恩替卡韋聯(lián)用3種中藥治療慢性乙肝纖維化效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

袁楚橋，鄧君竹，黃倩倩，王 濤，李 薇，蔣 淼，鄒文俊

恩替卡韋聯(lián)用3種中藥治療慢性乙肝纖維化效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

袁楚橋，鄧君竹，黃倩倩，王 濤，李 薇，蔣 淼*，鄒文俊*

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137

評估恩替卡韋聯(lián)用扶正化瘀膠囊（Fuzheng Huayu Capsules，F(xiàn)HC）、復(fù)方鱉甲軟肝片（Fufang Biejia Ruangan Tablets，BRT）及安絡(luò)化纖丸（Anluo Huaxian Pills，AHP）治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）肝纖維化的效益與風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床合理用藥。應(yīng)用多準(zhǔn)則決策分析模型，確定效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，建立價(jià)值樹。檢索篩選隨機(jī)對照試驗(yàn)（andomized controlled trials，RCTs）與半隨機(jī)對照試驗(yàn)（quasi-randomized controlled trials，qRCTs）。通過Meta分析生成合并值，并根據(jù)擺動(dòng)權(quán)重法為各指標(biāo)進(jìn)行賦權(quán)，采用Hiview 3軟件計(jì)算恩替卡韋聯(lián)用中藥的效益值、風(fēng)險(xiǎn)值和效益風(fēng)險(xiǎn)總值，利用蒙特卡洛模擬優(yōu)化研究結(jié)果。應(yīng)用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性。恩替卡韋聯(lián)用FHC、BRT、AHP的效益值分別為32、27、31，風(fēng)險(xiǎn)值分別為70、56、63，效益風(fēng)險(xiǎn)總值分別為51、41、47，恩替卡韋聯(lián)用FHC作為最優(yōu)用藥方案與BRT、AHP聯(lián)用方案的差異分別為10 [95% CI (3，154)]，4 [95% CI (?121，137)]，差異大于0的概率為98.37%和54.35%。恩替卡韋聯(lián)用3種中藥治療CHB肝纖維化的療效顯著，安全性較好；其中，聯(lián)用FHC臨床應(yīng)用優(yōu)先級最高。因此，恩替卡韋聯(lián)用FHC方案值得進(jìn)一步推廣。

中成藥；扶正化瘀膠囊；復(fù)方鱉甲軟肝片；安絡(luò)化纖丸；慢性乙型肝炎；肝纖維化；多準(zhǔn)則決策分析；效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的傳染性疾病。HBV是全球性的衛(wèi)生問題，每年約88萬人死于HBV，且患病人數(shù)呈逐年上升趨勢[1-2]，其5年的累計(jì)生存率最低僅為14%[3]。纖維化作為CHB惡化的病理基礎(chǔ)[3]，目前臨床用藥以核苷（酸）類為主[4]，其中，恩替卡韋因其療效顯著，已經(jīng)成為我國治療CHB肝纖維化的一線藥物之一[5]。但其長期使用帶來的胃腸道反應(yīng)[6-8]及耐藥性[9]，限制了其臨床使用。

中醫(yī)藥具有整體優(yōu)勢，可以多靶點(diǎn)、多途徑抑制肝纖維化發(fā)展，且不良反應(yīng)較小[10]。其中，扶正化瘀膠囊（Fuzheng Huayu Capsule，F(xiàn)HC）、復(fù)方鱉甲軟肝片（Biejia Ruangan Tablets，BRT）以及安絡(luò)化纖丸（Anluo Huaxian Pills，AHP）等肝纖維化常用治療藥物已收載于《中國藥典》2020年版[11]。臨床研究顯示，中西藥聯(lián)用治療CHB肝纖維化的效果優(yōu)于單用中藥或化學(xué)藥[12]，但尚未有研究對恩替卡韋聯(lián)用上述中藥的有效性與安全性進(jìn)行整合評價(jià)。因此選擇安全、有效的抗CHB肝纖維化藥物治療方案是目前亟待解決的問題。

