中藥-腸道菌群互作與宿主自身代謝免疫穩(wěn)態(tài)相關(guān)性的研究進(jìn)展

殷 琳，夏文睿，黃國鑫, 2*，蕭文鸞, 3*

中藥-腸道菌群互作與宿主自身代謝免疫穩(wěn)態(tài)相關(guān)性的研究進(jìn)展

殷 琳1，夏文睿1，黃國鑫1, 2*，蕭文鸞1, 3*

1. 澳門科技大學(xué) 中藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國 澳門 999078 2. 珠海澳科大科技研究院，廣東 珠海 519000 3. 南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山婦幼保健院，廣東 佛山 528000

越來越多的研究表明中藥、腸道菌群和宿主健康之間存在著緊密的聯(lián)系，近年來有關(guān)中藥和腸道菌群相互作用的研究為探索中藥在多種疾病中的作用機(jī)制提供了新的視角。主要通過探討中藥-腸道菌群相互作用與宿主自身代謝免疫穩(wěn)態(tài)相關(guān)性的研究進(jìn)展，回顧了中藥對腸道菌群組成結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物的影響、腸道菌群與中藥“構(gòu)-效關(guān)系”的相關(guān)性研究，同時對現(xiàn)有研究的不足之處及未來展望進(jìn)行總結(jié)，以期為科研工作者提供一定的科研借鑒。

中藥；腸道菌群；宿主；代謝產(chǎn)物；免疫穩(wěn)態(tài)；相互作用

人體腸道內(nèi)定植著數(shù)以百億計的微生物，主要包括細(xì)菌、真菌與病毒，這類被稱之為“腸道菌群”的微生物，通過長期與宿主的相互作用，形成了“菌群-宿主”共生關(guān)系。研究表明，人體腸道內(nèi)的微生物總量約為0.2 kg，數(shù)量約和人體細(xì)胞總數(shù)一致，其基因組總量是人體基因組總量的130倍[1-2]。近年來，隨著模式動物的多樣化、微生物培養(yǎng)技術(shù)、基因測序以及組學(xué)研究技術(shù)的不斷發(fā)展，腸道菌群與人體健康相關(guān)性研究的開展也不斷增加與深入研究表明，腸道菌群與腸道內(nèi)食物或藥物的吸收、消化、分布以及代謝等過程息息相關(guān)。而腸道菌群的失調(diào)，往往與腸道疾病如腸易激綜合征、克羅恩病、結(jié)直腸癌等緊密相關(guān)[3-5]。同時，通過“腦-腸”軸、“肝-腸”軸、“肺-腸”軸等作用，腸道菌群也參與了自閉癥、阿爾茨海默病、脂肪肝、肝癌、肺癌等多種疾病的發(fā)生與發(fā)展[6]。部分新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）患者同時出現(xiàn)了一定的胃腸道反應(yīng)，如腹瀉等，研究人員認(rèn)為COVID-19的嚴(yán)重患者，特別是老年人，與其腸道菌群多樣性的低下有一定相關(guān)性[7]。研究表明，COVID-19高病毒感染者菌群中致病菌種如產(chǎn)氣柯林斯菌、嬰兒鏈球菌和摩式摩根菌的相對豐度較高，而短鏈脂肪酸生成菌的相對豐度較低[8]。學(xué)者認(rèn)為腸道菌群應(yīng)該可以作為COVID-19治療或輔助治療的靶點(diǎn)[7-9]。因此，許多科研人員與臨床工作者認(rèn)為，通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成可以有效地干預(yù)疾病的發(fā)生與發(fā)展。

傳統(tǒng)中藥劑型，如丸、散、膏、丹、湯等，大多以口服的方式進(jìn)入胃腸道以起到防治疾病的目的。因此，腸道菌群也一定程度影響了中藥的療效與不良反應(yīng)。腸道菌群可以通過水解反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)、去乙?；榷喾N方式，改變中藥有效成分的結(jié)構(gòu)而影響中藥的作用。如人參中的皂苷類成分可以被腸道菌群還原成人參皂苷元，從而提高人參的功效[10]。此外，腸道菌群具有許多人體不具備的代謝方式，可以將人體無法吸收利用的中藥成分，如多糖類分，通過發(fā)酵的方式，產(chǎn)生丙酸、丁酸等對人體具有免疫調(diào)節(jié)作用的短鏈脂肪酸類物質(zhì)以維持宿主免疫穩(wěn)態(tài)進(jìn)而達(dá)到防治疾病的目的[11-12]。因此，越來越多探討中藥療效的研究將腸道菌群視為重要的作用靶點(diǎn)，通過研究中藥與腸道菌群的相互作用，及其對宿主免疫穩(wěn)態(tài)的影響，來闡釋中藥發(fā)揮功效的作用機(jī)制。

本文通過綜述中藥-腸道菌群相互作用與宿主自身代謝免疫穩(wěn)態(tài)相關(guān)性的研究進(jìn)展，回顧了中藥對腸道菌群組成結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物的影響、腸道菌群與中藥“構(gòu)-效關(guān)系”的相關(guān)性研究，同時對現(xiàn)有研究的不足之處及未來展望進(jìn)行總結(jié)，以期為從事中藥與腸道菌群相互作用的科研工作者提供一定的科研借鑒。

1 中藥對腸道菌群組成結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物的影響

傳統(tǒng)中藥劑型主要通過胃腸道進(jìn)行消化吸收以達(dá)到保健治病的作用，一方面，中藥可以通過調(diào)節(jié)疾病條件下紊亂的腸道菌群結(jié)構(gòu)，如提高益生菌的相對豐度，和/或降低潛在致病菌的相對豐度，進(jìn)而起到防治疾病的作用；另一方面，中藥也可以通過影響某些特定菌群的代謝過程而改變腸道菌群代謝產(chǎn)物的生成，提高和/或降低特定代謝產(chǎn)物所介導(dǎo)的生理病理過程，如通過提高短鏈脂肪酸的含量以達(dá)到調(diào)節(jié)宿主免疫進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抗癌的作用。

能與腸道菌群產(chǎn)生相互作用的中藥有效成分如多糖，廣泛存在于石斛、茯苓、枸杞、靈芝、葛根等眾多中藥中，但因?yàn)槿梭w缺乏多糖水解酶，大部分多糖無法被直接消化和吸收，通過腸道菌群的作用對多糖的降解，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物[16]，同時大量研究證實(shí)多糖可增加腸道中擬桿菌門（Bacteroidetes）、厚壁菌門（Firmicutes）、乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬等有益菌的相對豐度，減少變形菌門（Proteobacteria）、腸球菌屬、具核梭桿菌等有害菌的相對豐度，可促進(jìn)人體對多糖的利用。又如另一常見于人參、三七、甘草等中藥中的活性成分皂苷，因其生物利用度低，腸內(nèi)滯留時間較長，在腸道內(nèi)難吸收，通過腸道菌群的代謝轉(zhuǎn)化，與腸道菌群相互作用，能有效促進(jìn)皂苷活性的發(fā)揮[17]。

