香附化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

王鳳霞，錢 琪, 2, 3, 4，李葆林，王鑫國(guó), 2, 3, 4，牛麗穎, 2, 3, 4*

香附化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

王鳳霞1，錢 琪1, 2, 3, 4，李葆林1，王鑫國(guó)1, 2, 3, 4，牛麗穎1, 2, 3, 4*

1. 河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050091 2. 河北省中藥配方顆粒技術(shù)創(chuàng)新中心，河北 石家莊 050091 3. 中藥材品質(zhì)評(píng)價(jià)與標(biāo)準(zhǔn)化河北省工程研究中心，河北 石家莊 050091 4. 河北省高校中藥配方顆粒應(yīng)用技術(shù)研發(fā)中心，河北 石家莊 050091

香附作為我國(guó)傳統(tǒng)中藥材，用藥歷史悠久，臨床應(yīng)用廣泛?，F(xiàn)代研究表明香附的化學(xué)成分主要包括萜、黃酮、生物堿、糖、甾醇等類成分，具有抗腫瘤、抗抑郁、抗炎、抑菌、抗氧化和降血糖等藥理作用。對(duì)香附化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)其質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，α-香附酮、香附烯酮、氧化石竹烯和木犀草素等化合物可作為香附的主要Q-Marker，為香附的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供依據(jù)。

香附；質(zhì)量標(biāo)志物；α-香附酮；香附烯酮；氧化石竹烯；木犀草素

香附為莎草科植物莎草L.的干燥根莖，始載于魏晉·陶弘景的《名醫(yī)別錄》，又名莎草根、香附子、雀頭草、雷公頭等，現(xiàn)主產(chǎn)于山東、浙江、湖南等地區(qū)。香附味辛、微苦、微甘，性平，歸肝、脾、三焦經(jīng)，具有疏肝解郁、理氣寬中、調(diào)經(jīng)止痛的功效，臨床常用于肝郁氣滯、脾胃氣滯、痛經(jīng)等病癥的治療[1]，被歷代醫(yī)家譽(yù)為“氣病之總司”[2]。香附是重要的疏肝理氣藥，在多個(gè)方劑中配伍使用，如香蘇散中，香附行氣開郁為臣，與君藥共同行使理氣解表作用；身痛逐瘀湯中，香附開郁散氣、以行氣血；大活絡(luò)丹中，香附條暢氣機(jī)、祛邪同時(shí)又利扶正[3]。

近年來，中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的概念和相關(guān)研究引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，成為中藥研究的熱點(diǎn)之一[4-5]。Q-Marker是中藥質(zhì)量控制的指標(biāo)性物質(zhì)，并與中藥材、中藥飲片和中成藥生產(chǎn)加工過程以及中藥的功效屬性密切相關(guān)[6]。Q-Marker的確認(rèn)對(duì)于中藥的系統(tǒng)、深入研究至關(guān)重要。本文綜述了近5年香附化學(xué)成分、藥理作用的研究進(jìn)展，并對(duì)其Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，為其質(zhì)量評(píng)價(jià)和相關(guān)產(chǎn)品研究開發(fā)提供依據(jù)。

1 化學(xué)成分

1.1 萜類

萜類是以異戊二烯為基本結(jié)構(gòu)單位所組成的有機(jī)化合物。根據(jù)分子中含有異戊二烯的數(shù)目不同，分為單萜、倍半萜、二萜及三萜等類型。揮發(fā)油類是香附的主要成分，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.65%～1.4%[7]。香附揮發(fā)油的主要成分為萜類，包括倍半萜類（如桉烷型倍半萜、愈創(chuàng)木烷型倍半萜、廣藿香烷型倍半萜、杜松烷型倍半萜等）、單萜類及其他類型。其中倍半萜類占總揮發(fā)油的74%[8]，α-香附酮占比最高，為22%～25%[9]。香附中主要萜類成分見表1。

