王源,黃東暉
1.廣州中醫(yī)藥大學,廣東 廣州 510006; 2.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院,廣東 珠海 519015
結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(connective tissue disease associated interstitial lung disease,CTD-ILD)是一類由系統(tǒng)性自身免疫性疾病(包括特發(fā)性炎性肌病、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等),累及肺間質(zhì)、肺泡腔和(或)細支氣管,導致肺泡及其毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病,其患病率為12.4%~34.0%[1],近年有上升趨勢。不同結(jié)締組織病所致的間質(zhì)性肺炎(interstitial lung disease,ILD)在臨床表現(xiàn)、影像學和病理學特征、病情進展速度、治療反應及預后等方面亦具有較大的異質(zhì)性。CTD-ILD的解剖病理特點表現(xiàn)為肺部致密的纖維化和成纖維細胞增生活躍[2],雖然其發(fā)病機制迄今未能十分明確,但已有國內(nèi)外專家推測其發(fā)病機制可能為機體免疫功能紊亂,免疫反應觸發(fā)炎癥過程,生長因子和細胞因子調(diào)節(jié)失衡,肺毛細血管內(nèi)皮損傷,產(chǎn)生肺泡炎癥[3]。而炎癥因子又進一步促進成纖維細胞增殖,導致受累血管發(fā)生重塑、壞死,甚至血栓形成,進而影響血液循環(huán),臨床上常出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍、肺動脈高壓、肺間質(zhì)纖維化等表現(xiàn)。綜上可知,CTD-ILD的發(fā)生是炎癥反應、內(nèi)皮細胞損傷以及成纖維細胞增殖共同作用的結(jié)果,以微小血管病變?yōu)橹鞯奈⒀h(huán)障礙是CTD-ILD發(fā)生的病理基礎(chǔ)。隨著疾病進展,該病可由早期肺泡炎癥逐漸發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化,導致患者預后不良?,F(xiàn)階段,西醫(yī)對于CTD-ILD的治療多選用激素聯(lián)合免疫抑制劑的方案,但由于治療反應性不佳、骨髓抑制、感染風險及惡性腫瘤發(fā)生率升高等種種原因,臨床應用受到一定限制。
中醫(yī)治療CTD-ILD常從“瘀”立論,而單從活血化瘀進行治療,臨床收效不佳。因其癥狀表現(xiàn)多種多樣,致使其辨證分型較為復雜。實際上,作為一種癥狀復雜、多系統(tǒng)損害的疑難病,僅從某一臟腑或某一病理因素入手探討,易致偏頗。“玄府為物,無器不有”,玄府、肺絡二者相伴而行。吳以嶺從時間、空間和功能角度,提出“三維立體網(wǎng)格系統(tǒng)”假說,對玄府系統(tǒng)、絡脈系統(tǒng)進行了高度概括,認為玄府-肺絡屬肺部微觀結(jié)構(gòu),發(fā)揮對津液的代謝輸布作用,共同構(gòu)成肺部微循環(huán)系統(tǒng)[4-5]。氣滯、血瘀、津停、痰凝等導致的肺絡郁閉,與現(xiàn)代醫(yī)學提出的肺部微循環(huán)障礙如出一轍。而本病從早期肺泡炎性滲出到后期的滲出物機化、纖維組織增生、毛細血管閉塞,與中醫(yī)所述的玄府閉塞、氣血失常、肺絡痹阻、絡風內(nèi)動,導致肺痹、肺痿的病機相似。因此,“玄府-肺絡”的動態(tài)病機衍變正能闡釋CTD-ILD微循環(huán)病變的自然進程,本文試從中醫(yī)“玄府-肺絡”角度對CTD-ILD進行論述。