1.1 中藥對宿主腸道多樣性及益生菌相對豐度的影響

腸道益生菌對于維持宿主的健康具有重要的作用[10-12,18]。常見的腸道益生菌主要包括酵母菌屬、芽孢桿菌屬、丁酸梭菌、乳酸桿菌屬以及雙歧桿菌屬等。研究顯示，許多中藥包括中藥總提物、有效部位、有效成分以及中藥復(fù)方，對于腸道內(nèi)益生菌生長具有明顯的促進(jìn)作用，被認(rèn)為是中藥發(fā)揮療效的作用途徑之一，而這類中藥也被認(rèn)為具有類似益生元的功能。

石斛是一味傳統(tǒng)的名貴中藥材，具有益胃生津、厚腸健脾的功效，其功效與腸道菌群具有密切的關(guān)聯(lián)。一項體外研究顯示，石斛多糖可以有效提高益生菌嗜酸乳桿菌的相對豐度。在便秘模型小鼠身上，石斛多糖可以有效緩解便秘的癥狀，研究顯示與其增加便秘小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌屬和真菌的相對豐度有一定的關(guān)系。此外，石斛多糖也可以顯著增加正常小鼠腸道雙歧桿菌屬的相對豐度，是其保健功效的作用機(jī)制之一[19-21]。除多糖類成分外，多酚類成分也是石斛重要的組成成分。一項針對石斛多酚成分的研究顯示，石斛多酚可以逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠腸道內(nèi)擬桿菌門/厚壁菌門的值，并顯著增加模型小鼠腸道內(nèi)阿克曼菌屬的相對豐度，是石斛多酚發(fā)揮降血糖的作用機(jī)制之一[22]。

來自于五加科的人參也是一味傳統(tǒng)的名貴中藥材，具有許多重要的作用，包括大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺、生津、安神定志等?，F(xiàn)有研究顯示，人參的功效也與其對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)。Chen等[23]對人參皂苷的研究顯示，人參與紅參皂苷可以有效提高正常小鼠腸道內(nèi)益生菌的相對豐度，如乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬和普拉梭菌。關(guān)于人參多糖的研究也表明大鼠在長期使用人參多糖進(jìn)行干預(yù)后，可以有效提高腸道內(nèi)益生菌的比例，特別是丁酸生成菌的相對豐度，同時也顯著提高了腸道內(nèi)容物乙酸、異丁酸、丁酸等的濃度[24]。在長期使用人參總提物的實(shí)驗(yàn)表明，人參總提物可以有效地提高腸道中雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬的相對豐度；同時益生菌的變化也與大鼠血漿免疫因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10以及免疫球蛋白A的濃度呈正相關(guān)[25]。另外有南方人參之稱的絞股藍(lán)，其有效部位絞股藍(lán)皂苷所含的人參皂苷Rb3、Rd可以有效提高自發(fā)性腸癌（Apc）小鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬和普雷沃氏菌屬等益生菌的相對豐度，與其維持宿主免疫穩(wěn)態(tài)與腸黏膜修復(fù)而發(fā)揮抗癌作用相關(guān)[26]。

其他的研究也顯示，單味中藥的總提物、有效部位以及單體，亦有顯著的促進(jìn)益生菌生長的作用。枸杞多糖被認(rèn)為具有益生元效應(yīng)，體內(nèi)研究表明，枸杞多糖可增加變形菌門和厚壁菌門的相對豐度，降低擬桿菌門的相對豐度，刺激潛在益生菌屬如阿克曼菌屬、乳酸桿菌屬和普雷沃氏菌屬的出現(xiàn)[27]。Xia等[28]對于枸杞多糖的研究也顯示其可富集木聚糖/纖維降解菌和短鏈脂肪酸生成菌，可促進(jìn)腸道上皮免疫從促炎微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡孜h(huán)境。在關(guān)于抗生素相關(guān)腹瀉的研究中，從葛根中提取的葛根多糖被證實(shí)可以降低支鏈脂肪酸異戊酸的濃度，顯著增加有益菌如厭氧棍狀菌屬和顫螺菌屬的相對豐度，減輕因抗生素導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)而出現(xiàn)的腹瀉[29]。Zhang等[30]從牛蒡子中提取了一種堿溶性多糖，分別進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)厚壁菌屬和乳酸桿菌屬的相對豐度增加，葡萄球菌屬和擬桿菌屬相對豐度下降，通過改善腸道微生物群的組成和多樣性緩解炎癥。這些中藥的有效成分和部位，可以顯著改變宿主腸道菌群的組成，通過免疫調(diào)節(jié)的方式，改善疾病狀態(tài)下的腸道內(nèi)微環(huán)境，干預(yù)疾病的發(fā)生與發(fā)展過程。

除了針對單味中藥的外，越來越多的研究也對中藥復(fù)方與腸道益生菌的關(guān)系進(jìn)行了探討。一項關(guān)于參苓散的研究顯示，參苓散可以有效提高正常小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬的相對豐度[31]。在潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型中，大黃牡丹湯可以逆轉(zhuǎn)模型小鼠擬桿菌門/厚壁菌門的值，顯著提高短鏈脂肪酸生成菌丁酸球菌的相對豐度，干預(yù)結(jié)腸炎的發(fā)展過程[32]。王春南等[33]發(fā)現(xiàn)使用四君子湯可以有效增加腸道菌群失調(diào)肝強(qiáng)脾弱型患兒腸道內(nèi)乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬的相對豐度，以達(dá)到調(diào)節(jié)患兒腸道微生態(tài)的作用。Xu等[34]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可以顯著增加柔嫩梭菌、芽殖菌屬、毛螺菌科（Lachnospiracea）、埃希菌屬和副薩特氏菌屬的相對豐度，這些產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌可以通過減少結(jié)腸細(xì)胞炎癥因子合成和增加抗炎細(xì)胞因子的分泌來發(fā)揮抗炎癥作用。在槐花散與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究中也顯示，槐花散可以有效提高Apc小鼠腸道內(nèi)阿克曼菌屬、瘤胃球菌屬以及短鏈脂肪酸生成菌的相對豐度，與其發(fā)揮抗癌作用相關(guān)[35]。

1.2 中藥對腸道內(nèi)潛在致病菌相對豐度的影響

腸道內(nèi)一些潛在致病菌在一定條件下會促進(jìn)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，如脫磷孤菌屬、具核梭桿菌以及幽門螺旋桿菌等都被證明在高相對豐度的條件下，會促進(jìn)胃腸道炎癥與癌癥的發(fā)生、發(fā)展。因此，通過使用中藥進(jìn)行干預(yù)后，腸道內(nèi)這些潛在致病菌的相對豐度變化情況也是值得注意的。