1.2 黃酮類

黃酮類化合物廣泛存在于藥用植物中，是重要的植物次生代謝產(chǎn)物之一[29]。香附中含有多種黃酮類成分，主要黃酮類成分見表2。

表1 香附中的主要萜類成分

Table 1 Main terpenoids from Cyperi Rhizoma

編號(hào)分類化合物名稱文獻(xiàn)編號(hào)分類化合物名稱文獻(xiàn) 1單萜樟烯（camphene）1029倍半萜sugetriol triacetate20 2單萜γ-聚傘花素（γ-cymene）1130倍半萜valencene21 3單萜桉葉素（1,8-cineole）1131倍半萜guaidiol22 4單萜α-蒎烯1232倍半萜epi-guaiol22 5單萜β-蒎烯1233倍半萜α-莎草醇11 6單萜α-紫羅蘭酮1234倍半萜β-莎草醇11 7倍半萜6-甲基-2-異丙烯基-7,10-二氧1335倍半萜cyperensol A23 代十一酸（香附酸） 36倍半萜β-愈創(chuàng)木烯24 8倍半萜(4S,5E,10R)-7-oxo-trinoreudesm-1337倍半萜γ-衣蘭油烯24 5-en-4β-ol 38倍半萜2β-(5-oxopentyl)-2b-methyl-5b-25 9倍半萜7-二甲基-4-羥基-1-四氫萘酮13 isopropenylcyclohexanone 10倍半萜香附烯酮1439倍半萜2α-(5-oxo-pentyl)-2b-methyl-5b-25 11倍半萜α-香附酮14 isopropenylcyclohexanone 12倍半萜cyprot-3-en-2-one-14-oic acid1540倍半萜3β-hydroxycyperenoic acid25 13倍半萜香附奠酮1641倍半萜4-cymene25 14倍半萜廣香附烯醇乙酸酯1642倍半萜4α,5α-oxidoeudesm-11-en-3-one26 15倍半萜cadalene1643倍半萜cyper-11-ene-3,4-dione26 16倍半萜cypera-2,4-diene1644倍半萜isocyperol26 17倍半萜香附烯1745倍半萜cypera-2,4(15)-diene27 18倍半萜nootkatone1846倍半萜isorotundene27 19倍半萜myrtenal1247倍半萜norrotundene27 20倍半萜α-gurjunene1248降倍半萜norcyperone25 21倍半萜trans-(?)-pinocarveol1249降倍半萜cyperalin A26 22倍半萜α-humulene1250氧化倍半萜氧化石竹烯14 23倍半萜humulene epoxide1251三萜lup-12,20(29)-dien-3β-ol-3-α-L-11 24倍半萜oxygenated sesquiterpenes12 arabinofuranosyl-2′-octadec-9′′-eonate 25倍半萜4-oxo-α-yl angene1952三萜蒲公英萜酮13 26倍半萜α-selinene1953三萜達(dá)瑪二烯醇乙酸酯13 27倍半萜isocyperotundone2054三萜澤屋萜13 28倍半萜1,4-epoxy-4-hydroxy-4,5-seco-2055三萜苷cyprotuoside C28 guain-11-en-5-one 56三萜苷cyprotuoside D28

1.3 生物堿類

目前，香附中生物堿類化合物的研究不多，分離鑒定出的此類化合物相對(duì)較少。主要生物堿類成分見表3。

1.4 其他類

除上述化學(xué)成分外，香附中也有蒽醌類、甾醇類、糖類等其他成分的研究報(bào)道，具體化合物信息見表4。

表2 香附中的主要黃酮類成分

Table 2 Main flavonoids from Cyperi Rhizoma

編號(hào)化合物名稱文獻(xiàn)編號(hào)化合物名稱文獻(xiàn) 57(+)-catechin2566sciadopitysin10 58vitexin2567山柰酚10 59luteolin-7-O-β-D-glucuronopyranoside-6′′-methyl ester2568槲皮素31 60luteolin-4′-O-β-D-glucuronopyranoside2569quercetin-3-O-β-D-rutinoside31 61二氫槲皮素3070amentoflavone31 62taxifolin3071去甲基銀杏雙黃酮32 63木犀草素3072銀杏雙黃酮32 64rhamnetin-3-O-rhamnosyl-(1→4)-rhamnopyranoside1173異銀杏雙黃酮32 65pinoquercetin10