1.1 “玄府”《說文·玄部》記載:“玄,幽遠也,象幽而入覆者也”,而幽又意為隱?!饵S帝內(nèi)經(jīng)》中玄府始意為汗孔,將其釋義為汗液出入流行之通道,恰合其幽隱之性。至金元時期劉河間廣其義而用之,于《素問玄機原病式》中記載“玄府者,謂玄微府也。然玄府者,無物不有,人之臟腑皮毛肌肉筋膜骨髓爪牙,至于世萬物,皆盡有之,乃氣出入升降之道路門戶也”,將玄府從狹義的“汗孔”拓展為“遍及全身臟腑組織器官之道路門戶”的廣義概念,對中醫(yī)藏象系統(tǒng)微觀結(jié)構(gòu)進一步完善,蘊含中醫(yī)的整體觀與恒動觀?,F(xiàn)代醫(yī)家在學習前人經(jīng)驗基礎(chǔ)上,將玄府與現(xiàn)代醫(yī)學的微循環(huán)灌注相聯(lián)系[6]。王杰明教授潛心“玄府學說”研究多年,認為玄府本質(zhì)是結(jié)構(gòu)與功能的載體,是無物不備的微觀結(jié)構(gòu),是絡脈網(wǎng)狀通路的門戶,具有分布廣泛、結(jié)構(gòu)細微、貴開忌闔的生理特點,同時,又是氣血津液環(huán)流輸布的場所,并將其生理功能歸納為宣通氣液、滲灌氣血、傳輸神機[7-8]。
1.2 “肺絡”“絡脈”肇始于《靈樞經(jīng)》,其被定義為“經(jīng)脈為里,支而橫者為絡,絡之別者為孫”。喻嘉言《醫(yī)門法律·絡脈論》曰:“十二經(jīng)生十二絡……纏絡生三萬四千孫絡,自內(nèi)而生出者,愈多則愈細小?!庇纱丝梢?,絡的含義非常廣泛,其分布在全身肌膚、組織、腠理等各個部位。肺絡即肺之絡脈,由別絡至孫絡的各級分支組成,布散于肺臟和肺系組織,是肺中運行氣血、雙向流動、滿溢灌注的多層次閉合網(wǎng)絡通道[9]。肺絡有氣血陰陽之分,其中,氣絡屬陽絡,是外之清氣與內(nèi)之濁氣出入的通道,在解剖上與現(xiàn)代醫(yī)學的氣管、支氣管、肺泡相似,為肺主氣、司呼吸的微觀結(jié)構(gòu)基礎(chǔ);血絡屬陰絡,絡中滲灌營血,在功能上涵蓋了肺內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng),體現(xiàn)肺朝百脈的生理特性。
1.3 玄府與肺絡之關(guān)系“玄府”幽微難見又無處不及,“肺絡”纖細悠長又迂曲交錯,同是中醫(yī)學遍布全身且最為細小的結(jié)構(gòu)與功能單位,共同構(gòu)成肺部微循環(huán)系統(tǒng)。二者協(xié)同以行宣通氣液、灌滲氣血、運轉(zhuǎn)神機之用,在結(jié)構(gòu)和功能上相互補充,又在生理病理上相互聯(lián)系,其關(guān)系主要表現(xiàn)在以下兩方面:
一方面,玄府為肺絡之門戶,肺玄府承接細微的肺絡,是肺絡上的開闔樞,調(diào)節(jié)著肺絡中氣機的升降出入以及氣血津液的流通,是肺實現(xiàn)宣發(fā)肅降、助心行血功能的基本載體。玄府遍布周身最易受邪,邪氣瘀滯,玄府閉塞,則氣液、血脈、榮衛(wèi)、精神不能升降出入,疾病日久,其所承接的肺絡接連受累,肺之氣絡不能司呼吸,肺之血絡不能朝百脈,正合葉天士所言的久病入絡。