剛剛退休的愛荷華州立大學(xué)農(nóng)學(xué)和毒理學(xué)教授杰夫·沃爾特（Jeff Wolt）則評價說：“基因編輯后造成的事故，既有可能發(fā)生在實(shí)驗(yàn)室中，亦有可能發(fā)生在自然界里，但即使如此也很少讓農(nóng)作物的培育者望而卻步。如果這個事故真的發(fā)生了，可能會產(chǎn)生較大的負(fù)面影響，如造成生物生長停滯，產(chǎn)生新的過敏源和毒素，或使植物暴露于疾病之中?！倍参飳W(xué)家在20世紀(jì)60年代就已經(jīng)嘗到這個苦果。

研究表明，許多具有清熱解毒或芳香祛濕作用的中藥具有顯著的抑制病原微生物的作用。報道顯示，大黃、白頭翁、龍膽草、土槿皮、五味子等19味中藥的主要成分通過腸道微生物的轉(zhuǎn)化后對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌有較強(qiáng)的抑菌效果[36]。金銀花、黃連、連翹、穿心蓮、蒲公英等在體外對痢疾桿菌生長有較強(qiáng)的抑制作用[37-38]。使用黃連生物堿對肥胖小鼠進(jìn)行干預(yù)后，肥胖小鼠腸道內(nèi)與肥胖正相關(guān)的大腸桿菌以及脫磷孤菌屬相對豐度得到顯著的下調(diào)，說明黃連生物堿可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成而干預(yù)肥胖的發(fā)生、發(fā)展[39]。大黃素針對急性腎損傷大鼠腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能降低腸球菌屬、大腸桿菌等有害菌的相對豐度，從而改善模型大鼠的腸道微生態(tài)[40]。烏腺金絲桃醋酸乙酯提取物能降低葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate, DSS）造模引起的大腸桿菌相對豐度上升，繼而抑制炎癥的惡化[41]。體內(nèi)外研究也發(fā)現(xiàn)，廣藿香的提取物廣藿香油、廣藿香醇、廣藿香酮以及β-廣藿香烯可以有效地抑制薩特氏菌、具核梭桿菌以及幽門螺旋桿菌屬的相對豐度，進(jìn)而起到抗炎、抗癌的作用[42]。

此外，關(guān)于中藥復(fù)方制劑通過抑制腸道內(nèi)潛在致病微生物的生長以達(dá)到治療及輔助治療疾病的研究也日益增加。黃芩湯在中醫(yī)臨床上用于治療胃腸道疾病，包括慢性腸炎、腸易激綜合征、克羅恩病等，國內(nèi)2個不同科研團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，黃芩湯可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)以緩解DSS誘導(dǎo)的腸炎，特別是抑制脫磷孤菌屬、幽門螺旋桿菌以及毛螺菌屬等病原微生物的生長，這也是黃芩湯緩解腸炎進(jìn)程的作用機(jī)制之一[43-44]。在對茵陳蒿湯治療非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的研究中，對高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD大鼠模型喂養(yǎng)茵陳蒿湯后，能夠降低具有致病性腸毒素和損傷腸黏膜通透性的葡萄球菌屬與鏈球菌屬的相對豐度，調(diào)整腸道微生態(tài)平衡以緩解NAFLD的發(fā)展[45]。中山大學(xué)研究團(tuán)隊在對增液湯治療老年性便秘的研究中發(fā)現(xiàn)，增液湯對老年便秘模型小鼠的腸道菌群有明顯的調(diào)節(jié)作用，能降低脫硫弧菌屬、瘤胃球菌屬、普氏菌屬與多脲菌屬等有害菌的相對豐度[46]。

1.3 中藥對腸道菌群代謝產(chǎn)物的影響及其分子生物學(xué)機(jī)制

中藥的干預(yù)不僅會改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成，也會給腸道菌群的代謝產(chǎn)物造成明顯的影響。腸道菌群編碼的基因約有330萬，擁有許多宿主機(jī)體不具備的活性酶與代謝通路，這些酶與代謝通路形成的代謝產(chǎn)物，對于宿主具有十分重要的生理作用?，F(xiàn)有的研究表明，人體所需的短鏈脂肪酸、維生素K、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺、神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）以及γ-氨基丁酸等重要的營養(yǎng)物質(zhì)，均是通過腸道菌群的代謝作用產(chǎn)生。這些物質(zhì)對于機(jī)體抗炎、抗癌、營養(yǎng)神經(jīng)以及健康的維持都具有顯著的作用。

短鏈脂肪酸是腸道菌群代謝的終產(chǎn)物，通過膳食纖維的微生物發(fā)酵產(chǎn)生，其數(shù)量和類型主要取決于腸道微生物的種類。乙酸、丙酸和丁酸是腸道中含量最多的3種短鏈脂肪酸，占總短鏈脂肪酸的90%以上。短鏈脂肪酸對機(jī)體能量代謝、腸道炎癥反應(yīng)以及免疫功能都具有調(diào)節(jié)作用[47]。早期研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸誘導(dǎo)T細(xì)胞的產(chǎn)生是腸道微生態(tài)研究領(lǐng)域的重要里程碑，深刻揭示了短鏈脂肪酸在宿主免疫穩(wěn)態(tài)中的重要作用。絞股藍(lán)皂苷和靈芝多糖結(jié)合可以顯著提高自發(fā)性結(jié)直腸癌小鼠模型腸道內(nèi)短鏈脂肪酸生成菌和短鏈脂肪酸（包括丙酸、丁酸）等的含量，這與上述中藥提取物的抗癌作用有重要的聯(lián)系[48]。研究發(fā)現(xiàn)槐花散可以有效提高Apc小鼠腸道內(nèi)短鏈脂肪酸生成菌（巴恩斯氏菌屬、藍(lán)綠藻菌屬瘤胃球菌屬等）的相對豐度，有效促進(jìn)抗癌作用的發(fā)揮[35]。研究也發(fā)現(xiàn)靈芝提取物可以通過提高高脂飲食大鼠腸道中乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬的相對豐度，并且提高盲腸中短鏈脂肪酸的含量，特別是乙酸、丙酸和丁酸的水平，以達(dá)到抑制結(jié)腸癌基因表達(dá)的作用[49]。關(guān)于中藥對腸道菌群其他代謝產(chǎn)物影響研究，小檗堿作為黃連的有效成分之一，研究顯示其具有顯著的調(diào)節(jié)能量代謝的作用，Wang等[50]研究表明，小檗堿可以一方面通過提高腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸鹽菌的相對豐度，另一方面降低細(xì)菌三磷酸腺苷以及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的水平，并上調(diào)丁?；D(zhuǎn)移酶/丁酸激酶和丁酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶的含量，最終達(dá)到提高丁酸的含量以調(diào)節(jié)宿主能量代謝的目的。李瑒[51]發(fā)現(xiàn)管花肉蓯蓉抗抑郁的作用機(jī)制之一是其可以提高抑郁模型大鼠腸道內(nèi)5-HT的水平，同時提高模型大鼠大腦海馬組織中5-HT和神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的含量。

