上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標志物與雌激素活性關(guān)系的研究進展

王文強，李忠信，王曉玲，孔曉路，王永波，孫 萌，張樹萌

（1.鄭州安圖生物工程股份有限公司，河南 鄭州 450016；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052；3.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007）

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是一種生物學(xué)過程，在1982 于Elizabeth Hay 實驗室的三維角膜上皮細胞培養(yǎng)中首次被描述，并自那時起涉及許多胚胎狀態(tài)和病理，包括纖維化疾病和癌變[1-2]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是一種重要的現(xiàn)象，是上皮細胞通過特定程序從黏附細胞形態(tài)向具有間質(zhì)表型游離細胞形態(tài)轉(zhuǎn)化能力的一系列轉(zhuǎn)化過程。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化最終將極化的、靜止的上皮細胞轉(zhuǎn)變?yōu)檫w移的間充質(zhì)細胞[3-4]。而雌激素影響哺乳動物的許多生理過程，包括但不限于生殖、心血管健康、骨骼完整、認知及行為等方面[5]。雌激素的作用在人體生理調(diào)節(jié)過程中扮演著重要的角色，因此雌激素還涉及眾多疾病的發(fā)展或進展，其中包括但不限于各種類型的癌癥（乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌）及骨質(zhì)疏松、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、胰島素抵抗、紅斑狼瘡、子宮內(nèi)膜異位等疾病。在這些疾病中，雌激素通過雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)其作用，這是許多治療干預(yù)的基礎(chǔ)[5]。近期，研究人員發(fā)現(xiàn)在多種雌激素相關(guān)疾病中，均存在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標記物表達失調(diào)的情況。本綜述討論了在雌激素相關(guān)疾病及毒理學(xué)研究中，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程及相關(guān)標志物的研究進展，有助于深入了解其中的作用機制，有利于開發(fā)新的體外診斷過程中的疾病監(jiān)測標志物。

1 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及其在臨床中的應(yīng)用

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化被認為是上皮細胞狀態(tài)、細胞極性和細胞外基質(zhì)黏附的缺失，從而形成間充質(zhì)特征。根據(jù)生物學(xué)特征不同，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化分為三種不同的類型：1 型上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與胚胎發(fā)育有關(guān)；2 型上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化組織再生和器官纖維化有關(guān)；3型上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與癌癥進展和轉(zhuǎn)移相關(guān)[3]。目前，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標志物被廣泛應(yīng)用于腫瘤研究中，上皮細胞過度增殖和血管生成是原發(fā)性上皮癌發(fā)生和早期生長的標志。隨后侵襲性的獲得，最初表現(xiàn)為通過基底膜的侵襲，被認為預(yù)示著多步驟過程的最后階段的開始，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)移擴散，危及生命[3]。目前，常見的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)生物標志物有E-鈣粘蛋白、N-鈣粘蛋白、纖維連接蛋白和波形蛋白[6]。在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中，其標志物主要的變化為：E-鈣黏蛋白等上皮標志物表達和功能缺失，同時波形蛋白、纖維連接蛋白、N-鈣粘蛋白等間質(zhì)細胞標志物過量表達[7]。

2 雌激素效應(yīng)

雌激素和其他類固醇激素是親脂性小分子，主要產(chǎn)生于性腺和腎上腺。類固醇激素在生殖、器官發(fā)育和調(diào)節(jié)正常生理過程中發(fā)揮著重要作用，其中一些激素也被證明在類固醇激素依賴性疾病如前列腺癌和乳腺癌的發(fā)展或進展中起著關(guān)鍵作用。類雌激素是指一類可以在體內(nèi)模擬雌激素活性，產(chǎn)生類雌激素效應(yīng)并干擾正常生殖功能的人工合成或天然化合物。環(huán)境中的一些化學(xué)物質(zhì)，特別是具有雌激素活性和少量（微摩爾或更低）環(huán)境雌激素的化學(xué)物質(zhì)，可引起細胞功能的改變，干擾動物和人類的內(nèi)分泌功能。這些化合物進入人體，增加體內(nèi)雌激素的負荷，導(dǎo)致乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中雌激素相關(guān)腫瘤的發(fā)病率增加[8]。類雌激素能通過雌激素受體ERα 和ERβ 介導(dǎo)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生雌激素效應(yīng)，其可通過干擾或阻斷雌激素受體與內(nèi)源性雌激素的相互作用，會使內(nèi)源激素失衡，影響內(nèi)源激素的合成、分泌、運輸、反應(yīng)和代謝等，從而導(dǎo)致生殖、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)等的異常。通常表現(xiàn)為促進生殖器官增生、降低精子活性降低、下降生育率，甚至導(dǎo)致前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等激素依賴型癌癥[9-11]。因此，急需尋找一種雌激素效應(yīng)評價的生物標志物。