效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法為藥品監(jiān)管部門及醫(yī)藥企業(yè)權(quán)衡多藥物效益風(fēng)險(xiǎn)，對其進(jìn)行決策的有效手段。多準(zhǔn)則決策分析（multi-criteria decision analysis，MCDA）是靈活性最好、運(yùn)用最多的效益風(fēng)險(xiǎn)輔助決策模型，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域[13]。MCDA通過權(quán)衡各指標(biāo)的重要性賦予其相應(yīng)權(quán)重，以此在結(jié)果中體現(xiàn)指標(biāo)間的差異性，并據(jù)此干預(yù)備選方案中包含的沖突準(zhǔn)則并將方案進(jìn)行排名，使決策者能夠以直觀，全面的方式對決策問題進(jìn)行處理[14]。本研究擬采用MCDA模型，評估恩替卡韋聯(lián)用3種中藥治療CHB肝纖維化的效益風(fēng)險(xiǎn)情況，以期為臨床用藥及利益相關(guān)者決策提供合理化建議。

1 資料與方法

1.1 效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)指標(biāo)的確定及價(jià)值樹的建立

參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中肝纖維化診斷指標(biāo)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[15]確定效益指標(biāo)；根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》報(bào)道的不良反應(yīng)及CHB肝纖維化臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（andomized controlled trials，RCTs）中反映用藥安全性的指標(biāo)確定風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。最終，納入MCDA模型的效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)見圖1。

圖1 恩替卡韋聯(lián)用3種中藥治療CHB肝纖維化效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)指標(biāo)決策樹

1.2 數(shù)據(jù)收集與處理

1.2.1 數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、Web of Science、Embase、Cochrane Library和PubMed數(shù)據(jù)庫中收錄的恩替卡韋聯(lián)用FHC、BRT及AHP 3種中藥治療CHB肝纖維化的RCT與半隨機(jī)對照試驗(yàn)（quasi-randomized control trial，qRCT）。檢索時(shí)間截至2021年11月1日。以“中藥”“安絡(luò)化纖丸”“扶正化瘀膠囊”“復(fù)方鱉甲軟肝片”“恩替卡韋”“慢性乙型肝炎肝纖維化”“慢性乙型肝炎”“肝纖維化”“Chinese medicine”“Anluo Huaxian Pills”“Fuzheng Huayu Capsule”“Biejia Ruangan Tablets”“Entecavir”“chronic hepatitis B liver fibrosis”“chronic hepatitis B”“l(fā)iver fibrosis”為檢索詞。檢索方式采用主題檢索結(jié)合全文檢索進(jìn)行。

1.2.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為RCT和qRCT。②研究對象：根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》診斷為CHB肝纖維化的任意性別、年齡、病程的患者，且在治療前6個(gè)月，所有患者均未接受核苷（酸）類藥物的治療。③干預(yù)措施：研究中僅包括恩替卡韋分別聯(lián)合FHC、BRT、AHP 3種中藥的聯(lián)用組和單用恩替卡韋的對照組，不含安慰劑。④結(jié)局指標(biāo)：效益結(jié)局指標(biāo)為透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、層黏連蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（procollagen type III，PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（collage type Ⅳ，Ⅳ-C）；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率；風(fēng)險(xiǎn)結(jié)局指標(biāo)為胃腸道反應(yīng)、疲勞乏力、頭痛眩暈。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不完整或前后不一致的研究；③在治療期間對照組聯(lián)用其他藥物的研究；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和綜述文獻(xiàn)。

1.2.3 數(shù)據(jù)處理 使用RevMan 5.3軟件對效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，設(shè)置數(shù)據(jù)分析的置信區(qū)間（confidence interval，CI）為95%，連續(xù)性變量的效應(yīng)量為均數(shù)差（mean difference，MD），二分類變量采用相對風(fēng)險(xiǎn)差（relative risk，RR）作為效應(yīng)量，并根據(jù)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性選擇合適的分析模型。

1.3 指標(biāo)的評分及尺度的確定

為消除各指標(biāo)量綱的差異，采用擺動(dòng)權(quán)重法將Meta分析合并值轉(zhuǎn)化為分值0～100的偏好值。通常利用線性價(jià)值函數(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，它可以綜合各個(gè)方案在不同指標(biāo)下的表現(xiàn)，將其轉(zhuǎn)化為偏好值[16]。偏好值100對應(yīng)最優(yōu)值，偏好值0則對應(yīng)最差值。對于效益指標(biāo)，偏好值越高代表藥物方案在該指標(biāo)上效益越好，風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的偏好值越高則代表藥物方案風(fēng)險(xiǎn)越低。本研究通過RevMan 5.3軟件處理不同指標(biāo)Meta分析合并值極值，確定最優(yōu)值及最差值，見表1。