此外，中藥復(fù)方的研究也顯示，中藥復(fù)方對于腸道菌群代謝產(chǎn)物的生成也要顯著影響。李超群[52]研究顯示，對于兒童過敏性紫癜，大黃牡丹湯可以通過提高患兒腸道菌群酸性代謝產(chǎn)物乳酸的含量，以減輕腸上皮細(xì)胞免疫信號核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并提高細(xì)胞骨架蛋白及緊密連接以達(dá)到治療作用。四磨湯口服液則通過提高腸道微生物分泌的纖維素酶和木聚糖酶的活性，恢復(fù)失調(diào)的腸菌結(jié)構(gòu)，以達(dá)到治療脾虛便秘的目的[53]。逍遙散作為中醫(yī)臨床上用于治療抑郁癥的常用方劑，一項臨床研究表明，逍遙散可以改變抑郁癥患者血漿中腸道菌群代謝產(chǎn)物膽堿和三甲胺-氧化物的含量，進(jìn)而起到治療抑郁癥的作用[54]。

1.4 中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物影響宿主免疫功能

中藥最重要的功效之一是調(diào)節(jié)患者的免疫功能，但目前缺乏分子生物學(xué)機(jī)制層面的確切支持。通過中藥與腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，中藥通過促進(jìn)腸道內(nèi)益生菌的生長和抑制潛在致病菌的增殖和定植來改善和恢復(fù)腸道結(jié)構(gòu)及功能，維持腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)和免疫功能的平衡。正常情況下，腸道中的益生菌如雙歧桿菌、乳桿菌等，在參與機(jī)體消化吸收的同時，也會通過激活免疫細(xì)胞來提高機(jī)體免疫反應(yīng)，其數(shù)量和機(jī)體免疫力在一定程度上呈正相關(guān)[55-56]。腸道菌群及其相關(guān)抗原可以促使腸道黏膜免疫系統(tǒng)的成熟，同時腸道黏膜屏障也會限制腸道菌群的過度繁殖，使兩者形成一種動態(tài)平衡。

研究顯示，中藥及其有效成分可通過調(diào)整腸道菌群的結(jié)構(gòu)、相對豐度及多樣性，保護(hù)腸道黏膜屏障，調(diào)控腸道黏膜免疫。在免疫抑制小鼠模型中，蒲公英和黨參可顯著提高模型小鼠的免疫器官指數(shù)（胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)等）、免疫球蛋白（如分泌型免疫球蛋白A、免疫球蛋白G）及白細(xì)胞計數(shù)，這可能與模型小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬的豐度升高和腸道菌群多樣性的提升有關(guān)[57]。羅蘭等[58]研究發(fā)現(xiàn)，使用香菇多糖治療腸道微生態(tài)失調(diào)小鼠后，小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬相對豐度明顯上升，腸桿菌屬、腸球菌屬相對豐度下降，促進(jìn)正常菌群的生長的同時增強(qiáng)了其免疫功能。從萊菔子中提取的萊菔素被證實(shí)可明顯改善腸道菌群結(jié)構(gòu)的紊亂，并逆轉(zhuǎn)與腸道T細(xì)胞增加相關(guān)的結(jié)腸炎，萊菔素可選擇性的抑制大腸志賀氏菌、幽門螺桿菌等致病菌的增殖，促進(jìn)乳酸桿菌屬等有益菌的生長；并且發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌屬的胞內(nèi)成分能夠促進(jìn)IL-17+γδT細(xì)胞的生長，增加的IL-17A可恢復(fù)被阻斷的封閉蛋白亞細(xì)胞位點(diǎn)，保護(hù)結(jié)腸的上皮屏障[59]。Zhang等[60]研究發(fā)現(xiàn)，黃蜀葵提取物能明顯改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的腸道菌群的結(jié)構(gòu)和多樣性，提高短鏈脂肪酸生成菌的相對豐度，特別是產(chǎn)丁酸鹽的毛螺菌科（Lachnospiraceae），通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體恢復(fù)輔助性T型17細(xì)胞（helper T 17，Th17）/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）平衡，維持腸道微生態(tài)，重建腸道黏膜免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，為炎癥性腸病的預(yù)防和治療提供了新視角。

此外，中藥復(fù)方的研究也表明，中藥復(fù)方可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)來增強(qiáng)腸道黏膜免疫。研究顯示，大黃附子湯可以調(diào)整膿毒癥引起的腸道擬桿菌門和變形菌門結(jié)構(gòu)的紊亂，提高模型大鼠腸道黏膜分泌型免疫球蛋白A的表達(dá)水平，降低血清-乳酸水平，改善腸道黏膜免疫，從而降低膿毒癥的死亡率[61]。研究者將烏梅丸應(yīng)用在結(jié)直腸癌的機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)烏梅丸可使偶氮甲烷和DSS誘導(dǎo)的腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌模型小鼠的腸道菌群發(fā)生改變，降低擬桿菌門及增加厚壁菌門的相對豐度來恢復(fù)腸道菌群平衡；還降低了結(jié)直腸癌小鼠腫瘤中p65、IL-6和磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3（phosphorylation signal transducers and activators of transcripition 3，p-STAT3）的表達(dá)，抑制NF-κB/IL-6/STAT3通路，提高模型小鼠的存活率[62]。由黃芪、秦皮、黃連等組成的中藥復(fù)方的研究顯示，該復(fù)方通過增加腸道乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬的相對豐度促進(jìn)腸上皮細(xì)胞黏蛋白的表達(dá)或分泌，調(diào)整腸道結(jié)構(gòu)功能，實(shí)現(xiàn)腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)[63]。

中藥對腸道菌群組成結(jié)構(gòu)的影響見表1。

2 腸道菌群與中藥“構(gòu)-效關(guān)系”的相關(guān)性研究

在人體與外界相通的黏膜腔道中，存在著大量的微生物群，這些微生物群參與了宿主的免疫、代謝以及生物利用等過程，與宿主保持著共生關(guān)系，共同維持了人體的健康[64]?？诜o藥是一種最常見和頻繁的給藥途徑，某些中藥的有效成分口服生物利用度低，但組成復(fù)方口服給藥后仍可發(fā)揮顯著藥理活性，正是因?yàn)樗幬锝?jīng)過消化道的吸收、轉(zhuǎn)化與代謝等一系列復(fù)雜的過程，最終發(fā)揮療效。在這個過程中，菌群起到了多層次的調(diào)節(jié)人體健康的作用。其中，菌群對中藥的成分修飾、吸收和毒性都有著不可忽視的作用，甚至?xí)绊懠膊≈委煹淖罱K效果。

表1 中藥對腸道菌群組成結(jié)構(gòu)的影響

Table 1 Effects of traditional Chinese medicines on composition and structure of gut microbiota