另一方面,玄府賴肺絡之濡養(yǎng),玄府不僅參與了氣血的循環(huán)運行,還具有雙向灌滲氣血的作用,或直接滲灌氣血于肺絡,或調(diào)節(jié)著肺絡內(nèi)外氣血津液的互化及雙向流動。肺絡的結(jié)構(gòu)功能依賴于氣血津液等營養(yǎng)物質(zhì)的充養(yǎng),而玄府又是氣血津液運行的重要通道,因此,肺絡的充養(yǎng)亦通過玄府來實現(xiàn),玄府開闔通利正常,肺絡才能運行有度。肺絡細小,又有易滯、易瘀、易入難出的特點,虛則絡脈不榮,實則絡脈瘀滯、絀急。玄府開放太過、不及皆會導致肺氣血屏障通透性改變[10],氣絡與血絡互滲受阻,肺通氣-血流比例失衡,從而玄病損及肺絡,形成絡結(jié)、絡破的病理狀態(tài)[11];而肺絡郁結(jié)、虧虛,絡中精微物質(zhì)轉(zhuǎn)運失序,玄府開闔失其能量支持,亦可絡病損及玄府。
CTD-ILD屬中醫(yī)“肺痹”“肺痿”范疇,其病因繁多,內(nèi)外雜合,或因飲食不謹,或外冒風雨,或外受煙霾,或用藥失宜,或內(nèi)感七情,或遺傳所得[12]。導致CTD-ILD的發(fā)病原因及其臨床表現(xiàn)雖不盡相同,但從發(fā)生的根本原因來看,玄府-肺絡病變是其發(fā)生的共性和基本特征,同時又決定了CTD-ILD的發(fā)展趨勢。作為一種癥狀復雜、多系統(tǒng)損害的疑難病,CTD-ILD病機復雜多變,原因有四:其一,病位隱曲繁多,累及多臟腑;其二,病因內(nèi)外雜合,病性多變;其三,癥狀多而廣泛,復合證候;其四,病程慢性進展,或有突發(fā)加重。根據(jù)病程發(fā)展階段,臨床可分為初、中、末三期,玄府閉塞是CTD-ILD的初始環(huán)節(jié),絡風內(nèi)動是病程轉(zhuǎn)折的關(guān)鍵,肺痿已成為終末階段,而氣血失常則貫穿病程始終。基于“玄府-肺絡”理論的辨證手段可深刻契合CTD-ILD各階段的病機。
2.1 初期:玄府閉塞,氣機初郁正所謂“最虛之處,便是容邪之處”,若玄府不病,則營衛(wèi)流行、氣血暢通,邪氣自無容身之處;反之,則邪氣留著導致各種病變?,F(xiàn)代研究表明,玄府的生理機能類似于免疫屏障,作為機體的第一道防線,受邪則首當其沖。故不論外感內(nèi)傷、虛實寒熱,CTD-ILD發(fā)病均不能脫離玄府閉塞,這與朱丹溪所言“一有怫郁,百病生焉”不謀而合。諸邪侵襲,玄府郁閉,失其開闔,邪氣內(nèi)伏,致使發(fā)病。此時邪氣初入,玄府初閉,絡脈初阻,氣郁不達四末,故本期主要表現(xiàn)為局部癥狀,如系統(tǒng)性硬化病患者見頭面部及四肢遠端皮膚漫腫光亮、觸之堅韌無彈性,皮肌炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常見頭面部鮮紅色皮疹,干燥綜合征患者常有口眼干燥、反復腮腺炎、猖獗齲齒等[13]。此期肺部常因無明顯臨床癥狀、體征而被忽視,或僅僅表現(xiàn)為刺激性干咳、咽癢等。
2.2 中期:痰瘀互結(jié),肺絡生風本期臨床最為多見,常因外感誘發(fā),出現(xiàn)典型CTD-ILD臨床癥狀,病情或可突發(fā)加重、迅速進展。《素問·玉機真臟論》有曰:“風寒客于人,使人毫毛畢直……弗治,病入舍于肺,名曰肺痹,發(fā)咳上氣?!贝藭r外邪入里,生化乏源,玄府閉塞久久不解,氣液營衛(wèi)不得出入,肺絡接連受累,從而出現(xiàn)咳嗽咯痰,痰白或黃質(zhì)稠,難以咯出,伴有不同程度的胸悶氣促,舌紅苔黃膩,脈滑。