1.4 指標(biāo)的賦權(quán)

由于所選指標(biāo)在臨床重要性上有所不同，藥物在不同指標(biāo)上的評分對應(yīng)的臨床價(jià)值會產(chǎn)生差異，即重要指標(biāo)的分值可能更高。為了量化這一差異，本研究采用擺動(dòng)權(quán)重法對各效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)賦予權(quán)重。首先，將3項(xiàng)方案治療CHB肝纖維化的一級指標(biāo)效益與風(fēng)險(xiǎn)視作同樣重要，各賦予50%權(quán)重。其次，二級指標(biāo)中HA作為肝纖維化診斷的最重要指標(biāo)，賦權(quán)100%，并據(jù)此權(quán)衡比較其余效益指標(biāo)，賦予相應(yīng)權(quán)重。風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)中，胃腸道反應(yīng)作為最不希望出現(xiàn)的不良反應(yīng)，賦予權(quán)重100%，其余風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)基于上述指標(biāo)權(quán)衡比較后分別進(jìn)行賦權(quán)，見表1。

表1 3項(xiàng)藥物方案治療CHB肝纖維化的效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的權(quán)重、最優(yōu)值和最差值變化范圍的設(shè)定

Table 1 Weights and change range of optimal value and worst value for benefits and risk index of three drug regimens in treatment of CHB liver fibrosis

一級指標(biāo)權(quán)重/%二級指標(biāo)權(quán)重/%最優(yōu)值最差值 效益50AST 60 ?97 ?4 ALT 60 ?78 ?4 HA100?135 ?8 LN 70 ?92 ?1 PC-III 80?119 ?8 IV-C 80 ?80?11 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 40 3 0 風(fēng)險(xiǎn)50胃腸道反應(yīng)100 0 4 頭痛眩暈 40 0 1 疲勞乏力 40 0 1

1.5 效益風(fēng)險(xiǎn)值的計(jì)算

將權(quán)重和偏好值輸入Hiview 3軟件中，該軟件會依預(yù)設(shè)公式計(jì)算各決策方案的效益值、風(fēng)險(xiǎn)值以及效益風(fēng)險(xiǎn)總值（）。

S代表決策方案在指標(biāo)上的偏好分?jǐn)?shù)，代表指標(biāo)的權(quán)重

1.6 敏感性分析

擺動(dòng)權(quán)重法中的主觀因素可能對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此需要考察其穩(wěn)健性。本研究應(yīng)用Hiview 3軟件觀察各級指標(biāo)的相對權(quán)重調(diào)整后對各決策方案排序的影響，若結(jié)果發(fā)生變化時(shí)的相對權(quán)重變化幅度大于20%，則說明當(dāng)前賦予權(quán)重對模型影響較小，所得結(jié)果較為穩(wěn)定[17]。

1.7 蒙特卡洛模擬

效益風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果本質(zhì)為Meta分析中的合并點(diǎn)估計(jì)值，往往存在數(shù)據(jù)的波動(dòng)性。因此，本研究采用安裝了Crystal Ball插件的Excel軟件進(jìn)行蒙特卡洛模擬，對所得結(jié)果進(jìn)行不確定性分析，即以30 000次迭代模擬3種藥物方案風(fēng)險(xiǎn)值、效益值和效益風(fēng)險(xiǎn)總值的差異點(diǎn)估計(jì)值95% CI及出現(xiàn)組間差異的概率。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息

本研究共檢索到中英文文獻(xiàn)1808篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)1232篇，并剔除不相關(guān)文獻(xiàn)328篇。全文閱讀剩余文獻(xiàn)后，進(jìn)一步剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的192篇，最終納入56項(xiàng)RCTs[18-73]，均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表年限為2008—2020年，文獻(xiàn)篩選流程如圖2。其中，恩替卡韋聯(lián)用FHC的研究20項(xiàng)[18-37]，恩替卡韋聯(lián)用BRT的研究28項(xiàng)[38-65]，恩替卡韋聯(lián)用AHP的研究8項(xiàng)[67-74]。納入文獻(xiàn)基本信息見表2。