中藥/復(fù)方主要成分腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化相關(guān)疾病實(shí)驗(yàn)對象文獻(xiàn) 石斛石斛多糖乳酸桿菌屬↑，雙歧桿菌屬↑便秘便秘小鼠、昆明小鼠19-21 石斛多酚普雷沃氏菌屬↑，阿克曼菌屬↑，S24-7菌科↓，文肯菌屬Rikenella↓，大腸桿菌Escherichia coli↓2型糖尿病db/db小鼠22 人參人參皂苷擬桿菌屬Bacteroides↑，乳酸桿菌屬↑，雙歧桿菌屬↑代謝性疾病C57BL/6J小鼠、Apcmin/+小鼠23,26 人參多糖乳酸桿菌屬↑，雙歧桿菌屬↑，異芽孢桿菌屬Allobactulum↑，梭菌屬Clostridium↑，丁酸單孢菌屬Butyricimonas↓，副擬桿菌屬Parabacteroides↓，另支菌屬Alistipes↓，幽門螺桿菌屬Helicobacter↓代謝性疾病Wistar大鼠24 人參總提取物變形菌門↑，甲基桿菌科（Methylobacteruaceae）↑，副薩特氏菌屬↑，薩特氏菌屬↑代謝性疾病Wistar大鼠25 枸杞枸杞多糖擬桿菌門↓，變形菌門↑，厚壁菌門↑無C57BL/6J小鼠27-28 葛根葛根多糖厭氧棍狀菌屬Anaerotruncus↑，顫螺菌屬↑腹瀉小鼠29 牛蒡子堿溶性多糖厚壁菌門↑，乳酸桿菌屬↑，顫螺菌屬↓，擬桿菌門↓無炎癥模型小鼠30 黃連黃連生物堿白蟻塞巴魯?shù)戮鶶porobacter termitidis↑，幽門螺旋桿菌↑，大腸桿菌↓，脫磷孤菌屬↓，狄氏副擬桿菌Parabacteroids distasonis↓代謝性疾病肥胖小鼠39 大黃大黃素乳酸桿菌屬↑，雙歧桿菌屬↑，大腸桿菌↓，腸球菌屬↓急性腎損傷急性腎損傷大鼠40 烏腺金絲桃醋酸乙酯提取物變形菌門↑，疣微菌門（Verrucomicrobia）↑，厚壁菌門↓，擬桿菌門↓潰瘍性結(jié)腸炎DSS模型小鼠41 廣藿香廣藿香油、廣藿香醇、廣藿香酮、β-廣藿香烯乳酸桿菌屬↑，糞桿菌屬Faecalibacterium↑，雙歧桿菌屬↑，薩特氏菌屬↓，具核梭桿菌↓，幽門螺桿菌屬↓無C57BL/6J小鼠42 參苓散水提物乳酸桿菌屬↑，雙歧桿菌屬↑，腸球菌屬↓無昆明小鼠31 大黃牡丹湯水提物厚壁菌門↑，放線菌門（Actinobacteria）↑，丁酸球菌↑，變形菌門↓，擬桿菌門↓潰瘍性結(jié)腸炎C57BL/6小鼠32 四君子湯水提物乳酸桿菌屬↑，雙歧桿菌屬↑，腸桿菌屬↑腦癱腦癱患兒33 葛根芩連湯水提物糞桿菌屬Faecalibacterium spp.↑，芽殖菌屬↑，毛螺菌Lachnospiracea_incertae_sedis↑，大腸埃希菌↑，副薩特氏菌↑2型糖尿病2型糖尿病患者34 槐花散水提物阿克曼菌屬↑，巴恩斯氏菌屬↑，藍(lán)綠藻菌屬↑，瘤胃球菌屬↑，幽門螺桿菌屬↓，硫化氫生成菌結(jié)直腸癌Apcmin/+小鼠35 黃芩湯水提物乳酸球菌屬Lactococcus↑，脫磷孤菌屬↓，幽門螺桿菌屬↓無BALB/c小鼠、C57BL/6小鼠43-44 茵陳蒿湯水提物顫螺菌屬↓，鏈球菌屬↓代謝性疾病高脂飲食大鼠45 增液湯水提物脫磷孤菌屬↓，瘤胃球菌屬↓，普氏菌Prebotella↓，多脲菌屬↓便秘便秘小鼠46

“↑”表示升高，“↓”表示降低

“↑” indicates increase, “↓” indicates decrease

2.1 腸道菌群改變中藥有效成分的結(jié)構(gòu)達(dá)到增強(qiáng)療效的作用

腸道菌群對中藥的作用主要是脫甲基、脫羧基、水解和氧化還原反應(yīng)等[65]，研究顯示，大多數(shù)中藥需要通過腸道菌群的代謝而起到作用[66]。如苷類化合物的生物利用度低，吸收緩慢，大黃、番瀉葉都含有蒽酮苷類化合物番瀉苷，而番瀉苷本身并無瀉下作用，在腸道菌群（特別是雙歧桿菌屬）的代謝下，將番瀉苷轉(zhuǎn)化為番瀉苷元[67]，番瀉苷元再一次被轉(zhuǎn)化為大黃酸蒽酮，是發(fā)揮瀉下作用的主要成分[68]。并且也證實(shí)，瀉下作用的強(qiáng)弱與雙歧桿菌屬的相對豐度有直接關(guān)系[69]。黃酮類化合物是中藥中的重要成分，通常與糖結(jié)合成苷類，在腸道菌群的代謝下，脫去糖基形成苷元，從而被機(jī)體吸收。黃芩當(dāng)中的黃芩苷在腸道菌群的代謝下，形成黃芩素，具有抗菌作用[70]。Trinh等[71]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷經(jīng)人腸道菌群代謝后產(chǎn)物主要為去糖基化的黃芩素和甲基化苷元木蝴蝶素A，而且黃芩素和木蝴蝶素A通過抗組胺作用改善小鼠瘙癢反應(yīng)的效果強(qiáng)于黃芩苷。羅漢果的主要成分山柰苷在腸道菌群的代謝下得到的代謝產(chǎn)物山柰酚，具有抗病毒作用[66-67]。人參的主要成分是人參皂苷，人參皂苷具有抗腫瘤和抗炎活性，但研究人員發(fā)現(xiàn)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中的人參皂苷顯示出了較強(qiáng)的抗腫瘤活性，在體外實(shí)驗(yàn)中的抗腫瘤活性則幾乎可以忽略不計[72]。在人參的代謝作用研究中，腸道菌群能夠?qū)⑷藚⒃碥誖b1、Rd被代謝為Compound K，而Compound K具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性[73]?？梢娙藚⒃碥盏目鼓[瘤活性一定程度上依賴于腸菌的轉(zhuǎn)化作用。除此之外，張文婷等[74]對大鼠口服虎杖苷的研究顯示，腸道菌群的代謝利用大鼠腸內(nèi)厭氧細(xì)菌對虎杖中主要單體虎杖苷進(jìn)行生物修飾研究。高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）及液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）檢測分析大鼠口服給藥后的腸道內(nèi)容物，結(jié)果顯示，虎杖苷的大鼠腸內(nèi)厭氧細(xì)菌培育物中檢出2個化合物，即虎杖苷及大鼠腸內(nèi)厭氧細(xì)菌代謝產(chǎn)物白藜蘆醇，說明虎杖苷可被大鼠腸內(nèi)菌代謝，并產(chǎn)生新的化合物白藜蘆醇。

