重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療神經(jīng)病理性疼痛的進(jìn)展

鄒志鑫，盧惠蘋

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福州市第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，福建 福州 350122）

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是周圍神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能異?；蚣膊《a(chǎn)生的疼痛，NP 患者臨床上常出現(xiàn)劇烈的自發(fā)性疼痛，比如燒灼、針刺、電擊、撕裂樣，或者有局部皮膚的感覺功能異常等。NP 在普通人群中的發(fā)病率為7%～10%[1]，大約有60%的患者經(jīng)過治療后未仍有效的緩解疼痛，還伴有不同程度的睡眠障礙、焦慮、抑郁等并發(fā)癥，造成生活質(zhì)量水平的嚴(yán)重下降。NP 發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，可能由多種原因引起，如帶狀皰疹病毒感染、脊髓損傷、糖尿病神經(jīng)病變、中風(fēng)或者藥物或放療的神經(jīng)毒性等。目前，西醫(yī)多運(yùn)用三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥等藥物治療，雖然能減輕患者部分疼痛，但不良副作用多，長(zhǎng)期用藥后停藥一段時(shí)間復(fù)發(fā)率高，因此整體治療效果欠佳。阿片類藥物雖然能緩解疼痛，但考慮其負(fù)面作用（耐受性、成癮性），未被作為一線用藥。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）是通過線圈產(chǎn)生可穿過頭皮的磁場(chǎng)來誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性變化，改變神經(jīng)細(xì)胞電位，影響腦代謝和神經(jīng)電活動(dòng)的一項(xiàng)無創(chuàng)性的技術(shù)，可明顯減輕脊髓損傷（spinal cord injury,SCI）損傷水平以下的神經(jīng)病理性疼痛，具有安全、鎮(zhèn)痛、起效快、易操作的優(yōu)點(diǎn)。緩解患者疼痛，恢復(fù)正常生活是治療的首要目標(biāo)。因此，本文就近年來rTMS對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展進(jìn)行梳理和總結(jié)，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的基本理論

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）其本質(zhì)是將線圈置于頭皮區(qū)域，利用電與磁之間快速變換的磁場(chǎng)，興奮周圍的神經(jīng)元、軸突等，引發(fā)動(dòng)作電位，導(dǎo)致一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性變化，從而對(duì)神經(jīng)電生理活動(dòng)造成影響，產(chǎn)生治療效果。經(jīng)顱磁刺激（TMS）初期多用于精神和神經(jīng)疾病的治療，近年來也有關(guān)于能緩解疼痛的報(bào)道，TMS 是一種侵入性腦刺激的治療方式，Tsubokawa 等[2]指出在運(yùn)動(dòng)皮層運(yùn)用植入性電刺激，能有效地緩解神經(jīng)病理性疼痛。這種侵入性電刺激屬于有創(chuàng)治療，將電極陣列直接附著在運(yùn)動(dòng)皮層上方的硬腦膜上，會(huì)因突破硬腦膜而帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)。因而激發(fā)了非侵入性刺激技術(shù)（rTMS）的進(jìn)一步發(fā)展。上世紀(jì)八十年代，Barker等[3]把線圈放于大腦頭皮上，觀察到運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potential），這是第一次成功記錄到大腦皮質(zhì)中樞神經(jīng)磁刺激。隨著腦科學(xué)的發(fā)展和神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)的進(jìn)步，rTMS 的性能得到改善，Onesti E[4]等指出rTMS 誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)層的可塑性改變并激活疼痛抑制系統(tǒng)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。目前，rTMS已逐步運(yùn)用于多個(gè)科室間，如精神病科、神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科等科室，偏頭痛和抑郁癥是美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的rTMS適應(yīng)證。在歐洲，已得到了合格認(rèn)證，在臨床上多運(yùn)用于疼痛、腦卒中康復(fù)、癲癇及運(yùn)動(dòng)障礙，并且rTMS 也運(yùn)用在NP 治療中，鎮(zhèn)痛效果令人滿意。