在納入的文獻(xiàn)中，共有28項(xiàng)研究報(bào)告了隨機(jī)化方法，8項(xiàng)研究沒有采用完全隨機(jī)分組方法，其余研究僅提到隨機(jī)分組，但沒有明確報(bào)告隨機(jī)方法。在數(shù)據(jù)完整性方面，1項(xiàng)研究存在數(shù)據(jù)缺失。所有納入研究僅有1項(xiàng)明確提到盲法，其余研究則無法判斷在試驗(yàn)中是否采用了盲法。此外，在所有納入研究中均沒有選擇性報(bào)告。質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見圖3，56項(xiàng)研究的質(zhì)量均處于中等水平。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

表2 納入文獻(xiàn)基本信息

Table 2 Basic information of included literature

納入文獻(xiàn)n/例(男/女)年齡/歲(C/E)干預(yù)措施療程結(jié)局指標(biāo) ECEC效益風(fēng)險(xiǎn) 夏小芳等[18]70（39/21）70（36/24）43.73±6.58/44.28±6.34扶正化瘀膠囊4.5 g·d?1恩替卡韋5 mg·d?124周①②③④⑤⑥⑧⑨⑩ 黃秀明等[19]30（17/13）30（16/14）52.37±2.68/52.24±2.90扶正化瘀膠囊4.5 g·d?1恩替卡韋0.5 mg·d?124周⑤⑥⑦⑧⑨ 夏小芳等[20]606021～69扶正化瘀膠囊4.5 g·d?1恩替卡韋0.5 mg·d?124周⑤⑥⑦N/A 王彩霞[21]25（15/10）25（17/8）52.23±2.89/52.36±2.67扶正化瘀膠囊4.5 g·d?1恩替卡韋0.5 mg·d?124周①②③④⑦⑧⑨ 陶立富[22]60（35/25）61（34/26）53.5±16.5/53.0±17.0扶正化瘀膠囊15?！?1恩替卡韋0.5 mg·d?124周①③④⑤N/A 黃慧琴[23]32（23/9）30（19/11）36.6±6.5/36.0±5.9扶正化瘀膠囊4.5 g·d?1恩替卡韋0.5 mg·d?16個(gè)月①②③④⑤⑥⑦⑧

續(xù)表2

①HA ②Ⅳ-C ③PC-Ⅲ ④LN ⑤ALT ⑥AST ⑦HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 ⑧胃腸道反應(yīng) ⑨頭痛眩暈 ⑩疲勞乏力 N/A-未報(bào)道

①hyaluronic acid ②collage type Ⅳ ③procollagen type III ④laminin ⑤alanine aminotransferase ⑥aspartate aminotransferase ⑦HBV-DNA conversion rate ⑧gastrointestinal reaction ⑨headache and dizziness ⑩fatigue N/A-none reported

圖3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

2.2 納入RCT數(shù)據(jù)合并結(jié)果

3項(xiàng)藥物方案的效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)RCT數(shù)目、Meta分析點(diǎn)估計(jì)值合并結(jié)果及值見表3。Meta分析結(jié)果顯示，與單用恩替卡韋相比，聯(lián)用3種中藥能顯著下調(diào)患者的HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN等肝纖維化指標(biāo)，也能顯著改善ALT、AST、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率等一般肝功能指標(biāo)。聯(lián)用組的胃腸道反應(yīng)、頭痛眩暈、疲勞乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生率與單用組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 效益值比較

恩替卡韋聯(lián)用FHC、BRT、AHP的效益值分別是32、27、31，其中FHC對HA、PC-Ⅲ和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的改善情況最具優(yōu)勢，AHP則是在改善LN、ALT和AST方面強(qiáng)于其余2項(xiàng)藥物方案。該結(jié)果提示恩替卡韋聯(lián)用FHC治療CHB肝纖維化的效益最高，AHP次之，BRT效益值最低，見表4。蒙特卡羅模擬對3項(xiàng)藥物方案效益值進(jìn)行不確定性分析，見表5。

表3 3項(xiàng)藥物方案的效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)合并結(jié)果

