從過咸傷腎探討糖尿病腎臟損害的發(fā)病機(jī)制*

汪曉露，趙勇，左新河，

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430061

食鹽的主要化學(xué)成分是氯化鈉，其口感咸味是由氯化鈉解離出的離子一起作用的結(jié)果[1-2]。據(jù)有關(guān)調(diào)查顯示，2012年我國居民日均食鹽消耗量約為10.5 g，食鹽用量超過WHO建議值的居民超過70%。高鹽飲食可誘發(fā)多種疾病，如心腦血管病、慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)及胃癌等，使我國居民的疾病負(fù)擔(dān)加重。在2013年，因高鹽飲食死亡的人數(shù)占我國死亡總數(shù)的15.6%，達(dá)143萬[3]。

腎臟損害被認(rèn)為是糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者死亡的最強(qiáng)預(yù)測因子[4]。糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是由DM導(dǎo)致的疾病，傳統(tǒng)的專業(yè)術(shù)語為糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，近期共識建議用DKD代替DN[4-6]。DKD在DM患者群中的發(fā)生率為20%～40%。在過去十年中，DKD在中國的發(fā)病率和患病率一直上升，DKD的病變可累及整個腎臟，被視為終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)和CKD的主要原因[6-7]，主要臨床特征為持續(xù)性白蛋白尿，腎功能持續(xù)下降等[5-6，9]。高鹽攝入是CKD患者腎功能受損和微量白蛋白尿的獨(dú)立危險因素[10]，DM是一種對鹽敏感的疾病[11]，除高血糖可導(dǎo)致腎臟功能的損害外[8]，高鹽攝入也可能會誘發(fā)或加重DM腎臟損害，進(jìn)行性腎損傷通常在超過50%的正常腎功能喪失后才被發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)和及時干預(yù)對于DM患者的預(yù)后極其重要[12]。

中醫(yī)有“咸入腎”“過咸傷腎”的理論，這與現(xiàn)代指南推薦DM和DKD患者限制食鹽攝入量有異曲同工之處。深入探討高鹽攝入對DM腎臟損害的影響及機(jī)制對拓展中醫(yī)臟象理論在DM的應(yīng)用及臨床防治DM腎臟損害具有積極意義。

1 “過咸傷腎”的內(nèi)涵

《素問·宣明五氣》言：“五味所入：酸入肝，辛入肺，苦入心，咸入腎，甘入脾，是謂五入?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》中提出腎屬水，而咸由水生，出于同氣相求的理論，故有“咸入腎”。咸味入腎，在適宜用量及生理狀態(tài)下，咸味可養(yǎng)腎氣，后世治療腎臟病多用鹽制中藥或直接用鹽引藥入臟[13]。李征爽[14]依據(jù)“咸入腎”的理論，結(jié)合現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食會導(dǎo)致腎小管間質(zhì)的損傷，是通過腎特異性鈣黏素的異常表達(dá)所引起的。李婕等[15]發(fā)現(xiàn)，普通飼料大鼠經(jīng)過高鹽飼養(yǎng)后，其腎臟損傷會加重，IL-6、ICAM-1、VCAM-1等炎癥因子進(jìn)一步增加，這些都為“過咸傷腎”理論提供了現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)。

DM屬中醫(yī)“消渴”范疇，消渴常從五臟論治?！缎∑贩健ぶ慰世T方》曰：“消渴者，原其發(fā)動，此則腎虛所致?！闭J(rèn)為腎臟虧虛是消渴的起始因素，提出從腎虛論消渴[16]。而中醫(yī)對DKD病名無明確記載，根據(jù)其癥狀可將其歸納為“水腫”“關(guān)格”等范疇?！妒?jì)總錄》曰：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫?！薄端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸瓣幹鍖m，傷在五味。”若過食咸則會傷腎，《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》曰：“咸為腎之味，過咸則傷腎，腎所以華發(fā)而充骨，傷則髓竭精虛，腎氣痿憊，故名曰枯?！薄吧w咸則抑腎之陰精者。并抑其強(qiáng)骨之陽氣?！蹦I為一身之本，咸可損腎之陰陽，腎陽具有濡養(yǎng)溫煦臟腑的功能，過咸會導(dǎo)致腎陽不足。脾腎為先后天之本，腎陽耗傷日久則脾陽亦虧。脾主運(yùn)化水液，陽氣不足則運(yùn)化不利，導(dǎo)致水飲內(nèi)停，濕阻中焦，胃失和降，則見納呆、腹脹、惡心、嘔吐等癥[17]。過咸導(dǎo)致腎氣虧虛亦會引起腎蒸騰氣化功能失常，從而影響機(jī)體水液代謝，出現(xiàn)水腫、尿少甚而尿閉等癥狀。腎具有貯藏五臟六腑之精氣的“主封藏”生理特性，咸味主泄，過咸則會致腎開泄太過，腎的固攝功能失常，當(dāng)出現(xiàn)蛋白質(zhì)、糖類等精微物質(zhì)的漏出時，就會產(chǎn)生蛋白尿[17]。

