膿毒癥相關(guān)毛細(xì)血管滲漏綜合征的研究進(jìn)展

潘郭海容， 田 圓， 王瀚黎， 梁 群

毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome, CLS)最早見于1960年，分為特發(fā)性系統(tǒng)性毛細(xì)血管滲漏綜合征(idiopathic systemic capillary leak syndrome, ISCLS)和繼發(fā)性毛細(xì)血管滲漏綜合征，膿毒癥是繼發(fā)性毛細(xì)血管滲漏綜合征最常見的誘發(fā)因素之一[1]，即膿毒癥相關(guān)毛細(xì)血管滲漏綜合征(sepsis associated capillary leak syndrome, SACLS)。SACLS患者由于侵入機(jī)體的病原體和失控的全身炎癥反應(yīng)所產(chǎn)生的大量?jī)?nèi)毒素及炎性介質(zhì)等，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)廣泛損傷，繼而引發(fā)血管內(nèi)物質(zhì)外漏，機(jī)體出現(xiàn)一系列并發(fā)癥如低血容量性休克及缺血性臟器損傷等。因此，針對(duì)SACLS的相關(guān)研究，對(duì)降低膿毒癥患者病死率、改善患者預(yù)后具有重要意義。

1 SACLS的臨床表現(xiàn)及相關(guān)診斷

單純的膿毒癥患者病情進(jìn)展至危重階段，出現(xiàn)較高辨識(shí)度的頑固性休克及臟器衰竭，而SACLS與之不同，前驅(qū)期癥狀常被膿毒癥的病情掩蓋，可觀測(cè)的病程大致分為二個(gè)階段。第一階段為滲漏期，該期機(jī)體毛細(xì)血管的高通透性致使血管內(nèi)液體和大分子蛋白快速穿過管壁進(jìn)入血管外組織間隙。典型的SACLS急性發(fā)作患者，血漿外滲量可達(dá)到總血漿的70%，表現(xiàn)為進(jìn)展迅速的全身水腫、血液濃縮引發(fā)的高凝狀態(tài)及休克等。此時(shí)，患者尚可意識(shí)清醒，但若不快速補(bǔ)充血容量，患者將會(huì)因重要組織器官灌注嚴(yán)重不足而難以維持基本生命體征。SACLS患者還伴有肺泡水腫，導(dǎo)致氣體交換受限和組織器官缺氧，進(jìn)一步加重毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腦、心、肝、腎等主要器官水腫及結(jié)構(gòu)和功能受損，最終引發(fā)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)。有研究[2]顯示，在SACLS滲漏期，有14%患者并發(fā)急性腎衰竭，14%患者出現(xiàn)肺栓塞，9%患者出現(xiàn)心包填塞。也有部分在滲漏期無大量血漿外滲的SACLS患者，僅自覺頭暈或虛弱，或伴口渴、肌肉緊張，表現(xiàn)為血壓小幅下降、尿量減少和輕微的肢體水腫等輕微癥狀。第二階段為恢復(fù)期，大多為SACLS患者出現(xiàn)休克癥狀48 h至1周內(nèi)，因可逆的毛細(xì)血管間隙擴(kuò)張被修復(fù)，血管內(nèi)容物滲漏逐漸停止，滲透壓得以維持，液體從組織間隙快速回流到血管內(nèi)。此時(shí)，若未能正確判斷病情，給予不當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇治療，部分患者將出現(xiàn)全身血管高度充盈，繼而引發(fā)肺水腫、充血性心力衰竭及腦水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，早期判斷SACLS，選擇合理的治療方案十分重要。