2 神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制

NP 是身體感覺系統(tǒng)功能異?；蚣膊∷a(chǎn)生的疼痛。由于中樞神經(jīng)元和周圍纖維損傷或功能異常引起的慢性疼痛，表現(xiàn)為痛覺異常，甚至形成自發(fā)痛。NP 形成機(jī)制復(fù)雜，造成患者極大的痛苦，導(dǎo)致其生活質(zhì)量極低。NP 復(fù)雜的機(jī)制往往是由解剖結(jié)構(gòu)改變和功能異常共同作用的結(jié)果，據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)受損部位，NP 主要分為外周性NP 和中樞性NP。外周機(jī)制主要有離子通道的改變、炎癥因子的作用、交感神經(jīng)的興奮；中樞機(jī)制主要是脊髓結(jié)構(gòu)可塑性改變、中樞致敏、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化等[5]。

2.1 外周性機(jī)制

（1）外圍神經(jīng)發(fā)生損傷后，相應(yīng)區(qū)域可誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)離子通道（如Na+、K+、Ca2+）發(fā)生改變，導(dǎo)致其敏感性提高，引起NP。Levinson SR[6]等研究指出,外圍神經(jīng)損傷后多種鈉離子參與疼痛的發(fā)生、發(fā)展等一系列的過程,如Navl.3、Navl.8 等降低刺激閾,誘發(fā)異位放電,造成疼痛。Nieto-Rostro 等[7]研究表明Ca2+、α2δ-1 亞單位在外周神經(jīng)損傷后產(chǎn)生NP 起重要的作用。（2）外周神經(jīng)損傷后，釋放出組胺、緩激肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、5-HT、白細(xì)胞介素等化學(xué)物質(zhì)激活炎性細(xì)胞，導(dǎo)致疼痛敏感性增高，降低疼痛閾值，在炎癥反應(yīng)中充當(dāng)重要的角色。當(dāng)外周神經(jīng)受損后，相應(yīng)區(qū)域的交感神經(jīng)會(huì)釋放出腎上腺素，與周圍未損壞的神經(jīng)元發(fā)生作用[8]，造成感覺神經(jīng)元敏感性增高。

2.2 中樞性機(jī)制

（1）脊髓結(jié)構(gòu)可塑性改變：脊髓后角分布著周圍纖維，當(dāng)神經(jīng)被損傷時(shí)，高閾值C 纖維和低閾值A(chǔ)β 纖維發(fā)生位置變化，重新形成新的突觸連接[9]。（2）中樞致敏表現(xiàn)為脊髓背角痛覺相關(guān)神經(jīng)元興奮性異常增高，神經(jīng)元異常放電頻率增多、閾上刺激反應(yīng)增加等，導(dǎo)致了突觸的可塑性（功效增加、抑制降低），進(jìn)而造成疼痛信號(hào)的傳入異常，表現(xiàn)出痛覺超敏或過敏[10]。（3）神經(jīng)受損后可誘發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成和釋放炎癥因子，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等，并引起NP 的形成。Cao H[11]等認(rèn)為由于神經(jīng)損傷，膠質(zhì)細(xì)胞功能發(fā)生異常，釋放一些興奮性的因子,如興奮性氨基酸，又造成細(xì)胞的敏化，使得疼痛加劇。