表3 香附中的主要生物堿類成分

Table 3 Main alkaloids from Cyperi Rhizoma

編號(hào)化合物名稱文獻(xiàn)編號(hào)化合物名稱文獻(xiàn) 74假蒟亭堿13823-丁烯酰胺33 75幾內(nèi)亞胡椒酰胺13832-羥基丙酸33 76墻草堿1384羥基脲33 77己內(nèi)酰胺1385(R)-(?)-2-氨基-1-丙醇33 78rotundine A10861-肼基-2-丙醇33 79rotundine B10873-丁烯酰胺33 80rotundine C1088phytosphingosine27 812-羥基-2-甲基丙二酸33

表4 香附中的其他成分

Table 4 Other constituents from Cyperi Rhizoma

編號(hào)分類化合物名稱文獻(xiàn)編號(hào)分類化合物名稱文獻(xiàn) 89甾醇類豆甾醇2294蒽醌類catenarin22 90甾醇類月桂酸豆甾醇酯1595蒽醌類鵝掌楸苦素13 91甾醇類β-谷甾醇3496糖類D-果糖10 92碳?xì)浠衔飄ydrocarbons1297糖類蔗糖10 93蒽醌類大黃素甲醚2298酚類甲氧基苯酚30

2 藥理作用

傳統(tǒng)中藥學(xué)研究認(rèn)為，香附具有疏肝解郁、理氣寬中、調(diào)經(jīng)止痛的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，香附具有抗腫瘤、抗抑郁、抑菌和抗炎、抗氧化等藥理作用。

2.1 抗腫瘤

香附具有抗腫瘤作用，其揮發(fā)油成分、乙醇提取物和甲醇提取物對(duì)多種癌細(xì)胞增殖有抑制或殺滅作用[35-36]。香附揮發(fā)油對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞、肺腺癌A549細(xì)胞、大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞、前列腺癌Lncap4細(xì)胞增殖均有抑制作用，且在一定范圍內(nèi)呈劑量和時(shí)間相關(guān)性[37]。Susianti等[38]研究發(fā)現(xiàn)香附揮發(fā)油對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，且呈濃度相關(guān)性。除此之外，香附揮發(fā)油對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞株增殖具有體外抑制活性[39]，其主要成分α-香附酮可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并可減少腫瘤源性DNA誘發(fā)的疼痛[40]。Ma等[41]通過細(xì)胞代謝組學(xué)從小分子水平研究了香附乙醇提取物治療三陰性乳腺癌的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可通過阻斷碳水化合物代謝途徑、加速三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的代謝途徑打破ATP產(chǎn)生和消耗平衡，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；香附乙醇提取物還可通過增加B淋巴細(xì)胞瘤-2/凋亡相關(guān)因子Bcl-2相關(guān)X蛋白值誘導(dǎo)三陰性乳腺癌細(xì)胞凋亡[42]。Nidugala等[35-36]采用SRB和Trypan實(shí)驗(yàn)研究了香附根莖水提取物和乙醇提取物的體外抗癌作用，結(jié)果表明香附的2種提取物對(duì)人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞和埃里希腹水癌均有效，乙醇提取物效果優(yōu)于水提取物；與常用抗癌藥順鉑的毒副作用相比，未發(fā)現(xiàn)任何肝腎等器官的毒性跡象。

此外，香附對(duì)L5178小鼠的淋巴瘤細(xì)胞[43]、白血病K562和L1210細(xì)胞[44]和前列腺癌細(xì)胞PC-3[45]等腫瘤細(xì)胞也具有抑制作用。