2.2 腸道菌群降低毒性中藥有毒成分的含量

《神農(nóng)本草經(jīng)》中，將中藥分為上、中、下三品，其中下品毒性較強(qiáng)，故多經(jīng)過炮制后使用以減少其毒性。雖然腸道菌群對中藥是否有解毒作用的研究甚少，但已有研究結(jié)果顯示，腸道菌群對某些特定成分的中藥毒性有一定的緩解作用。

烏頭類二萜生物堿分為單酯型、雙酯型以及脂型二萜生物堿3類，其中雙酯型二萜生物堿為烏頭類中藥的主要活性成分，也是毒性最大的成分。川烏、草烏以及附子的主要活性成分是烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿，均為雙酯型二萜生物堿，具有消炎、鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心等功效，但同時雙酯型二萜生物堿也具有巨大的毒性，所以烏頭類生品都要經(jīng)過炮制減少其毒性后經(jīng)中醫(yī)臨床使用[75]。在炮制的過程中，雙酯型二萜生物堿大部分發(fā)生水解反應(yīng)，生成毒性更小的單酯型二萜生物堿，進(jìn)一步水解生成毒性更小的烏頭原堿。在體內(nèi)，宿主機(jī)體的羧酸酯酶能夠催化C8、C14位的酯鍵水解，同羧酸酯酶一樣，腸道菌群也能催化C8、C14位的酯鍵水解[76]。除此之外，腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸還能催化C8位的酯交換生成毒性較小的酯堿，達(dá)到解毒代謝的作用[76]。關(guān)于毒性中藥甘遂的研究報道也顯示，醋制的甘遂可以顯著增加腸道內(nèi)的益生菌乳酸桿菌屬和布勞特氏菌屬的水平，同時增加腸道有益代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的含量，使甘遂中10個常見的腸道毒性成分顯著降低[77]。朱砂（主要成分為硫化汞）是一味傳統(tǒng)的礦物類中藥，廣泛用于中藥的丸劑中，部分學(xué)者認(rèn)為朱砂在腸道菌群的條件下，硫化汞會轉(zhuǎn)化成具有很強(qiáng)毒性的甲基汞，但研究結(jié)果顯示，硫化汞在腸道菌群存在的條件下，并沒有檢測到甲基汞的生成，反而是沒有毒性的多硫化汞的含量顯著上升，提示了腸道菌群有助于朱砂的減毒作用[78]。

2.3 腸道菌群增加毒性中藥有毒成分的含量

腸道菌群除了可以對中藥促吸收及減輕毒性作用外，現(xiàn)已證明腸道菌群在代謝中藥某些成分當(dāng)中甚至能夠增加其毒性。如苦杏仁的主要成分苦杏仁苷，一般口服后會呈現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)，但經(jīng)過非口服給藥實(shí)驗(yàn)以及無菌動物口服不產(chǎn)生毒性的結(jié)果證明，腸道菌群是苦杏仁苷產(chǎn)生毒性的關(guān)鍵因素[79]。其主要作用機(jī)制是苦杏仁苷注射給藥后在大鼠體內(nèi)主要以原型分布和排泄，而ig給藥后經(jīng)腸道菌群代謝為產(chǎn)物野櫻苷的形式分布，野櫻苷又進(jìn)一步脫糖基轉(zhuǎn)化為苯乙腈，苯乙腈分解生成有毒物質(zhì)氫氰酸，從而引起毒性反應(yīng)[80]。

馬錢子也是具有毒性的中藥，如服過量中毒，則會出現(xiàn)頸項僵硬、瞳孔散大、呼吸急促與困難，甚至抽搐、角弓反張等癥狀出現(xiàn)，甚至導(dǎo)致死亡。馬錢子含多種生物堿，如番木鱉堿、馬錢子堿等，有興奮脊髓的反射機(jī)能，興奮延髓的呼吸中樞和血管運(yùn)動中樞等作用，量大時可引起驚厥。馬錢子堿有明顯的鎮(zhèn)咳作用。成熟種子含生物堿1.5%～5.0%，其中主要是番木鱉堿，占總堿的35%～50%，其次為馬錢子堿，含量與番木鱉堿大致相等。研究顯示，經(jīng)過炮制后馬錢子會產(chǎn)生解毒反應(yīng)，即番木鱉堿和馬錢子堿的氮氧化物依次增加33%、32%[81]。并且在體內(nèi)，番木鱉堿和馬錢子堿也會被機(jī)體的細(xì)胞色素P450酶氧化，生成相應(yīng)的氮氧化物[82]。而在體外厭氧實(shí)驗(yàn)中，研究證明腸道菌群能將馬錢子經(jīng)解毒反應(yīng)產(chǎn)生的低毒性氮氧化物還原成高毒性的番木鱉堿、馬錢子堿，同時生成16-羥基-番木鱉堿、16-羥基-馬錢子堿[83]。

軒弘源等[36]對42種中藥主要成分的腸道菌群轉(zhuǎn)化和抑菌效果進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示，大黃等26味中藥主成分含量提升，土槿皮等25味中藥對金黃色葡萄球菌抑菌作用增強(qiáng)，百部等9味中藥作用下降。五味子等24味中藥對綠膿桿菌抑菌作用增強(qiáng)，薄荷等10味中藥作用下降，表明腸道菌群轉(zhuǎn)化可提升中藥利用率并可增加其藥效。

綜上所述，在腸道菌群的作用下，不同成分的中藥可以被代謝成增加生物利用度、減輕毒性或增加毒性的物質(zhì)，如苷類化合物水解后生成苷元而發(fā)揮藥理作用；生物堿類化合物易發(fā)生水解和脫水，雙酯型生物堿可轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的單酯型和脂類生物堿，從而降低毒性，內(nèi)酯類化合物可能引起內(nèi)酯結(jié)構(gòu)斷裂或脫甲基等反應(yīng)。因此，腸道菌群對中藥有效成分的生物轉(zhuǎn)化是中藥發(fā)揮藥理作用的因素之一，了解其生物轉(zhuǎn)化效應(yīng)原理和過程，對研究中藥作用機(jī)制和新藥開發(fā)等方面都具有重要意義。

腸道菌群對中藥有效成分的影響見表2。

表2 腸道菌群對中藥有效成分的影響

Table 2 Effects of gut microbiota on effective constituents of traditional Chinese medicines