診斷SACLS的金標(biāo)準(zhǔn)為毛細(xì)血管通透性測(cè)定。普遍認(rèn)可的測(cè)定方法為在輸入白蛋白后，測(cè)定細(xì)胞外液菊粉分布容量和生物電阻抗分析。通過分析膠體滲透濃度的變化，判斷患者是否出現(xiàn)血管高通透性改變。也有研究[3]報(bào)道可通過放射性核素標(biāo)記白蛋白和紅細(xì)胞，追蹤其分布變化，對(duì)毛細(xì)血管滲漏程度進(jìn)行評(píng)估。這些方法雖然測(cè)定結(jié)果較為準(zhǔn)確，但均因操作復(fù)雜、所用儀器價(jià)格昂貴，在臨床上難以推廣。還有報(bào)道稱，SACLS急性發(fā)作期，冠狀動(dòng)脈血管同樣也會(huì)發(fā)生滲漏現(xiàn)象，導(dǎo)致心肌水腫，誘發(fā)心功能不全。因此，利用心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance, CMR)量化心肌細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)(extracellular volume fraction, ECV)作為心肌水腫程度無創(chuàng)性定量的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，也是當(dāng)前較為可靠的SACLS診斷檢測(cè)指標(biāo)，ECV系列測(cè)量結(jié)果也可以用于評(píng)估SACLS治療效果和疾病進(jìn)展[4]。

膿毒癥患者是否并發(fā)SACLS，臨床中主要通過患者的體征和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)報(bào)告進(jìn)行診斷。需要區(qū)分SACLS與其他膿毒癥相關(guān)并發(fā)癥，其鑒別診斷中應(yīng)首先考慮的相關(guān)臨床癥狀為：①低血壓(收縮壓<90 mm Hg)；②血液濃縮(男性紅細(xì)胞壓積>49%～50%，女性紅細(xì)胞壓積>43%～45%)；③排除腎臟、肝臟或營(yíng)養(yǎng)因素干擾后的低白蛋白血癥(白蛋白<3.0 g/dL)。以上三個(gè)臨床癥狀被稱為毛細(xì)血管滲漏“三聯(lián)征”，它可以將SACLS與心源性休克、腎源性水腫等臨床癥狀，以及與SACLS類似的并發(fā)疾病區(qū)分開。當(dāng)患者出現(xiàn)上述“三聯(lián)征”，且在沒有液體超載的情況下出現(xiàn)進(jìn)行性水腫，24 h內(nèi)體重增加超過原體重的3%，常規(guī)治療方案未能取得理想治療效果時(shí)，應(yīng)該考慮患者是否存在SACLS的可能[5]。

2 SACLS的病理生理研究

2.1血管內(nèi)皮屏障的生理結(jié)構(gòu)

血管內(nèi)皮是由位于血管腔表面單層細(xì)胞和深層細(xì)胞外基質(zhì)組成，是血管壁和血液之間的半透性屏障，控制著間質(zhì)液和血液之間大分子和液體的交換。血管內(nèi)物質(zhì)向組織間隙的轉(zhuǎn)移通常有兩種途徑。一是跨細(xì)胞途徑，二是細(xì)胞旁途徑，毛細(xì)血管滲漏主要通過細(xì)胞旁途徑完成血管內(nèi)大分子的轉(zhuǎn)移[6]。

具有功能性的血管屏障還包括由糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖組成的血管內(nèi)皮糖萼層(endothelial glycocalyx, EGL)，以及與EGL相互作用的血漿成分共同構(gòu)成的內(nèi)皮細(xì)胞表層。血管內(nèi)血漿滲透壓發(fā)生改變時(shí)，EGL可結(jié)合血漿成分的濃度進(jìn)行調(diào)整，使內(nèi)皮表層滲透壓保持在合適的范圍內(nèi)，達(dá)到維持血管屏障功能的作用。雖有研究表明，“雙屏障結(jié)構(gòu)”中單一的EGL崩解細(xì)胞間連接并未受到影響，血管屏障功能仍可發(fā)揮一定作用[7]，但SACLS患者體內(nèi)EGL脫落往往伴隨著下層內(nèi)皮細(xì)胞暴露及損傷加重[8]，理想的內(nèi)皮單一屏障結(jié)構(gòu)損傷情況并不適用于SACLS的相關(guān)研究，在內(nèi)皮細(xì)胞間連接已發(fā)生改變的情況下EGL發(fā)生的任何變化都可能對(duì)血管屏障功能造成巨大的影響。