3 rTMS對(duì)NP的治療機(jī)制

如今常規(guī)藥物治療效果欠佳，不僅不能充分的緩解疼痛，還遷延不愈。因而神經(jīng)調(diào)控技術(shù)成為NP診療專家共識(shí)中所推薦的治療技術(shù)。疼痛的調(diào)節(jié)控制有多個(gè)皮質(zhì)層的參與，如運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（M1）、島葉皮質(zhì)、延腦頭端腹內(nèi)側(cè)核群等。rTMS 的治療機(jī)制包括：（1）調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，神經(jīng)痛常有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮異常。研究顯示，高頻能使大腦局部皮質(zhì)的興奮性提高，低頻則相反。Cioni 等[12]試驗(yàn)指出辣椒素造成疼痛后，予rTMS 刺激大腦皮質(zhì)，在腦部磁共振圖像中觀察到明顯降低辣椒素引起的疼痛。Johnson[13]等在慢性痛患者的M1 區(qū)運(yùn)用20 Hz rTMS 的刺激后疼痛閾值明顯下降，因而rTMS 對(duì)大腦疼痛的傳導(dǎo)，影響運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，得到緩解疼痛的效果。（2）影響大腦的局部血流，NP 常伴有大腦內(nèi)（丘腦）血流灌注的相對(duì)減少，Rollnik J D 等[14]用0.9 Hz rTMS 刺激健康人右前額葉皮質(zhì)層后在經(jīng)顱多普勒超聲中發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈血流降低，相反左側(cè)血液流動(dòng)速度明顯增快?？梢姷皖l能影響腦血流速度，而對(duì)側(cè)代償性增加。因此rTMS 的鎮(zhèn)痛效果與腦血流改變有關(guān)。（3）改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，人體中有多種化學(xué)物質(zhì)與疼痛的減輕息息相關(guān)。如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作為神經(jīng)元調(diào)節(jié)劑之一，對(duì)神經(jīng)元的可塑性和緩解慢性疼痛有重要的影響，Dall’Agnol L等[15]運(yùn)用10HZ rTMS 刺激患者，發(fā)現(xiàn)高頻rTMS 刺激能對(duì)皮質(zhì)脊髓產(chǎn)生抑制作用，使腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌增加，從而起鎮(zhèn)痛作用。（4）NP 伴有脊髓背角內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，許驚飛等[16]認(rèn)為高頻rTMS刺激能夠?qū)ι窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活性產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而使疼痛降低，低頻rTMS 則無明顯效果。（5）能夠激活與減輕疼痛有關(guān)的抑制性回路，在功能性磁共振成像中，前額葉刺激能調(diào)控疼痛環(huán)路的興奮性，引起鎮(zhèn)痛的療效[17]。

4 rTMS聯(lián)合治療NP的臨床概況

中醫(yī)中沒有確切的神經(jīng)病理性疼痛的定義，但根據(jù)臨床表現(xiàn)來說，屬于“痹癥”。目前，西藥能迅速緩解疼痛，但仍沒有解決疼痛根源的辦法，還可伴有肝腎功能損害等不良副作用，甚至產(chǎn)生藥物依賴性或成癮性。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為外感六淫、情志、勞倦等都可導(dǎo)致不同的疼痛癥狀。主要是“寒”“瘀”“痰”閉阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不當(dāng)，脈絡(luò)痹阻所致。《醫(yī)學(xué)必讀》李中梓論述“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅?！标愋耓18]等對(duì)比口服加巴噴丁膠囊、益氣活血止痛湯內(nèi)服外用聯(lián)合10HZ rTMS 刺激治療神經(jīng)痛時(shí)將患者分為3 組，組①為加巴噴丁膠囊聯(lián)合假經(jīng)顱磁刺激，組②為加巴噴丁膠囊聯(lián)合10 Hz rTMS 刺激，組③益氣活血止痛湯內(nèi)服外用聯(lián)合10 Hz rTMS 刺激，3 組治療2 周后，且于治療前和治療后2、4、12、36 周時(shí)進(jìn)行視覺模擬評(píng)分法（ⅤAS）評(píng)分和體感誘發(fā)電位（SEP）值對(duì)比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組治療后的疼痛評(píng)分均低于治療前，而組③治療后疼痛緩解優(yōu)于組①、組②，組②治療后2、4 周疼痛評(píng)分低于組①，在緩解神經(jīng)痛方面，益氣活血止痛湯內(nèi)服外用聯(lián)合10HZ rTMS 刺激療效顯著。

另有研究表明，穴位針刺能改善組織的粘連狀態(tài)，也能加快局部血液運(yùn)行，促使氣血、經(jīng)脈流通得暢，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的效果。于洪麗[19]等通過在合谷穴運(yùn)用1HZ磁刺激觀察誘發(fā)電位晚成分（P50），指出穴位磁刺激可能會(huì)改變痛覺識(shí)別、調(diào)節(jié)大腦功能來產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的療效。王蜜[20]等通過在健側(cè)大腦M1 區(qū)1HZ rTMS 刺激與針刺結(jié)合，結(jié)果針刺局部刺激與rTMS 對(duì)大腦皮層刺激的療效疊加，產(chǎn)生更大的鎮(zhèn)痛作用。喬慧子等[21]通過調(diào)神抑痛法針刺聯(lián)合rTMS刺激對(duì)腦梗死后中樞神經(jīng)痛的療效分析中得出針刺聯(lián)合rTMS治療可顯著緩解疼痛且安全可靠。