中藥主要成分代謝產(chǎn)物作用文獻(xiàn) 葛根葛根素大豆黃素提高生物利用度65 豆豉異黃酮苷毛蕊異黃酮提高生物利用度65 大黃、番瀉葉番瀉苷番瀉苷元提高生物利用度67-68 黃芩黃芩苷、漢黃芩苷、野黃芩苷、千層紙素苷黃芩素、漢黃芩素、野黃芩素、千層紙素A提高生物利用度67,71,76,79-80 羅漢果山柰苷山柰酚提高生物利用度66-67 人參人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、原人參二醇類皂苷、二醇型人參皂苷原人參二醇、原人參三醇、Compound K、稀有人參皂苷C～K提高生物利用度66-67,72-73 虎杖虎杖苷白藜蘆醇提高生物利用度74 梔子京尼平苷京尼平提高生物利用度66,79 芍藥芍藥苷芍藥苷代謝素I、II，芍藥鹽酸硫胺苷元，7S/7R-芍藥苷代謝素I提高生物利用度66-67,79 川烏、草烏、附子雙酯型二萜類生物堿單酯型二萜類生物堿、酯類生物堿減輕毒性67,75-76, 80 甘遂ingenane型二萜類化合物，麻風(fēng)樹烷型三萜類化合物無減輕毒性77 朱砂硫化汞甲基汞、多硫化汞減輕毒性78 苦杏仁苦杏仁苷氫氰酸致毒性80 馬錢子番木鱉堿、馬錢子堿番木鱉堿、馬錢子堿、16-羥基-番木鱉堿、16-羥基-馬錢子堿致毒性76,81-83

3 結(jié)語與展望

腸道菌群與中藥之間無疑存在著十分緊密的聯(lián)系，當(dāng)前，隨著培養(yǎng)技術(shù)、多組學(xué)聯(lián)用技術(shù)與基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展，對于闡釋腸道菌群、中藥與宿主健康三者間互作關(guān)系的研究，也將不斷得到量與質(zhì)的發(fā)展。與本領(lǐng)域其他科研工作者的觀點(diǎn)一致，一方面，中藥可以通過調(diào)節(jié)患者紊亂的腸道微環(huán)境來達(dá)到防治疾病的目的。中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的組成及其代謝產(chǎn)物的角度，可以視為闡述中藥發(fā)揮藥效的作用機(jī)制之一。另一方面，在明確腸道菌群與中藥有效成分之間的特定關(guān)系后，可以通過模擬腸道微生物的生物轉(zhuǎn)化作用，對中藥成分的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，進(jìn)而達(dá)到增效減毒的目的，且對中藥新藥的研發(fā)也有一定的指導(dǎo)意義[79]。當(dāng)前，中藥與腸道菌群相關(guān)性的研究正處于快速發(fā)展階段，有許多角度與方向值得開展深入研究與探討；同時，現(xiàn)有的研究有存在一定的不足之處需要不斷完善與深入。

益生元是指一些不被宿主消化吸收卻能夠選擇性地促進(jìn)體內(nèi)有益菌的代謝和增殖，從而改善宿主健康的有機(jī)物質(zhì)[84]。常見的益生元包括纖維素、多糖、殼聚糖以及多酚類物質(zhì)等。近年來，對于中藥多糖/多酚類物質(zhì)也進(jìn)行了廣泛而深入的研究。中藥多糖可以通過腸道菌群的發(fā)酵作用，生成多種營養(yǎng)物質(zhì)來調(diào)節(jié)宿主的免疫與改變腸道菌群的組成，進(jìn)而發(fā)揮一定的生物活性。此外，除了中藥多糖類成分具有益生元作用外，來自于中藥的小分子類物質(zhì)如皂苷類（人參皂苷、三七皂苷以及絞股藍(lán)皂苷）、萜類化合物（廣藿香醇與廣藿香酮）以及一些中藥復(fù)方（如槐花散）等[23,35,42,48]，雖然不屬于嚴(yán)格意義上的益生元，但卻具有類似益生元的顯著作用，因此將其稱之為中藥的益生元樣作用。中藥的益生元與益生元樣作用可以一定程度揭示復(fù)雜中藥成分發(fā)揮療效的機(jī)制，也屬于中藥“三多（多成分、多靶點(diǎn)與多途徑）”的一個組成部分，應(yīng)該是中藥研究的一個重要潛在發(fā)展方向，可以為中藥防治疾病作用機(jī)制研究提供一個可行的新窗口。

目前涉及到中藥、菌群與疾病三者關(guān)系的研究中，大部分僅是使用中藥進(jìn)行干預(yù)，疾病得到一定的減緩/治愈后，分析得到樣本中腸道菌群的組成或與菌群相關(guān)代謝通路的變化，從而得到中藥、菌群與疾病三者間存在一定相關(guān)性的結(jié)論。但這樣的研究僅是從表面揭示這三者的聯(lián)系，并不能準(zhǔn)確反映其因果關(guān)系，即中藥對腸道菌群的改變影響了疾病的發(fā)生、發(fā)展，或是中藥直接干預(yù)了疾病的發(fā)生、發(fā)展而引起腸道菌群組成的改變?？赡艿难芯糠较蚴菍τ诩膊∠嚓P(guān)的菌群（即疾病的標(biāo)記微生物）進(jìn)行指認(rèn)，明確某一特定菌落在疾病過程中的作用，通過研究中藥對標(biāo)記微生物的干預(yù)作用來闡述中藥、菌群與疾病的關(guān)系。許多研究都表明在某一種疾病過程中，一些特殊的菌群發(fā)生了客觀上的顯著變化（上升/降低），但仍然缺乏準(zhǔn)確的菌群與疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制性研究。目前，僅有少部分的腸菌與疾病的關(guān)系得到了較為深入的闡釋，如幽門螺旋桿菌和具核梭桿菌在胃腸疾病中的作用[85-87]。因此，通過明確特定菌群在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，研究中藥對特定菌群的作用機(jī)制，對于揭示中藥通過腸道菌群的調(diào)節(jié)作用來發(fā)揮療效具有重要的意義。

另外，由于基因、飲食、環(huán)境以及生活規(guī)律等原因造成宿主間腸道菌群組成上的區(qū)別，可能造成同一中藥在不同個體間存在顯著的療效差別。一項研究表明，中藥人參中的有效成分人參皂苷Rb1，在宿主腸道菌群的作用下，會被代謝為具有抗炎、抗癌、抗衰老等生理作用的Compound K。但不同個體由于腸道菌群組成的差異，將人參皂苷Rb1代謝為Compound K的能力具有明顯的區(qū)別。研究發(fā)現(xiàn)，在合成Compound K含量高的人群中，瘤胃球菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、梭菌目（Clostridiales）以及顫桿菌屬r等腸道菌群的相對豐度顯著高于Compound K含量低的人群；而在合成Compound K含量低的人群，其厚壁菌門和變形菌門的相對豐度較高[88]。這也提示了口服中藥的功效在不同個體間的差異，可能在一定程度上歸因于宿主本身腸道中定植腸道菌群結(jié)構(gòu)的差異。