2.2 抗抑郁

抑郁癥是常見的精神疾病之一，以情緒低落為主要特征，常伴有焦慮、飲食和睡眠障礙等癥狀[46]。香附對(duì)抑郁癥的治療作用在大鼠實(shí)驗(yàn)中已被證明，懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，香附提取物可明顯縮短抑郁大鼠的靜止不動(dòng)時(shí)間，治療14 d后，香附提取物800 mg/kg比氟西汀更有效，可能的作用機(jī)制為抑制腦內(nèi)的單胺氧化酶活性和增加腦組織中5-羥色胺的含量[47–49]。賈紅梅等[50]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了香附2個(gè)可能的抗抑郁作用機(jī)制。

Li等[51]整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和代謝組學(xué)研究了香蘇（香附-紫蘇）揮發(fā)油抗更年期抑郁癥（大鼠切除卵巢聯(lián)合慢性不可預(yù)測(cè)輕度應(yīng)激）的藥理作用機(jī)制。結(jié)果顯示，香蘇的作用靶點(diǎn)為溶質(zhì)載體家族6成員4（solute carrier family 6 member 4，SLC6A4）和SLC6A3，即5-羥色胺能和多巴胺能突觸的調(diào)節(jié)，參與了香蘇揮發(fā)油的抗抑郁作用；代謝組學(xué)結(jié)果表明，香蘇揮發(fā)油主要作用于5-羥色胺能和多巴胺能突觸的途徑。

2.3 抑菌和抗炎

香附中多種化學(xué)成分具有抑菌和抗炎作用。Zhang等[52]研究發(fā)現(xiàn)，香附揮發(fā)油通過破壞金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜誘導(dǎo)其凋亡而起到顯著的抑菌作用。另有研究表明，香附提取物中的多酚成分也對(duì)金黃色葡萄球菌具有顯著的抑制作用[53]。此外，香附提取物對(duì)變形鏈球菌、聚集放線菌也有抑制作用[54]，而用植物乳桿菌發(fā)酵可以提高香附的抗菌活性[55]。Sabir等[56]發(fā)現(xiàn)了香附中的一種新型過氧倍半萜苷，該化合物對(duì)金黃色葡萄球菌和白色念珠菌具有良好的抗菌活性，香附中的黃酮類和酯類化合物對(duì)維羅尼亞氣單胞菌有抑制作用[57]。

在刺激性皮炎和皮膚過度增生模型中，香附提取物表現(xiàn)出局部抗炎活性[58]。而香附中的萜類化合物可減輕軟骨細(xì)胞炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)降解，改善小鼠骨關(guān)節(jié)炎。研究認(rèn)為，香附中的α-香附酮可通過與微管蛋白結(jié)合破壞微管聚合和下調(diào)核因子-κB和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)來減輕炎癥[59-60]。

2.4 抗氧化

人體中氧化自由基與抗氧化防御功能的失衡是導(dǎo)致炎癥發(fā)生和衰老的重要機(jī)制之一。香附具有顯著的抗氧化活性。研究報(bào)道，香附70%丙酮和70%甲醇提取物可能是抗氧化劑的潛在來源[61]；揮發(fā)油成分有顯著的自由基清除和輕微的鐵還原作用，對(duì)蛋白質(zhì)（Cu2+引起）和質(zhì)粒DNA（Fe2+和偶氮二異丁脒鹽酸鹽誘導(dǎo)）氧化損傷具有很好的保護(hù)作用[62-63]。香附乙醇提取物多酚含量高于水提取物，所以前者對(duì)鐵的還原能力強(qiáng)于后者，但兩者清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基的能力相同[64]。Kakarla等[65]發(fā)現(xiàn)香附中槲皮素、沒食子酸、山柰酚和咖啡酸，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗氧化活性。香附還有保肝功能和細(xì)胞色素P450 3A4酶的調(diào)節(jié)作用[66]，通過減少自由基衍生物及其自身的抗氧化活性，對(duì)葡萄糖噬菌體誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)揮作用[67]。