2 高鹽攝入對DKD的影響

2.1 高鹽攝入與微量白蛋白尿DKD是由微量白蛋白尿緩慢發(fā)展為大量白蛋白尿?yàn)榈湫团R床特征的，而在晚期階段，則會出現(xiàn)腎功能進(jìn)行性下降[7]。微量白蛋白尿被認(rèn)為是1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者DKD的一種早期標(biāo)志物，可提示DKD處于早期階段，是加以檢測篩查和干預(yù)疾病的關(guān)鍵時期[18]。高鹽飲食會導(dǎo)致腎臟中的入球和出球小動脈功能障礙，腎動脈血流動力學(xué)異常，腎臟灌注量變化，受損的腎臟出現(xiàn)缺血而導(dǎo)致過量的白蛋白從腎基底膜和屏障過濾到尿液中[19]。研究發(fā)現(xiàn)[20]，高鹽飲食與T1DM患者微量白蛋白尿患病率的升高有聯(lián)系，而超重患者微量白蛋白尿與鹽攝入量之間的聯(lián)系更強(qiáng)。左姣等[19]發(fā)現(xiàn)，高鹽攝入量可增加2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的24 h微量白蛋白尿。倘若通過早期預(yù)防和改善生活方式，可減少對腎臟的不利影響。研究還發(fā)現(xiàn)，高鹽攝取量可能會對T1DM兒童原有血壓模式產(chǎn)生損害及導(dǎo)致高血壓，是二者的重要危險因素。高血壓還被視為是導(dǎo)致微量白蛋白尿發(fā)生的關(guān)鍵危險因素，除嚴(yán)格控制血壓外，還建議限制DM兒童和青少年的鹽攝入量，以期提高DM兒童的腎臟存活率[18]。

2.2 高鹽攝入與腎功能DM患者腎臟的功能損害包括腎小球?yàn)V過率增加、腎小球高血壓、系統(tǒng)性高血壓和最終腎衰竭等[21]，DN患者腎功能下降的發(fā)生率明顯高于非DM患者[22]。左嬌等[19]在研究攝鹽量對T2DM患者早期腎損傷的影響中發(fā)現(xiàn)，高鹽組患者腎小球?yàn)V過率明顯低于低鹽組患者，高鹽攝入會引起腎小球?yàn)V過率降低。高攝鹽量可能通過增加腎小球?yàn)V過率與腎血漿流量的比值，參與了DM患者微量蛋白尿的發(fā)生[23]。肌酐清除率(Ccr)是判斷腎功能受損的指標(biāo)，DKD以Ccr進(jìn)展性下降為特征。Kanauchi等[10]發(fā)現(xiàn)，高鹽攝入和尿蛋白排泄與2型DKD患者每年Ccr的下降有關(guān)聯(lián)，高鹽攝入是影響2型DKD患者每年Ccr下降的最主要因素，并且下降組明顯高于非下降組，限制鹽攝入量可能對Ccr的變化有積極影響。通過飲食教育限制鹽攝入對維持2型DKD患者的腎功能是有效的[10]。高鹽飲食可造成腎小球嚴(yán)重?fù)p傷，從而影響腎臟功能，與腎小球?yàn)V過率、腎血流量、腎素分泌以及鈉在體內(nèi)的重吸收調(diào)節(jié)有關(guān)，其可能是通過支配腎臟的交感神經(jīng)介導(dǎo)的[24-26]。