Table 3 Combined results of benefits and risk indicators of three drug regimens

一級指標(biāo)二級指標(biāo)FHC聯(lián)合恩替卡韋治療組BRT聯(lián)合恩替卡韋治療組AHP聯(lián)合恩替卡韋治療組RCT/項(xiàng)合并結(jié)果（MD/RR [95% CI]）RCT/項(xiàng)合并結(jié)果（MD/RR [95% CI]）RCT/項(xiàng)合并結(jié)果（MD/RR [95% CI]） 效益指標(biāo)AST13?22.99 [?31.54, ?14.44]P＜0.000 0117?15.88 [?22.30, ?9.46]P＜0.000 016?27.29 [?41.32, ?13.26]P＜0.000 01 ALT15?24.04 [?33.19, ?14.90]P＜0.000 0117?14.03 [?18.90, ?9.16]P＜0.000 016?29.13 [?45.93, ?12.33]P＜0.000 01 HA19?51.47 [?59.78, ?43.16]P＜0.000 0125?42.11 [?52.04, ?32.18]P＜0.000 018?53.18 [?73.93, ?32.43]P＜0.000 01 LN19?29.74 [?35.89, ?23.59]P＜0.000 0126?31.43 [?39.43, ?22.65]P＜0.000 018?35.10 [?64.05, ?6.15]P＜0.000 01 PC-III17?45.19 [?54.96, ?35.43]P＜0.000 0119?33.80 [?41.39, ?26.31]P＜0.000 017?37.62 [?49.59, ?25.66]P＜0.000 01 IV-C16?36.83 [?46.21, ?27.45]P＜0.000 0122?38.15 [?54.41, ?21.89]P＜0.000 018?30.73 [?50.22, ?11.23]P＜0.000 01 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 32.67 [1.32, 5.40]P＝0.006 71.55 [1.03, 2.33]P＝0.0440.74 [0.41, 1.36]P＝0.34 風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)胃腸道反應(yīng) 41.39 [0.56, 3.47]P＝0.48 50.57 [0.29, 1.12]P＝0.1032.67 [0.73, 9.76]P＝0.14 頭痛眩暈 30.36 [0.12, 1.11]P＝0.08 11.00 [0.06, 16.59]P＝1.00 疲勞乏力 10.13 [0.02, 1.08]P＝0.06 20.62 [0.07, 5.14] P＝0.65

2.4 風(fēng)險(xiǎn)值比較

恩替卡韋聯(lián)用FHC、BRT和AHP的風(fēng)險(xiǎn)值分別是70、56、63，其中AHP對胃腸道產(chǎn)生的損害最大，而BRT發(fā)生頭痛眩暈和疲勞乏力的可能最高，綜合各指標(biāo)使用FHC的風(fēng)險(xiǎn)值最高，即用藥風(fēng)險(xiǎn)最低，見表6。蒙特卡羅模擬對3項(xiàng)藥物方案效益值進(jìn)行不確定性分析，見表7。

表4 3項(xiàng)藥物方案的效益值及各效益指標(biāo)的相對權(quán)重

Table 4 Benefit value of three drug regimens and relative weight of each benefit index

指標(biāo)權(quán)重/%效益值相對權(quán)重/%FHCBRTAHP HA10035273510.2 PC-Ⅲ 80332327 8.2 Ⅳ-C 80383929 8.2 LN 70323537 7.1 ALT 60271434 6.1 AST 60201425 6.1 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 40413732 4.1 總計(jì)49032273150.0

表5 3項(xiàng)藥物方案間效益值差異、95% CI及差異大于0的概率

Table 5 Benefit value difference, 95% CI and probability of difference greater than 0 among three drug regimens

效益值FHC vs BRT FHC vs AHPBRT vs AHP 差異值51?4 95% CI[1，10][?6，8][?12，3] 差異大于0概率/%98.9258.4211.21

2.5 效益風(fēng)險(xiǎn)總值的比較

恩替卡韋聯(lián)用FHC、BRT、AHP的效益風(fēng)險(xiǎn)總值分別為51、41和47，表明FHC的效益風(fēng)險(xiǎn)整體表現(xiàn)最優(yōu)，見圖4-A。蒙特卡羅模擬對3項(xiàng)藥物方案效益風(fēng)險(xiǎn)總值進(jìn)行不確定性分析，見圖4-B～D和表8。

表6 3項(xiàng)用藥方案的風(fēng)險(xiǎn)值及各效益指標(biāo)的相對權(quán)重

Table 6 Risk value of three drug regimens and relative weight of each benefit index

指標(biāo)權(quán)重/%風(fēng)險(xiǎn)值相對權(quán)重/%FHCBRTAHP 胃腸道反應(yīng)1006586 3327.8 頭痛眩暈 4065 010011.1 疲勞乏力 40873810011.1 總計(jì)1807056 6350.0

表7 3項(xiàng)藥物方案間風(fēng)險(xiǎn)值差異、95% CI及差異大于0的概率

Table 7 Risk value difference, 95% CI and probability of difference greater than 0 among three drug regimens