2.5 促透皮吸收

透皮吸收是一種常用的給藥方式，但由于皮膚角質(zhì)層等屏障，限制了部分活性成分入血起效。中藥揮發(fā)油是一類優(yōu)良的透皮促滲劑，具有安全性高、對(duì)皮膚刺激小、促透效果好及藥效協(xié)同等優(yōu)點(diǎn)[68-69]。研究表明，香附揮發(fā)油成分對(duì)硝西泮[70]、吲哚美辛[71]、吡羅昔康[72]、對(duì)乙酰氨基酚[73]、苯二氮?類藥物[7]均有顯著的促透皮作用。揮發(fā)油的促透皮作用與其“四氣、五味、歸經(jīng)”有一定的內(nèi)在關(guān)系[68]。香附揮發(fā)油濃度大于1.0%時(shí)具有良好的皮膚滲透性，且促滲效果呈濃度相關(guān)性。

2.6 抗病毒

Kumar等[74]從香附中篩選天然成分，預(yù)測(cè)其對(duì)新型冠狀病毒的抑制作用及潛在作用成分，并通過分子對(duì)接技術(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果表明，香附中的β-胰淀素和豆甾-5,22-二烯-3-醇2種成分，對(duì)病毒復(fù)制周期中關(guān)鍵的酶（主蛋白酶Mpro）具有潛在的抑制作用。

2.7 其他

香附在婦科疾病治療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。香附中的門冬氨酸黃酮對(duì)大鼠子宮肌瘤具有抑制作用[75]，水提物可增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性[76]，香附的石油醚提取部位具有調(diào)經(jīng)止痛的作用[77]，所含4α,5α-氧化脫氫酶-11-烯-3-酮對(duì)雌激素受體具有雙相效應(yīng)[26]。此外，香附提取物還有降血糖[68,78]和調(diào)節(jié)血脂的活性[79]。張躍飛等[80]通過動(dòng)物體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了以α-香附酮為主的17個(gè)揮發(fā)油成分具有促進(jìn)胃腸動(dòng)力的生物活性。

3 Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥質(zhì)量控制是臨床療效的基礎(chǔ)。由于中藥成分的復(fù)雜性以及質(zhì)量難控，阻礙了中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化的進(jìn)一步實(shí)施[81]。Q-Marker在推動(dòng)中藥質(zhì)量控制體系的標(biāo)準(zhǔn)化方面發(fā)揮著重要作用。2016年，劉昌孝院士提出Q-Marker概念，并明確了其5個(gè)基本條件[82]。自此，中藥Q-Marker的研究成為行業(yè)熱點(diǎn)，不同學(xué)者對(duì)元胡止痛滴丸[83]、黃精[84]、吳茱萸[85]、延胡索[86]等多個(gè)中藥完成了Q-Marker相關(guān)研究，對(duì)中藥質(zhì)量系統(tǒng)控制研究起到重要推動(dòng)作用。

隨著香附化學(xué)成分、藥理作用和臨床應(yīng)用研究的逐步深入，香附的活性部位和有效成分也為研究人員所重視。本文在香附化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展綜述的基礎(chǔ)上，基于Q-Marker概念及“五要素”科學(xué)內(nèi)涵的確定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)香附的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。

3.1 基于化學(xué)成分與有效性相關(guān)證據(jù)的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

“有效”是Q-Marker的核心要素?！八幮А迸c“藥性”是中藥特有的功效屬性，是從不同的角度和層面表述中藥的有效性。本文從香附“藥效”和“藥性”2個(gè)方面進(jìn)行Q-Marker的預(yù)測(cè)分析。