菌群與疾病之間關(guān)系的研究遵循“柯赫氏法則”，但目前由于培養(yǎng)技術(shù)的原因，實(shí)際上大部分的腸道微生物仍然無法在體外成功的進(jìn)行培養(yǎng)，因此在一定程度上限制了對特定菌群進(jìn)行深入研究的可能。而在體外獲得成功培養(yǎng)的菌群，由于體外培養(yǎng)并沒有考慮整個腸道微環(huán)境及宿主免疫系統(tǒng)對菌群生長代謝的影響，所獲得的菌種在基因、代謝以及生理作用等方面，是否和在整體腸道微環(huán)境中生長的相一致，是一個值得思考的問題。研究顯示，小鼠身上具有抗癌作用的細(xì)菌嚙齒糞桿菌，在人體腸道中并沒有被找到，但人體腸道中的另一種細(xì)菌雙形霍爾曼氏菌卻顯示出與嚙齒糞桿菌一致的作用，嚙齒糞桿菌與雙形霍爾曼氏菌是不同物種上功能相似的細(xì)菌[89]。這也提示，從一個物種分離得到的菌群，轉(zhuǎn)移到另一個物種身上時，可能會產(chǎn)生完全不一樣的作用。另外，現(xiàn)有的動物研究模型，包括抗生素造模成的偽無菌動物，或無菌環(huán)境下繁殖的無菌動物，實(shí)際上也忽視了造模條件下，動物腸道微環(huán)境、免疫應(yīng)答系統(tǒng)以及代謝活動等與正常條件下宿主整個機(jī)體正常生理活動的差別。因此，當(dāng)把大量的某一種或幾種微生物直接轉(zhuǎn)移到模型動物身上時，所獲得的結(jié)果是否可以完全顯示目標(biāo)菌群的作用，也是一個值得深入研究的問題。

許多研究表明，在不同疾病采用中藥進(jìn)行干預(yù)后，一些被認(rèn)為是益生菌的菌落，如雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬和短鏈脂肪酸生成菌，其相對豐度都得到顯著的增加，但這類菌群具體通過哪些作用機(jī)制進(jìn)而干預(yù)多種不同疾病的進(jìn)程，仍有待深入的闡述。一方面，菌群可能通過其代謝產(chǎn)物對疾病進(jìn)行了干預(yù)；另一方面，每一種存在于腸道中的微生物，實(shí)際與該環(huán)境中的其他微生物以及宿主形成一個獨(dú)特的“共生”網(wǎng)絡(luò)，因此特定微生物數(shù)量的提高或降低，也可能通過影響與其有共生和/或競爭關(guān)系的微生物，改變宿主腸道微環(huán)境，進(jìn)而對宿主多個生理功能造成了深刻的影響[90]。另外，目前對與某些特定菌種的研究，已報道的數(shù)據(jù)常出現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果，如阿克曼菌屬，部分報道認(rèn)為在多種疾病的過程中阿克曼菌屬是一類益生菌，對疾?。ㄈ缒c道炎癥、癌癥、肥胖等）的發(fā)生、發(fā)展具有抑制作用[91]；然而另一些研究則認(rèn)為，在這些疾病中，阿克曼菌其實(shí)是一類潛在的致病菌，會促進(jìn)疾病的發(fā)生、發(fā)展，原因是其具有降解腸道黏液的作用，使腸道上皮細(xì)胞更容易暴露在腸道潛在致病菌的環(huán)境中[92-94]。筆者認(rèn)為，可能是在不同的疾病過程以及不同的個體間，受到整個腸道微環(huán)境以及宿主自身免疫、基因等因素影響，同一種菌可能有多種不同的作用。因此，對于菌群的研究，不應(yīng)只單一考慮某一菌種的變化對疾病的影響，更應(yīng)整體全面考慮宿主整個腸道微環(huán)境對宿主生理病理過程的影響。

腸道菌群與宿主之間在長期的進(jìn)化中已形成了緊密的共生關(guān)系，并且菌群與菌群之間也存在著緊密的聯(lián)系（共生、互生或競爭）。宿主的飲食、精神狀態(tài)、運(yùn)動、疾病以及基因背景等方面，均會影響腸道菌群的組成；同樣地，菌群組成的改變往往又會影響宿主的一系列生理活動。腸道菌群與宿主健康之間可能不是簡單的菌群組成上的穩(wěn)定關(guān)系，而應(yīng)該是腸道菌群在組成上的差異而在功能上的趨同。因此，需要綜合運(yùn)用多組學(xué)的研究技術(shù)，如代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)、基因組學(xué)以及培養(yǎng)組學(xué)等，同時結(jié)合新興的類器官培養(yǎng)技術(shù)，全方位來探討中藥、菌群與宿主健康三者的關(guān)系。中藥、菌群與宿主健康的關(guān)系研究，仍然需要科研工作者投入更多的精力與智慧，來進(jìn)行更深入而準(zhǔn)確的探討。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on correlation between traditional Chinese medicine-gut microbiota and host’s own metabolic immune homeostasis

YIN Lin1, XIA Wen-rui1, HUANG Guo-xin1, 2, W. L. Wendy Hsiao1, 3

1. State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine, Macau University of Science and Technology, Macau 999078, China 2. Zhuhai MUST Science and Technology Research Institute, Zhuhai 519000, China 3. Foshan Women and Children Hospital Affiliated of Southern Medical University, Foshan 528000, China

A growing number of studies suggests that there is a tight relationship among traditional Chinese medicine (TCM), gut microbiota and host health. Recent research on interaction between TCM and gut microbiota have provided a novel insight into the mechanistic functions of TCM in various diseases. Research progress on correlation of TCM-gut microbiota and the host’s own immune homeostasis were reviewed in this paper. The effects of TCM on composition and metabolites of gut microbiota, and the correlation between gut microbiota and structure-activity relationship of TCM were reviewed. In the end, the shortcomings of existing research and future prospect were pointed out, in order to provide some reference for researchers.

traditional Chinese medicine; gut microbiota; host; metabolites; immune homeostasis; interaction

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)08 - 2526 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.08.030

2021-10-09

國家自然科學(xué)基金青年項目（31900103）；澳門科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金項目（FDCT 0054-2018-A2）；佛山市醫(yī)學(xué)登峰計劃（2019-2021）

殷 琳（1989—），女，碩士研究生，主要從事中藥、腸道菌群與健康相關(guān)性研究。E-mail: yinlin5634@qq.com

蕭文鸞，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥、腸道菌群與健康相關(guān)性研究。Tel: (853)28825886 E-mail:wlhsiao@must.edu.mo

黃國鑫，博士，主要從事中藥、腸道菌群與健康相關(guān)性研究。E-mail: hgvxin@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]