風(fēng)險(xiǎn)值FHC vs BRTFHC vs AHPBRT vs AHP 差異值147?7 95% CI[1，303][?243，272][?418，186] 差異大于0概率/%97.5854.1224.01

圖4 3項(xiàng)藥物方案的效益風(fēng)險(xiǎn)總值及差異

表8 3項(xiàng)藥物方案間效益風(fēng)險(xiǎn)總值差異、95% CI及差異大于0的概率

Table 8 Difference in total value of benefit and risk, 95% CI and probability of difference greater than 0 among three drug regimens

效益風(fēng)險(xiǎn)總值FHC vs BRTFHC vs AHPAHP vs BRT 差異值104?6 95% CI[3，154][?121，137][?211，90] 差異大于0概率/%98.3754.3522.98

2.6 敏感性分析

效益和風(fēng)險(xiǎn)的相對權(quán)重各為50%的情況下，恩替卡韋聯(lián)用FHC的效益風(fēng)險(xiǎn)總值高于聯(lián)用BRT及AHP，見圖5。值得注意的是，無論權(quán)重如何變化，F(xiàn)HC方案的風(fēng)險(xiǎn)值始終高于其余2組方案，可推斷本研究主觀權(quán)重設(shè)置合理，效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3 討論

CHB引起的肝纖維化是一種以細(xì)胞外基質(zhì)過度增生為特征的可逆性創(chuàng)傷修復(fù)反應(yīng)，細(xì)胞外基質(zhì)不斷積累形成瘢痕組織，影響肝臟正常生理功能，最終導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌[74-75]?？共《局委熓俏麽t(yī)干預(yù)CHB的主要手段，核苷（酸）類藥物通過競爭乙型肝炎病毒復(fù)制過程中延長聚合酶鏈所需的相應(yīng)核苷，抑制病毒脫氧核糖核酸復(fù)制從而改善肝臟炎癥和纖維化。另一方面，中醫(yī)藥在治療CHB方面亦獲得普遍認(rèn)可，不僅能多靶點(diǎn)治療、減少不良反應(yīng)，還能一定程度上降低治療費(fèi)用，減輕患者壓力。本研究基于文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果選擇臨床研究最多，不良反應(yīng)報(bào)道最全面的3種中藥，對其效益與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行深入研究。

圖5 3項(xiàng)藥物方案的效益風(fēng)險(xiǎn)敏感性分析

本研究結(jié)果表明，與單用恩替卡韋相比，聯(lián)用FHC、BRT及AHP 3種中成藥制劑均能顯著改善各效益指標(biāo)，且不會帶來額外的不良反應(yīng)。MCDA模型評估結(jié)果顯示，恩替卡韋聯(lián)用FHC、BRT、AHP的效益值分別為32、27、31，風(fēng)險(xiǎn)值分別為70、56、63，效益風(fēng)險(xiǎn)總值分別為51、41、47。蒙特卡洛模擬分析結(jié)果表明，恩替卡韋聯(lián)用FHC與聯(lián)用BRT、AHP方案的效益風(fēng)險(xiǎn)總值差異分別為10 [95% CI（3，154）]、4 [95% CI（?121，137）]，差異大于0的概率為98.37%和54.35%，說明恩替卡韋聯(lián)用FHC為最優(yōu)療法。采用Hiview 3軟件進(jìn)行敏感性分析，表明本研究權(quán)重設(shè)置合理，模型穩(wěn)定。因此，恩替卡韋聯(lián)用FHC為最值得推薦的用藥方案。

恩替卡韋作為新一代的鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)磷酸化后，競爭磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，抑制HBV多聚酶啟動(dòng)，從而起到抗病毒作用[76]。FHC主要成分為丹參、冬蟲夏草、五味子、絞股藍(lán)、桃仁及松花粉，具有活血祛瘀、益精養(yǎng)肝之功。丹參水提物能抑制肝纖維化過程中谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（glutathione-transferase，GST-P）和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表達(dá)，對ALT、AST、HA、c-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和總膽紅素均有顯著抑制作用[77]。冬蟲夏草活性成分蟲草多糖可抑制肝竇星狀細(xì)胞活化，并減少活化細(xì)胞骨架蛋白表達(dá)可能是其治療纖維化的主要機(jī)制[78]。五味子活性成分五味子甲素可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子- β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad 3及NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3/核因子-κB（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3/Nuclear factor-k-gene binding，NLRP3/NF-κB）通路降低小鼠AST及ALT水平，進(jìn)而減輕肝纖維化程度[79]。同時(shí)，恩替卡韋聯(lián)用FHC后，恩替卡韋服用療程及劑量均顯著降低，可能是其風(fēng)險(xiǎn)最低的原因。