2.3 高鹽攝入與高血壓鹽的攝入是增加血壓的主要危險因素，在DM患者中，血壓亦可對腎功能產(chǎn)生影響，血壓升高是DKD發(fā)展的重要因素[10，27]，降低血壓可減慢DKD的進(jìn)展。減少食鹽攝入經(jīng)證明顯示是一種降壓的干預(yù)措施，在心血管和腎臟方面的益處與單藥抗高血壓治療相似，高鹽的攝入量得到有效控制后，腎臟損害進(jìn)展會相對緩和[27-29]。研究表明，高鹽攝入是引起DM合并高血壓患者早期腎臟損害的危險因素，且損害程度與每日平均攝入量成正比，在DM合并高血壓的患者中，其早期腎臟損害比單純T2DM或原發(fā)性高血壓的患者更容易出現(xiàn)[30]。劉若海等[31]發(fā)現(xiàn)，予T1DM大鼠高鹽飲食6周后，其血壓明顯高于正常飲食的正常大鼠和DM大鼠組，高鹽飲食可進(jìn)一步促進(jìn)DM大鼠高血壓的發(fā)展。一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，減少鹽攝入量可以降低T1DM和T2DM病患者的血壓，高鹽攝入量會降低降血壓藥物的療效，血壓控制和藥物干預(yù)得當(dāng)可以降低DKD向終末期腎衰竭的進(jìn)展速度，DM患者可以通過適度持續(xù)減少鹽攝入量而使腎臟獲益[32]。

3 高鹽攝入在糖尿病腎臟損害中的作用機(jī)制

3.1 高鹽攝入激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是人體內(nèi)重要的水鹽代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)，主要由腎素、血管緊張素I、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、醛固酮等構(gòu)成[33]。高鹽的攝入可激活RAAS，刺激醛固酮的分泌[23]。而RAAS的激活參與了DN的發(fā)生發(fā)展[34]。毛盛程[35]發(fā)現(xiàn)，如果鈉鹽攝入過多，腎小球內(nèi)的壓力會增加，腎小球的血液動力出現(xiàn)障礙，會激活腎小球系膜細(xì)胞及足突細(xì)胞內(nèi)的RAAS，促使蛋白尿生成。黃娟[36]發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)的高鹽攝入可誘導(dǎo)C57BL/6J小鼠腎臟纖維化，這可能與腎臟局部RAS激活的參與有關(guān)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑是抑制RAAS的常用藥物，對DM患者微血管及大血管病變具有較好的療效[34]。Arjan等[37]在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在2型DN患者中，限制鈉的攝入是一種有效的非藥物干預(yù)，是在運(yùn)用RAAS抑制劑情況下可以提高其療效的有效方法，低鈉飲食對RAAS阻滯劑的抗蛋白尿作用具有增強(qiáng)作用，并伴有長期有益的腎和心血管結(jié)果[38]。

3.2 高鹽攝入導(dǎo)致糖脂代謝紊亂血糖和血脂水平是DKD發(fā)病的關(guān)鍵因素[39]。高血糖可通過多種機(jī)制引起腎臟損傷，控制血糖有助于放緩DM患者腎病的進(jìn)程，有利于改善預(yù)后，強(qiáng)化降糖方案可以防止ESRD的發(fā)展[27，40]。而血脂異常亦與DKD有關(guān)，血脂異常會導(dǎo)致DM條件下足細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)腎小球巨噬細(xì)胞浸潤和過量的細(xì)胞外基質(zhì)生成，促進(jìn)DKD的發(fā)展[39]。高血糖被認(rèn)為是DKD發(fā)病和進(jìn)展的驅(qū)動因素，陽恒等在觀察高鹽飼料喂養(yǎng)4周后小鼠血糖的變化研究中發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食可能通過升高腸道SGLT-1的表達(dá)從而升高小鼠血糖[41]。在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，在病情控制良好的T2DM患者中，肥胖增加和無法實(shí)現(xiàn)持續(xù)性的血糖控制可能會導(dǎo)致DKD的惡化，肥胖增加會引起代謝控制的喪失而誘發(fā)腎臟損害，防止肥胖和高血糖惡化是阻止DKD進(jìn)展的關(guān)鍵[42]。高鹽飲食還是T2DM患者出現(xiàn)高三酰甘油血癥的關(guān)鍵危險因素，高鹽的攝入可能會導(dǎo)致患者血脂紊亂并增加肥胖的發(fā)生率[43]。