《素問·風論》亦有云:“肺風之狀,多汗惡風,色皏然白,時咳短氣,晝?nèi)談t差,暮則甚,診在眉上,其色白?!睆倪@里所描述的臨床表現(xiàn)上來看,惡風、多汗、時咳短氣、晝輕暮甚等也類似于本病的慢性病程因外感而急性加重。此時外風引動內(nèi)風,內(nèi)風之勢漸起,內(nèi)外合邪致使疾病進展,氣機不暢愈重,津停為痰、血停成瘀,痰瘀停聚,正如《素問·痹論》所言:“病久入深,營衛(wèi)之行澀,經(jīng)絡時疏,故不通”,臨床出現(xiàn)一派絡瘀之象[14]。痰瘀互結(jié),阻于四肢則見關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、積液;阻于血脈,營血不行、流溢于脈外,則見皮膚紫癜;阻于肺絡,胸中氣血壅塞不行,津液虧損,漸為肺痹,出現(xiàn)呼吸淺快、唇甲紫紺等低氧血癥表現(xiàn),繼而肺泡上皮細胞過度修復,向肺纖維化表型轉(zhuǎn)變,高分辨率CT顯示雙肺底及胸膜下網(wǎng)格影、條索影、蜂窩影[15]。此時為進展期,內(nèi)風之勢席卷肺野,重者可在短短數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)“白肺”,形成彌漫性肺間質(zhì)病變,正合風性善變的特點??傊?,外邪擾亂或“五體痹”內(nèi)舍于肺,胸中氣血壅塞不行,痰瘀互結(jié),邪氣伏絡,肺絡生風。外風不滅,內(nèi)風不熄,五臟不安,內(nèi)風又生,致使病情進展。因此,痰、瘀、風不僅是本期的病理要素,且為決定病程發(fā)展的轉(zhuǎn)折。
2.3 末期:肺痿已成,神機失用本期患者絡脈閉塞,絡中津液氣血的雙向滲灌被阻斷,絡脈失養(yǎng),四肢可見倦怠無力、甚或痿弱不用;肺絡津液干涸,肺不能自滋其干,漸成肺痿,癥見慢性咳嗽咯痰、咯痰無力,甚或痰中帶血絲;腎失納氣、封藏,出現(xiàn)呼多吸少、動則尤甚,大量蛋白尿等;心脈上貫于肺,下絡于腎,一旦肺腎俱衰,心氣亦損,導致心肺血管重構(gòu),肺動脈高壓甚或心力衰竭?!把獨庹撸酥瘛薄敖蛞合喑?,神乃自生”“人之……神識,能為用者,皆由升降出入之通利也,有所閉塞者,不能為用也”,神機失用與玄府密閉密切相關(guān)。然氣之與血,性屬陰陽,合為一體,氣滯氣竭俱傷血,動血破血又可耗氣,如此循環(huán)往復,神竅生化失常,神機運轉(zhuǎn)不能,最終神亡機止,臨證可見神機運轉(zhuǎn)“不及”的一派征象,如動作不能、神志異常、意識模糊乃至喪失等,或出現(xiàn)狂躁、驚厥、譫語等神機運轉(zhuǎn)“過度”的征象[16]。從現(xiàn)代醫(yī)學角度,此時機體慢性缺氧、二氧化碳潴留等進一步損傷肺血管內(nèi)皮細胞,而有效肺通氣量下降又加重組織器官的缺血缺氧,如此往復,形成惡性循環(huán),導致肺性腦病及多器官衰竭。此期臨床最危重,涉及肺腎心,預后極差,危及生命。
肺臟作為絡脈聚集之處,CTD-ILD病變表現(xiàn)為肺絡結(jié)構(gòu)功能異常,與西醫(yī)所指肺部微循環(huán)障礙具有相關(guān)性。因此,采用“開玄通絡”法,調(diào)節(jié)玄府的啟閉、促進肺絡疏通,可以改善肺臟微環(huán)境及代謝、改變肺臟微觀病理狀態(tài),從而達到治療CTD-ILD、預防向肺纖維化進展的目的。而“開玄通絡”與其他中醫(yī)治法,如“化痰祛瘀”“調(diào)和營衛(wèi)”“治風”[17-19]等并不相悖,是上述各種治法的總結(jié),蘊含上述各種治法,相互之間無主佐之分。此外,玄府與肺絡在生理病理上關(guān)系密切,在治法上須統(tǒng)籌兼顧,臨證時應當審時度勢、視其虛實、分期論治,有機結(jié)合攻、補各類治法,才可復流通氣液、灌滲氣血、運轉(zhuǎn)神機之功。