在色彩學(xué)的相關(guān)研究中，色彩對(duì)人精神活動(dòng)的影響是潛移默化的，對(duì)人的生理、心理具有獨(dú)特的調(diào)節(jié)作用。例如鮮艷的紅色促使人體分泌更多的腎上腺素、使血壓上升、呼吸心跳增快，而藍(lán)色則相反。橙色能使神經(jīng)抑郁的患者情緒振奮，綠色讓患者心情愉悅舒適、疼痛緩解。萬柯希[22]等通過rTMS 刺激配合不同色彩治療神經(jīng)病理性疼痛，發(fā)現(xiàn)在綠色背景rTMS 刺激下患者疼痛緩解療效好。

5 rTMS對(duì)鎮(zhèn)痛療效的影響因素

許多的研究數(shù)據(jù)支持rTMS 對(duì)神經(jīng)性疼痛的鎮(zhèn)痛療效。但是能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛療效的rTMS 的最適宜參數(shù)仍是一個(gè)難題。下面將從刺激部位、頻率、強(qiáng)度、時(shí)間、線圈的形狀等因素來概述其鎮(zhèn)痛作用。

5.1 刺激部位 對(duì)側(cè)的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)（primary motor cortex，M1）和前額葉背外側(cè)區(qū)是目前最常用的刺激部位，Henssen 等[23]證實(shí)rTMS 作用在對(duì)側(cè)M1區(qū)，對(duì)患者的疼痛有明顯的療效，Lefaucheur JP 等[24]研究分析證明刺激對(duì)側(cè)M1 區(qū)緩解疼痛的效果好于同側(cè)的M1區(qū)。也有臨床研究證實(shí)，刺激前額背外側(cè)有明顯鎮(zhèn)痛作用，但是O’Connell 等[25]卻指出，前額葉背外側(cè)區(qū)的刺激沒有明顯的鎮(zhèn)痛效果。目前臨床使用的刺激部位是有區(qū)別的，但總體而言，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和前額葉皮質(zhì)是治療神經(jīng)性病理疼痛所推薦主要部位。

5.2 刺激頻率rTMS 的頻率參數(shù)分為低頻和高頻。低頻能使大腦局部代謝、興奮性、血流速度降低，但相對(duì)提高對(duì)側(cè)的代謝、興奮性、血流速度。高頻使局部大腦區(qū)域代謝、興奮性、血流速度相對(duì)增加，進(jìn)而緩解疼痛。Saitoh Y 等[26]通過刺激NP 患者M(jìn)1 區(qū)，對(duì)比1 Hz、5Hz、10Hz 不同頻率間的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)5 Hz、10 Hz 的刺激頻率均明顯的減輕痛感，但1 Hz的刺激頻率效果不明顯。而Pei Q 等[27]在5Hz、10Hz 刺激的鎮(zhèn)痛效果比較中，發(fā)現(xiàn)10 Hz 的rTMS優(yōu)于5 Hz的rTMS。André-Obadia等[28]，在神經(jīng)痛患者中進(jìn)行1 Hz 和20 Hz 的刺激行雙盲對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)兩組患者疼痛均得到明顯的緩解，指出20Hz 鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于1 Hz。綜上所述，高頻rTMS 刺激，通過調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性、提高痛閥，對(duì)疼痛產(chǎn)生影響，更能緩解疼痛。

5.3 刺激強(qiáng)度 既往的臨床試驗(yàn)中使用的刺激強(qiáng)度沒有統(tǒng)一，一般認(rèn)為在80%～120% 運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold,MT）之間，但最佳的刺激強(qiáng)度還需進(jìn)一步探究。Berger U 等[29]通過采用三種（40%、80%、100%）強(qiáng)度在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)上施加1Hz 的rTMS 刺激，并測(cè)量刺激前后的皮質(zhì)興奮性。結(jié)果示低強(qiáng)度（40%MT）明顯降低興奮性，對(duì)于80%MT 強(qiáng)度興奮性變化不顯著，對(duì)于高強(qiáng)度（100%MT）明顯增加皮質(zhì)興奮性。進(jìn)而證實(shí)rTMS 的閾值強(qiáng)度與皮質(zhì)興奮相關(guān)。