3.1.1 基于成分與藥效關(guān)聯(lián)的Q-Marker研究 現(xiàn)代藥理研究表明，香附提取物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗抑郁、抗病毒等多種藥理活性。其中，以倍半萜為主導(dǎo)的揮發(fā)油成分和黃酮類成分含量較高，也是主要的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。揮發(fā)油成分可以抑菌[50]、抗抑郁[51]、抗腫瘤[37]，其中α-香附酮通過破壞腦內(nèi)微管纖維而減輕炎癥[59]；不同類型的倍半萜，如香附烯-3,8-二酮、14-羥基香附酮、14-乙酰氧基香附酮、3β-羥基香附烯酸等均有抗乙型肝炎病毒的活性。因此，揮發(fā)油及黃酮類成分為香附的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為其Q-Marker的選擇參考。

3.1.2 基于成分與藥性關(guān)聯(lián)的Q-Marker研究 中藥藥性反映藥物作用的性質(zhì)和特性，是中藥基本理論的核心，主要包括四氣五味、歸經(jīng)、升降浮沉等[87]，與中藥功效及藥理作用有密切關(guān)系，可以作為確定Q-Marker的一個(gè)依據(jù)。香附是常用的疏肝解郁藥，具有調(diào)經(jīng)止痛等功效，其味辛、微甘，無毒，歸肝、脾、三焦經(jīng)[88]?！侗静萁?jīng)疏》中記載：“五味之中，惟辛通氣”，揮發(fā)油成分是中藥最主要的“辛”味物質(zhì)基礎(chǔ)[89]?！拔逦丁迸c倍半萜、倍半萜氧化物及單萜成分具有相關(guān)性，其中與單帖、倍半萜呈正相關(guān)，成分含量越高，苦度越高；與倍半萜氧化物呈負(fù)相關(guān)，成分含量越高，苦度越低?！八臍狻迸c單萜、芳香族復(fù)合物具有相關(guān)性，且均呈正相關(guān)，成分含量越高，熱度越高。其歸肝、脾經(jīng)均與倍半萜、二萜及其氧化物呈正相關(guān)[90]。基于對(duì)香附化學(xué)成分的總結(jié)，可知香附無論生用還是炮制用，均含有揮發(fā)油，且揮發(fā)油的主要成分為倍半萜，還有其氧化物和單萜等。綜上，根據(jù)香附的“四氣五味”“歸經(jīng)”等藥性結(jié)合成分分析，揮發(fā)油類成分極可作為其Q-Marker的選擇參考。

3.2 基于原植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性證據(jù)的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

香附是莎草科莎草屬植物莎草的干燥根莖。莎草科是一個(gè)類似草的單子葉植物科，共有5600種100屬，其中第2大屬為莎草屬，約有950種[91]，最常見的3個(gè)物種是紫色莎草L.即香附、黃色莎草L.和紙莎草L.，主要分布在溫帶和熱帶地區(qū)[92]，如印度、中國(guó)、韓國(guó)、菲律賓等國(guó)家。從植物化學(xué)角度來看，莎草屬是莎草科植物中應(yīng)用最廣泛的屬之一，其中香附是研究報(bào)道最多的中藥[92]。全世界各地有關(guān)該植物所有化學(xué)成分的研究均顯示α-香附酮、香附烯酮及β-己烯酮含量較高，是鑒定該植物的主要化合物，且其中α-香附酮和香附烯酮為莎草屬香附的特有成分[93]，可作為香附Q-Marker的備選化學(xué)成分。

3.3 基于化學(xué)成分傳遞與溯源的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥質(zhì)量難控，是因?yàn)槠渖a(chǎn)過程復(fù)雜，藥物成分須經(jīng)歷產(chǎn)地加工-炮制-提取、制劑工藝-體內(nèi)吸收、分布、代謝等過程，最終體內(nèi)的有效成分和原藥材的成分構(gòu)成有很大的變化。Q-Marker的應(yīng)用價(jià)值在于建立中藥全周期的質(zhì)量控制體系，即需闡明中藥全過程中每個(gè)環(huán)節(jié)的成分及其傳遞和變化規(guī)律，提煉安全、有效、質(zhì)量可控的標(biāo)志性成分。目前，香附揮發(fā)油成分的研究較多，其主要化學(xué)成分是α-香附酮、香附烯酮等。