3.1 不離辛藥對于玄府病,劉完素主張“開發(fā)郁結(jié),宣通氣液”,提出“以辛開玄”;對于絡病,葉天士指出“久病在絡,氣血皆窒,當辛香緩通”“著而不移,是為陰邪聚絡,大旨當以辛溫入血絡治之”,倡導“絡以辛為泄”;故對于玄府、肺絡的論治均應以辛開泄。辛為五味之一,其氣味芳香,具有行、散、潤、化、通、升六大作用,上行下達,通透內(nèi)外[20]。根據(jù)CTD-ILD患者各期氣滯、血瘀、痰凝的病理特點,針對肺臟絡氣瘀滯,存在血液黏、濃、凝、聚病理狀態(tài)[21],臨床各期治療均應不離辛藥。現(xiàn)代藥理研究已證明,多數(shù)辛味藥能明顯改善循環(huán),具有抗血小板凝聚、抗血栓、降低血液黏稠度等作用[22]。在該病治療中,用“辛”藥其效有三:其一,痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物貫穿CTD-ILD發(fā)病始終,病邪膠著難去,而辛可行氣,氣行則血行,芳香之氣又醒脾,使痰、濕、瘀得以運化,邪祛正安;其二,CTD-ILD病程日久,痰濕瘀血深伏肺絡,辛味藥借其辛香走竄之性,引諸藥直達肺絡;其三,肺痹日漸演進為肺痿,玄府、肺絡俱虛,若一味蠻補,則有壅滯之嫌,而辛藥之輕靈恰可平衡補藥之厚重。
在臨床應用中,辛藥又以風藥、蟲藥為代表?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)百種錄》中記載“凡藥之質(zhì)輕而氣盛者,皆屬風藥”。風藥秉承風性之輕靈,徹達上下表里,走而不守,可使玄府開、氣血通、津液行,臨床常用的風藥有川芎、羌活、香附、桂枝、穿山甲等。《絳雪園古方選注》曰:“靈活嗜血之蟲為向?qū)?,飛者走陽絡,潛者走陰絡?!薄杜R證指南醫(yī)案》中記載蟲類藥“飛者升,走者降,血無凝著,氣可宣通”,有“搜剔絡中混處之邪”的功效。邪結(jié)肺絡隱曲之處,非一般草木之品可及,須借蟲蟻搜逐血中,才可追拔深入肺絡之邪,熄內(nèi)動之風,常用蟲藥有蜈蚣、地龍、全蝎、穿山甲、水蛭等?,F(xiàn)代藥理證實,水蛭等蟲藥可以抑制凝血酶在肺內(nèi)的表達,減少纖維蛋白沉積,從而抗肺纖維化[23]。
3.2 重視通補《靈樞·天年》中記載:“血氣虛,脈不通”,氣血虧虛,不能充盈脈道,血液干涸,絡脈失養(yǎng),血行遲緩,則痰瘀自生,而痰瘀等病理產(chǎn)物又可加重虛衰而致惡性循環(huán),由此可知,因虛而滯是肺絡病變的關(guān)鍵?!杜R證指南醫(yī)案》云:“大凡絡虛,通補最宜?!辈晃ǚ谓j,玄府病亦當行以補助通之法,宗“氣行則血行、氣行則痰除”的思想,臨床上常大劑量使用補氣之力宏效專的黃芪,以暢通血流、榮養(yǎng)絡脈,從而延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進展?,F(xiàn)代研究也表明,黃芪能擴血管,改善血液流變學,改變肺臟微循環(huán),保護肺臟功能[24]。此外,《金匱要略》有言:“肺痿之病,從何得之?師曰:或從汗出,或從嘔吐,或從消渴,小便利數(shù),或從便難,又被快藥下利,重亡津液,故得之?!泵鞔_指出失治誤治后津液亡失,是肺痿的重要病因,范永升教授臨證時喜配伍天花粉、玄參、北沙參、麥冬等滋養(yǎng)肺陰之品,滋養(yǎng)陰液,使絡通而不傷陰,寓通于補,延緩進展為肺痿[25]。
