案再治療1個(gè)療程。如果沒(méi)有青蒿琥酯，可選用蒿甲醚肌注。兒童首日3.2 mg∕kg，以后每次1.6 mg∕kg，每天1次，病情好轉(zhuǎn)，清醒且能進(jìn)食后，續(xù)用任意一種ACTs口服3 d方案［27］。

對(duì)于重癥瘧疾患者的生命支持十分重要，重癥瘧疾通常并發(fā)肺水腫、腎功能衰竭、低血糖、循環(huán)衰竭、代謝性酸中毒、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等其他并發(fā)癥。因此，需在重癥監(jiān)護(hù)病房給予監(jiān)護(hù)治療，適當(dāng)?shù)囊后w輸入、器官功能的迅速糾正、微循環(huán)的暢通是改善腦型瘧疾的重要手段。2014年，WHO不建議使用甘露醇、低分子右旋糖苷等脫水劑治療腦水腫，認(rèn)為這種治療對(duì)患者沒(méi)有幫助或有害［31］。多項(xiàng)研究表明，甘露醇及其他滲透性利尿劑并不能改善腦水腫，并可能存在加重其他器官損害的風(fēng)險(xiǎn)［32-33］。多項(xiàng)研究不建議重癥患者使用糖皮質(zhì)激素治療以減輕炎性反應(yīng)，地塞米松可能會(huì)延長(zhǎng)患者昏迷時(shí)間，提高并發(fā)肺炎及胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)［34-35］，WHO認(rèn)為應(yīng)避免給予重癥患者使用糖皮質(zhì)激素［26］。

6、對(duì)癥治療及其他治療

高熱時(shí)口服對(duì)乙酰氨基酚或者布洛芬；高熱驚厥者按驚厥處理，采用地西泮、苯巴比妥等藥物；伴有重度貧血者應(yīng)予輸血；合并血紅蛋白尿或黑尿熱者可靜滴5%碳酸氫鈉；伴有嘔吐時(shí)不建議使用止吐藥［26］。

耐藥問(wèn)題

瘧原蟲(chóng)對(duì)抗瘧藥耐藥性的出現(xiàn)一直是困擾瘧疾防控工作的難題，氯喹曾被認(rèn)為是20世紀(jì)最具有發(fā)展前景的抗瘧藥，曾認(rèn)為它可徹底消滅瘧疾，但其耐藥性在使用后不到20年后就被發(fā)現(xiàn)，且迅速蔓延。青蒿素類(lèi)藥物是替代氯喹的主要抗瘧藥物，但隨著青蒿素類(lèi)藥物在全球大范圍的使用，經(jīng)青蒿素類(lèi)藥物敏感性監(jiān)測(cè)，青蒿素類(lèi)藥物的敏感性正在逐漸下降，產(chǎn)生耐藥性不可避免。近年來(lái)，在大湄公河流域的柬埔寨、泰國(guó)、緬甸、老撾和越南5個(gè)國(guó)家先后發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類(lèi)藥物出現(xiàn)耐藥性情況［36-37］。研究發(fā)現(xiàn)，在印度和非洲地區(qū)也出現(xiàn)了青蒿素藥物敏感性下降［38-39］。還有報(bào)道稱(chēng)，有些地區(qū)對(duì)ACTs搭配藥物（如哌喹）的耐藥性有所增加［40］。在2008年，有報(bào)道表明耐青蒿素的惡性瘧原蟲(chóng)已經(jīng)在柬埔寨出現(xiàn)，2014年，對(duì)青蒿素產(chǎn)生耐藥性的惡性瘧原蟲(chóng)已經(jīng)在東南亞流行［41］。

根據(jù)有關(guān)研究顯示，惡性瘧原蟲(chóng)多藥抗性基因pfmdrl、pfcrt與氯喹等多種藥物的抗性有關(guān)，惡性瘧原蟲(chóng)二氫葉酸還原酶基因dhfrt與乙胺嘧啶的抗性相關(guān)聯(lián)［42-43］，瘧原蟲(chóng)pfKelch13基因突變與青蒿素耐藥相關(guān)［44］。

盡管一些地區(qū)瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素的敏感性下降，但以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法仍然是目前最有效的治療方法。大多數(shù)患者只要延長(zhǎng)藥物治療時(shí)間仍可治愈。今后必須繼續(xù)做好耐藥性監(jiān)測(cè)，以確?？汞懶袆?dòng)得以有效實(shí)施［45］。

預(yù)防

預(yù)防瘧疾主要應(yīng)防止蚊子叮咬，特別是在瘧疾流行區(qū)時(shí)，應(yīng)使用蚊帳、除蟲(chóng)菊酯浸泡過(guò)的蚊帳、紗窗［2］等。遷往瘧疾流行區(qū)域可口服長(zhǎng)效抗瘧藥，如磷酸哌喹、雙氫青蒿素、哌喹等，改善衛(wèi)生條件，清除蚊蟲(chóng)滋生地，開(kāi)展群眾性滅蚊活動(dòng)。人們研究瘧疾疫苗有數(shù)十年歷史，由于瘧原蟲(chóng)復(fù)雜的生活周期和多態(tài)性、宿主間的相互作用、瘧原蟲(chóng)在人類(lèi)宿主體內(nèi)的免疫逃避機(jī)制等，使疫苗的研發(fā)進(jìn)展緩慢。2022年3月4日，WHO發(fā)布了RTS，S∕AS01（RTS，S）瘧疾疫苗的最新規(guī)范，包括2021年10月的建議，呼吁在中度至重度惡性瘧原蟲(chóng)流行地區(qū)的兒童中更廣泛地使用該疫苗，這是第一個(gè)瘧疾疫苗在瘧疾控制、兒童健康和健康公平方面向前邁出的重要一步［46］。

總之，全球瘧疾控制計(jì)劃需要采取綜合的策略，從根本上控制和解決這一疾病任重而道遠(yuǎn)。