5.4 刺激時(shí)間rTMS 治療為1 次/天，通常以連續(xù)10-15 天為一療程，如果少于10 天，可能會(huì)影響其治療效果。Hodaj H 等[30]對(duì)NP患者進(jìn)行高頻rTMS治療,發(fā)現(xiàn)刺激時(shí)間大于10 天者，疼痛緩解程度遠(yuǎn)超刺激時(shí)間小于10 天的患者，而且治療時(shí)間越短，療效持續(xù)作用時(shí)間也越短。Hosomi K 等[31]對(duì)多個(gè)醫(yī)療中心的70 個(gè)NP 患者，在M1 區(qū)采用5Hz 的rTMS 刺激治療10 天，發(fā)現(xiàn)疼痛評(píng)分明顯降低，但是沒有累積效果。Yilmaz 等[32]應(yīng)用10 HZ 刺激NP 患者的M1運(yùn)動(dòng)區(qū)，對(duì)比10 天、6 周、6 個(gè)月間的疼痛評(píng)分差異，發(fā)現(xiàn)6周治療組有顯著的疼痛評(píng)分降低，而10天及6個(gè)月的治療組和實(shí)驗(yàn)組比較無明顯差異。Nardone等[33]采用10 Hz、為期2 周的rTMS 治療，通過ⅤAS評(píng)分對(duì)比，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組患者的疼痛明顯緩解。單次的刺激維持效果十分短暫，很難滿足患者長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛要求，中期rTMS 刺激方案可作為NP 患者的臨床治療的治療選擇。

5.5 線圈的選擇 線圈作為rTMS 的關(guān)鍵部位，其療效作用與它的形狀有很大的關(guān)系，目前較為常見的線圈為“8”字形狀，“8”字線圈散熱快、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、穿透性強(qiáng)、頭部接觸面穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，目前也多推薦使用“8”字形刺激治療。

6 總結(jié)與展望

目前普遍認(rèn)為rTMS 臨床安全性較高，但其治療過程中的安全性仍是人們所關(guān)注的，有報(bào)道稱，高強(qiáng)度、高頻會(huì)引起頭痛或頭暈，一般無需特殊處理，移除刺激、休息或給予對(duì)乙酰氨基酚后2 小時(shí)后可緩解。高頻的rTMS（≥10HZ）治療后小概率會(huì)誘發(fā)癲癇[34]，但Lefaucheur JP 等[24]通過幾千例樣本研究指出rTMS 治療過程中誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)很小。rTMS 刺激對(duì)聽力會(huì)產(chǎn)生影響，在治療過程中會(huì)發(fā)出嗒嗒聲，長(zhǎng)時(shí)間會(huì)造成聽力的損害。其線圈過熱可能會(huì)導(dǎo)致患者皮膚損傷。對(duì)于體內(nèi)有金屬植入者，比如心臟起搏器，在rTMS 治療過程中產(chǎn)生快速變化的磁場(chǎng)，可能會(huì)損害其植入器。盡管rTMS 有較高的安全性，但為最大限度地避免副作用的發(fā)生，應(yīng)注意rTMS治療時(shí)嚴(yán)格篩選患者：既往有癲癇者慎用高頻刺激；rTMS 運(yùn)行期間，可以用耳塞保護(hù)耳朵；對(duì)金屬植入器者禁用。

雖然rTMS 治療NP 作用機(jī)制尚未完全明確，但rTMS 治療指南（2014-2018）中，NP 患者疼痛側(cè)的原發(fā)性運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（M1）的高頻rTMS 治療，已達(dá)到A 級(jí)證據(jù)[24]。隨著大量rTMS 安全有效的研究結(jié)論，臨床運(yùn)用也日趨廣泛?；颊逽CI 后神經(jīng)痛得到了顯著的緩解，為NP 的治療提供了重要方法。目前rTMS技術(shù)還有待進(jìn)一步的探索和研究其適應(yīng)癥、最佳參數(shù)、作用機(jī)制等，以便對(duì)患者產(chǎn)生最大限度的臨床收益。