3.3 分期論治初期以“宣肺開玄、暢通氣機”為主。本期邪氣初入、玄府初閉,邪氣盛而正氣未衰,病位在肺衛(wèi)與肌表,此時處于臨床急性期,應充分發(fā)揮中醫(yī)“急則治其標”“祛邪而病自安”的思想,治療當宣肺開玄,給邪以出路。如見頭面皮膚漫腫光亮、觸之無彈性,舌苔薄白,脈浮滑,是為風水相搏,當開玄利水,方選越婢加術(shù)湯加減;如見頭頸肩背處鮮紅色皮疹,部分可出現(xiàn)潰爛,舌紅,脈浮滑數(shù),是為風兼熱邪,當辛涼開玄,以防止風熱化火,邪入營血,內(nèi)陷心包,方選麻黃連翹赤小豆湯合桂枝湯加減[26];如見干咳無痰、咽癢,舌紅苔薄黃,脈浮,是為肺失宣肅,當宣肺開玄,方選疏風宣肺湯加減[27];如見口眼干燥,干咳少痰,舌紅苔光剝,是為風兼燥邪,當輕宣辛開、養(yǎng)陰潤肺,亦需防風燥化火,煎熬血液,血虛再生內(nèi)風,方選桑杏湯加減。
中期以“化痰祛瘀、搜風通絡”為宜。本期病情較為復雜,痰瘀互結(jié),內(nèi)風已成,病程延綿,在清熱化痰、搜風安絡治標的同時,要更加注重活血化瘀以治本,臨證方選柴芩溫膽湯加減[27];若草木不能及,予石見穿、莪術(shù)、紫石英等金石之品攻堅破積、消腫散結(jié),更重用全蝎、蜈蚣等蟲類藥“搜絡中之風,推陳生新”;病程中有高熱、喘急、皮疹紅赤者,為內(nèi)風燔熾,可選麻杏石甘湯加減;痰熱明顯者可選百合固金湯合漏蘆連翹散加減[26];痰瘀甚者選用血府逐瘀湯加減。
末期以“扶正固本、轉(zhuǎn)復神機”為要。此期肺虛久病,損及脾腎,致使肺失宣降,脾失運化,疾病慢性遷延,而損及心腎或可導致病情驟然加劇。故在本期治療之時,要整體調(diào)治,肺脾腎三臟同補,臨床常用補肺湯、參蛤散、金水六君煎、右歸飲化裁。此外,終末期患者長期維持糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療,其屬“壯火食氣”之品,長期用之“戕伐”氣陰,張偉教授仿通補的思路,以宣散開逐為輔,益氣養(yǎng)陰為主之法,防治激素及免疫抑制劑的不良反應臨床收效頗豐[28]。臨床癥見喘息進行性加重,呼多吸少,動則尤甚,此為腎不納氣,加磁石、沉香納氣歸元;癥見喘息不得平臥,咳吐清稀涎沫,下肢浮腫,心動悸,此為陽虛水泛,予真武湯合苓桂術(shù)甘湯加減[29-30];癥見神昏譫妄,此為神機失用,還需配伍開竅醒神類藥物以復神機。
CTD-ILD發(fā)病涉及免疫功能障礙、慢性炎癥、血管重塑等多種復雜機制,由于激素及免疫抑制劑治療的副作用,使得西醫(yī)治療長期獲益存在爭議。中西醫(yī)結(jié)合治療該類疾病臨床效果確切,正逐漸成為研究熱點。“玄府閉塞”是本病的初始環(huán)節(jié),“氣血失常、絡脈瘀滯”是CTD-ILD發(fā)展的必經(jīng)階段,在臨床治療中應當重視開玄通絡法的運用。臨證時為了增強療效,在開玄通絡的基礎(chǔ)上,還應當審慎分析臟腑氣血虛實,臨證配合攻、補各類治法,消除各種致病因素,已病防變,充分發(fā)揮中醫(yī)學對治療疾病的整體觀念。把握開玄通絡法的運用時機,進一步深入發(fā)掘開玄通絡法干預該病的治療,揭示“玄府-肺絡”與CTD-ILD的內(nèi)在客觀聯(lián)系,具有積極的臨床意義。而如何采用中西醫(yī)結(jié)合手段對癥狀、體征和指標進行量化以驗證、指導該理論在CTD-ILD中的進一步應用,則值得研究與深思。