本研究采用MCDA模型框架，將多個(gè)效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)用層次清晰的決策樹的方式表達(dá)，運(yùn)用軟件轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，克服評分主觀性，異質(zhì)性較小，量化恩替卡韋聯(lián)用3種中藥治療CHB肝纖維化藥物決策方案臨床應(yīng)用的效益及風(fēng)險(xiǎn)。本研究嚴(yán)格按照文獻(xiàn)檢索策略和嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，但是仍然存在一定的局限性，即部分納入研究未報(bào)道具體隨機(jī)方法及盲法和分配隱藏實(shí)施情況；本研究納入樣本量較小，后續(xù)仍需納入大樣本RCT以增強(qiáng)證據(jù)等級。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)用FHC為CHB肝纖維化推薦治療方案，在降低血清肝纖維化指標(biāo)HA及提高HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率方面均有顯著優(yōu)勢。在安全性方面，僅出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，不影響治療進(jìn)程。但本研究亦存在不足之處，需要更多高質(zhì)量RCT予以補(bǔ)充驗(yàn)證，為臨床提供更多循證參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Benefit-risk assessment of entecavir combined with three traditional Chinese medicines in treatment of chronic hepatitis B liver fibrosis

YUAN Chu-qiao, DENG Jun-zhu, HUANG Qian-qian, WANG Tao, LI Wei, JIANG Miao, ZOU Wen-jun

College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China

To evaluate the benefits and risks of entecavir combined with Fuzheng Huayu Capsules (FHC, 扶正化瘀膠囊), Fufang Biejia Ruangan Tablets (BRT, 復(fù)方鱉甲軟肝片) and Anluo Huaxian Pills (AHP, 安絡(luò)化纖丸) in the treatment of chronic hepatitis B (CHB) liver fibrosis, in order to provide reference for clinical rational drug use.The multi-criteria decision analysis model was applied to determine benefit and risk indicators and establish the value tree. The randomized controlled trials (RCTs) and quasi-randomized controlled trials (qRCTs) were searched and screened. The combined value were generated through Meta-analysis, and each index was weighted according to the swing weight method. The Hiview 3 software was used to calculate the benefit value, risk value and total benefit risk value of entecavir combined with traditional Chinese medicine, and Monte Carlo simulation was used to optimize the research results. Sensitivity analysis was used to test the stability of the results.The benefits of entecavir combined with FHC, BRT, and AHP were 32, 27, 31. The risk values were 70, 56, 63, and the total benefits and risks were 51, 41, 47. The difference between entecavir combined with FHC as the optimal drug regimen and BRT, AHP combined regimens were 10 [95% CI (3, 154)], 4 [95% CI (?121, 137)], and the probability that the difference was greater than 0 was 98.37% and 54.35%.Entecavir combined with three traditional Chinese medicines has significant efficacy and safety in the treatment of CHB liver fibrosis. Among them, the combination of FHC has the highest priority for clinical application. Therefore, entecavir combined with FHC program is worthy of further promotion.

Chinese patent medicine; Fuzheng Huayu Capsules;Fufang Biejia Ruangan Tablets;Anluo Huaxian Pills; chronic hepatitis B; liver fibrosis; multi-criteria decision analysis; benefit risk evaluation

R285.64

A

0253 - 2670(2022)08 - 2449 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.08.022

2021-12-11

成都中醫(yī)藥大學(xué)杏林學(xué)者學(xué)科人才科研提升計(jì)劃（CXTD2018005）

袁楚橋（1998—），男，碩士研究生，從事中藥理論與應(yīng)用研究。Tel: 15070957727 E-mail: 532789390@qq.com

鄒文俊，女，教授，博士生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，從事中藥基礎(chǔ)理論及應(yīng)用研究。Tel/Fax: (028)61800237 E-mail: zouwenjun@163.com

蔣 淼，女，在讀博士，講師，從事中藥基礎(chǔ)理論及應(yīng)用研究。Tel: (028)61800231 E-mail: jiangmiaocc@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]