3.3 高鹽攝入與上皮鈉離子通道被吸收進(jìn)入機(jī)體的氯化鈉以Cl-和Na+的形式存在。上皮鈉通道(epithelial sodium channel，ENaC)是在遠(yuǎn)端腎單位中表達(dá)的三聚體離子通道，能夠調(diào)節(jié)Na+的轉(zhuǎn)運(yùn)速率，維持細(xì)胞內(nèi)外Na+的平衡，在維持鹽和水的穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞外液量、控制血壓和整體腎功能方面發(fā)揮核心作用[8]。DKD與ENaC活性和表達(dá)的增加有關(guān)，糖尿病狀態(tài)可以引起ENaC的變化，從而干擾腎血壓控制，加劇高血壓，從而促進(jìn)DKD的進(jìn)展[8]。研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食可過度活化Dahl鹽敏感性大鼠的腎臟異常ENaC，高鹽飲食通過頂膜中的升高通道數(shù)增加ENaC的活性，大鼠中α-ENaC的持續(xù)高表達(dá)，β-ENaC和γ-ENaC的根尖定位增加以及高通道活性可能導(dǎo)致鈉的保留和總體液的擴(kuò)張，高鹽飲食可以通過提高Rac1活性來增加ENaC介導(dǎo)的鈉重吸收[44]。血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶(Serum/Glucocorticoid Regulated Kinase，SGK)家族通過調(diào)節(jié)腎內(nèi)Na+的轉(zhuǎn)運(yùn)，在鈉平衡、血容量和血壓水平方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[45]。有研究表明，SGK1在糖尿病腎病模型中增加，胰島素和葡萄糖可通過PIK3刺激SGK1表達(dá)和磷酸化[21]。SGK1能通過ENa C調(diào)控腎臟Na+重吸收，可被高鹽所激活[45-46]。

3.4 其他DN被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥參與了其發(fā)病過程[47]。研究發(fā)現(xiàn)，在予高鹽水喂養(yǎng)DM小鼠后，尿白蛋白在12 h后開始增多，并在48 h達(dá)到頂峰，與無鹽水喂養(yǎng)的對照組相比，每個節(jié)點(diǎn)的尿白蛋白量均顯著升高。當(dāng)小鼠在病理狀態(tài)下時，高鹽可通過刺激p38蛋白激酶活化，增加IL-13的水平，引起炎癥因子的高表達(dá)，然后介導(dǎo)蛋白尿的生成[48]。

在強(qiáng)氧化應(yīng)激狀態(tài)下，大量活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的生成也參與了DN發(fā)生，ROS是DN發(fā)病的分子機(jī)制的共同產(chǎn)物[49]。研究發(fā)現(xiàn)，DM中血管Akt-e NOS通道的活性受損，而高鹽飲食可誘導(dǎo)血管caveolin-1上調(diào)并與e NOS結(jié)合，減少可被激活的e NOS，減少NO的產(chǎn)生并增加ROS的產(chǎn)生[50]。

4 總結(jié)

闡明“過咸傷腎”的現(xiàn)代內(nèi)涵及高鹽攝入在DM腎臟損害發(fā)生發(fā)展中的影響，探索相關(guān)機(jī)理，對于臨床防治DM腎臟損害具有積極意義。除了藥物管理策略，針對疾病制定個性化飲食方案可能是DM腎臟損害管理的未來趨勢，因?yàn)樗鼘颊叩纳钯|(zhì)量產(chǎn)生極大影響，有可能改善腎功能下降和延緩其他終末期器官并發(fā)癥的發(fā)生，以此延長患者的生存期[21]。相關(guān)指南推薦，DM患者食鹽的攝入量每天應(yīng)低于6 g，每日鈉的攝入量應(yīng)低于2 000 mg，DKD患者將食鹽攝入量限制在每天6 g以內(nèi)，但每天不應(yīng)低于3 g，此外還應(yīng)限制含鈉量高的調(diào)味品或食物的攝入[6，27]，包括避免食用腌制過的食品如咸菜、加工肉類等。有研究表明，在DM患者中鈉攝入量與預(yù)后呈J曲線或負(fù)相關(guān)，鈉攝入量極低時結(jié)果更差[51]。由此看出，鹽攝入量過高和過低對患者可能都會產(chǎn)生不利的影響，設(shè)計個體化的方案很重要。目前關(guān)于限制鹽的攝入量對DM腎臟損害的具體作用機(jī)制的研究尚不完善，鹽攝入量的閾值和限鹽時間可能對疾病產(chǎn)生的影響也不完全明確[1]。高鹽攝入對DM腎臟損傷的臨床觀察及動物實(shí)驗(yàn)尚缺乏大樣本多中心的直接數(shù)據(jù)，還有待經(jīng)過進(jìn)一步的研究去挖掘，以期為促進(jìn)臨床合理有效限鹽提供參考依據(jù)。