3 雌激素介導(dǎo)相關(guān)疾病中的應(yīng)用

雌激素是女性主要的性激素，三種最常見的雌激素為雌酮（E1）、雌二醇（E2）和雌三醇（E3），其中E2 是最有效的。其既有內(nèi)源性的來源，也有外源性的來源。

3.1 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標志物與子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，雌激素在其發(fā)生及發(fā)展中起到了重要的調(diào)控作用[12-13]。劉杰等采用雌二醇定量檢測試劑盒，對患者血清中雌二醇含量進行考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者血清中雌二醇含量顯著高于對照組，并發(fā)現(xiàn)與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標志物E-鈣粘蛋白的表達呈負相關(guān)，與波形蛋白含量呈正相關(guān)[14]。其研究成果證實了雌激素可能通過調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，進而促進子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。

3.2 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標志物與腫瘤 在許多類型的上皮性癌癥中，其產(chǎn)生轉(zhuǎn)移的能力與上皮特征的喪失和間充質(zhì)特性的獲得有關(guān)，導(dǎo)致單個細胞的遷移，這一過程被稱為上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[15]。在腫瘤轉(zhuǎn)化的過程中，上皮細胞能夠改變其表型，獲得浸潤周圍細胞外基質(zhì)的間充質(zhì)特性。張宇華等認為雌激素在肝癌發(fā)生及發(fā)展中起到重要作用，且能夠抑制肝癌的發(fā)展。其研究證實了雌二醇能夠激活雌激素受體α，促進E-鈣粘蛋白表達，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[16]。徐華麗等認為過度的雌激素刺激是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的高危因素，其研究結(jié)果顯示雌激素在子宮內(nèi)膜癌細胞發(fā)展過程中可促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，泛素連接酶E3C是雌激素下游重要的靶基因之一，介導(dǎo)雌激素誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細胞的遷移、侵襲及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[17]。張繼朋等也證實了雌激素有助于肺腺癌A549 細胞系上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，其研究結(jié)果也證實了雌激素β 受體是雌激素促進肺腺癌細胞系發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程的重要靶點[18]。金愛等的研究證實，雌二醇能夠激活乳腺癌細胞中鈣蛋白酶，并能不斷地誘導(dǎo)細胞周期蛋白E1 表達量升高，促使細胞纖連蛋白上調(diào)、E-鈣黏蛋白蛋白下調(diào)進而調(diào)控乳腺癌細胞的惡性增殖[19]。

4 環(huán)境雌激素與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

環(huán)境雌激素的來源可能是自然的，也可能是人為的，已在環(huán)境的所有主要部分中發(fā)現(xiàn)，其對生態(tài)系統(tǒng)健康的潛在影響已引起科學(xué)界、管制界和公共界的相當(dāng)關(guān)注。例如雙酚A、壬基酚等典型的環(huán)境雌激素，研究顯示其能促進如乳腺癌等多種腫瘤細胞增殖[20]。此外，研究顯示雙酚A 可通過誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化顯著增加血管瘤細胞在體外的遷移和侵襲能力，其表現(xiàn)為波形蛋白上調(diào)，E-鈣黏蛋白下調(diào)[21]。同時，也有研究顯示雙酚A、壬基酚能夠促進卵巢癌發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[22-23]。此外，常見的污染物鎘可促進腎癌細胞及乳腺癌細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時抑制標記物E-鈣粘蛋白、增加N-鈣粘蛋白和波形蛋白的表達[24-26]。

5 總結(jié)

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標志物可以反映細胞轉(zhuǎn)移及侵襲能力的變化，針對其進行檢測并進一步考察其與雌激素之間的聯(lián)系，有助于致病機理的研究同時，也有助于新的診斷標志物的探索與發(fā)現(xiàn)。而對于環(huán)境雌激素與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化之間關(guān)系的研究，有利于推動毒理學(xué)研究進展。