香附炮制后其成分及含量會(huì)有一定的變化，劉歡等[48]用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）法分析了醋香附揮發(fā)性成分，共測(cè)得36個(gè)成分，其中α-香附酮含量最高，占總揮發(fā)油的15.93%。劉聰?shù)萚94]以α-香附酮和香附烯酮為主要藥效成分研究了四制香附和生品指紋圖譜中特征成分的變化，結(jié)果顯示四制前后均具有這2個(gè)成分的特征峰，四制后香附烯酮和α-香附酮的含量比值均顯著升高，預(yù)測(cè)香附四制后抗痛經(jīng)藥效提高可能與這2個(gè)成分的含量比例有關(guān)。在烏藥湯物質(zhì)基準(zhǔn)中，也可以定性和定量測(cè)得香附烯酮和α-香附酮。

藥物進(jìn)入體內(nèi)，經(jīng)一定的吸收、分布、代謝等途徑到達(dá)病灶，并產(chǎn)生特異的生物效應(yīng)。中藥入血成分及其代謝產(chǎn)物是最終的效應(yīng)成分。從質(zhì)量傳遞與溯源的角度，進(jìn)入血中的成分是中藥質(zhì)量傳遞體系的最終環(huán)節(jié)，也是確定其Q-Marker的重要依據(jù)[95]。關(guān)于香附入血成分研究的文獻(xiàn)較少，黃明萍[96]用液相二級(jí)質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS/MS）方法對(duì)復(fù)方救必應(yīng)膠囊（救必應(yīng)、香附、東風(fēng)桔）中α-香附酮、香附烯酮、圓柚酮在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，這3個(gè)成分的血藥濃度均快速降低，但在大鼠肝微粒體中代謝較慢。

綜合上述預(yù)測(cè)分析，可將香附中α-香附酮、香附烯酮作為Q-Marker的篩選參考。

3.4 基于化學(xué)成分配伍環(huán)境的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

配伍理論是中醫(yī)藥理論的核心內(nèi)容，復(fù)方是中藥臨床主要的運(yùn)用形式。中醫(yī)理論按照“君臣佐使”的配伍方式，將不同藥味配伍組合，以達(dá)到臨床治療作用。但不同疾病的用藥目的不同，同一藥材在不同處方中，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)也不盡相同。不同的配伍環(huán)境中，由于藥物的相互作用不同，其體內(nèi)過程及作用機(jī)制也不同。Q-Marker的確定，應(yīng)結(jié)合臨床的具體疾病。香附在不同的中藥復(fù)方中可能是不同的化學(xué)成分起效。Li等[51]綜合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和代謝組學(xué)研究了香附-紫蘇藥對(duì)治療更年期抑郁癥的療效，香附中主要起效成分有香附烯酮和α-香附酮；袁勝男等[97]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了烏藥湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)制，共得到31種潛在活性成分，香附中含13種，其中α-香附酮成分與體內(nèi)的雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體，產(chǎn)生類雌激素作用，從而減少了子宮的異常收縮，減輕了疼痛；木犀草素可抑制環(huán)加氧酶2的表達(dá)，減少前列腺素的釋放，從而緩解疼痛。因此，可將香附烯酮、α-香附酮和木犀草素作為Q-Marker的備選成分。

3.5 基于化學(xué)成分可測(cè)性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

“可測(cè)性”是研究和建立中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提。滿足“可測(cè)性”的Q-Marker必須具有一定的含量和體內(nèi)暴露量以及符合專屬性的定量測(cè)定方法?！吨袊?guó)藥典》2020年版規(guī)定了香附中揮發(fā)油的測(cè)定方法和含量限度（不少于1.0%）以及α-香附酮（揮發(fā)油成分）的鑒別方法。徐程等[98]采用GC法建立了一種快速、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便的測(cè)定香附揮發(fā)油中α-香附酮的方法，張躍飛等[80]從香附揮發(fā)油中鑒定出17種成分，包括α-香附酮和氧化石竹烯等，且四制后香附的α-香附酮含量明顯增高[99]，但醋制后α-香附酮含量降低，香附烯酮含量無明顯變化[100]。楊天歌等[101]對(duì)香附揮發(fā)油的成分進(jìn)行檢測(cè)，并準(zhǔn)確定量出占比較高的香附烯酮（4.24%）、氧化石竹烯（2.78%）、α-香附酮（25%）等成分。綜合分析，基于化學(xué)成分的可測(cè)性，香附中的揮發(fā)油成分和黃酮類能通過一定的方法實(shí)現(xiàn)“可測(cè)”，且這些成分和其藥效密切相關(guān)，可作為Q-Marker的備選，尤其是含量較高、療效顯著的成分α-香附酮、香附烯酮和氧化石竹烯。

綜合上述預(yù)測(cè)分析，可將香附中倍半萜α-香附酮、香附烯酮、氧化石竹烯及黃酮類成分木犀草素作為Q-Marker的候選。

4 結(jié)語

中國(guó)香附資源豐富，藥用歷史悠久，在眾多方劑中配伍使用，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。本文主要綜述了香附化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展，以中藥Q-Marker“五要素”為指導(dǎo)進(jìn)行文獻(xiàn)分析，初步考慮以倍半萜類成分α-香附酮、香附烯酮、氧化石竹烯以及黃酮類成分木犀草素作為香附的Q-Marker。

目前，香附的基礎(chǔ)研究較少，主要集中在化學(xué)成分和藥理作用2個(gè)方面。本文的Q-Marker預(yù)測(cè)較為初步，需要進(jìn)一步通過動(dòng)物體內(nèi)入血成分、代謝物分析，結(jié)合藥動(dòng)學(xué)、代謝組學(xué)等研究對(duì)香附的Q-Marker進(jìn)行深入的研究，建立其質(zhì)量評(píng)價(jià)和控制體系。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical constituents and pharmacological effects ofand predictive analysis on its quality marker (Q-Marker)

WANG Feng-xia1, QIAN Qi1, 2, 3, 4, LI Bao-lin1, WANG Xin-guo1, 2, 3, 4, NIU Li-ying1, 2, 3, 4

1. Hebei University of Traditional Chinese Medicine, Shijiazhuang 050091, China 2. Hebei Traditional Chinese Medicine Formula Granule Technology Innovate Center, Shijiazhuang 050091, China 3. Quality Evaluation & Standardization Hebei Province Engineering Research Center of Traditional Chinese Medicine, Shijiazhuang 050091, China 4. TCM Formula Granule Research Center of Hebei Province University, Shijiazhuang 050091, China

As a traditional Chinese medicine, Xiangfu () has a long history and is widely used in clinic. Modern research has shown that chemical components ofmainly include terpenes, flavonoids, alkaloids, sugars, sterols and so on, with the pharmacological effects such as anti-tumor, antidepressant, anti-inflammatory, antibacteriostatic, antioxidant and hypoglycemic. Research progress on chemical constituents and pharmacological effects ofwere reviewed in this paper, and its quality markers (Q-markers) were predicted and analyzed. α-Cyperone, cyperenone, caryophyllene oxide, and luteolin can be used as the main Q-Markers of, in order to provide basis for further research and application of.

; quality marker; α-cyperone; cyperenone; caryophyllene oxide; luteolin

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)16 - 5225 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.16.032

2022-03-02

中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展資金項(xiàng)目（206Z2501G）；河北省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（20372502D）

王鳳霞（1987—），女，博士研究生，研究方向?yàn)橹兴幏治黾八幮镔|(zhì)基礎(chǔ)。E-mail: 952115681@qq.com

牛麗穎，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幏治黾八幮镔|(zhì)基礎(chǔ)。Tel/Fax: (0311)89926548 E-mail: niuliyingyy@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]