雖然內(nèi)皮表層是由EGL與血漿成分共同組成的，白蛋白等血漿成分是內(nèi)皮表層的關(guān)鍵組分，并且輸注白蛋白似乎是改善和維持血管屏障能力的合理治療方案，然而有相關(guān)離體器官實(shí)驗(yàn)表明，即使白蛋白濃度降至10 g/L，內(nèi)皮表層仍然能保持良好的屏障功能。因此，當(dāng)血管屏障功能由于SACLS急性發(fā)作而不能發(fā)揮作用時(shí)，低蛋白血癥可能不是最主要的損害原因，失控的全身炎癥反應(yīng)和不當(dāng)?shù)囊后w治療等原因?qū)е翬GL分子結(jié)構(gòu)破壞，更有可能是致使血管滲漏的主要原因[9]。在膿毒癥患者體內(nèi)，大量存在的脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)會(huì)刺激神經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列腺素(prostaglandin, PG)、一氧化氮(nitric oxide, NO)等物質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)會(huì)導(dǎo)致EGL的降解，并且LPS的直接暴露也會(huì)導(dǎo)致EGL的厚度和結(jié)構(gòu)強(qiáng)度降低[10]。在膿毒癥患者全身炎癥反應(yīng)失控并發(fā)SACLS時(shí)，可通過正交偏振光譜成像(orthogonal polarization spectral imaging, OPSI)觀測(cè)到EGL脫落的現(xiàn)象，受損的EGL在病情被控制后的5～7 d才能被修復(fù)完整，這與部分SACLS患者常在毛細(xì)血管滲漏發(fā)作的1周后，內(nèi)皮屏障功能逐漸恢復(fù)繼而引起高血容量性并發(fā)癥的疾病進(jìn)程相符合。因此，在針對(duì)SACLS的治療中，如果加速EGL重建，減少毛細(xì)血管滲漏液體量，將大大提高SACLS患者的生存率。隨著納米工藝制造技術(shù)的快速發(fā)展，人工合成糖類復(fù)合物模擬EGL進(jìn)行替換治療的可行性得到肯定[11]，但現(xiàn)階段保護(hù)EGL免于破壞、脫落仍是基于血管屏障結(jié)構(gòu)層次開展SACLS防治的研究重心。

2.2影響血管通透性的相關(guān)因素

2.2.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)

合并SACLS患者血清VEGF水平遠(yuǎn)高于單純嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者，且VEGF的變化規(guī)律也不相同。嚴(yán)重膿毒癥患者血清VEGF水平改變呈現(xiàn)持續(xù)升高趨勢(shì)，病情發(fā)展至危重期達(dá)到峰值，繼而出現(xiàn)水腫，而SACLS患者發(fā)病初期，血清VEGF水平快速升高至可誘導(dǎo)毛細(xì)血管出現(xiàn)滲漏的程度，即發(fā)病初期就出現(xiàn)水腫、低血壓等癥狀，隨后VEGF水平迅速下降，患者相應(yīng)癥狀緩解[12]，VEGF水平的特異性變化與SACLS病程進(jìn)展息息相關(guān)。

在健康的成年生物體內(nèi)，絕大多數(shù)內(nèi)皮細(xì)胞處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，但當(dāng)機(jī)體處于類似SACLS的特定條件下，局部VEGF和VEGF受體表達(dá)的改變將影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的狀態(tài)。VEGF家族蛋白由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor, PLGF)及內(nèi)分泌腺源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(EG-VEGF)組成，其中最具代表性的當(dāng)屬VEGF-A。VEGF-A主要與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的酪氨酸激酶受體(VEGF Receptors, VEGFRs)結(jié)合，發(fā)揮調(diào)控血管內(nèi)皮作用。VEGFRs主要分為VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中VEGFR-2為主要產(chǎn)生生理效應(yīng)的受體，通過與VEGF-A結(jié)合活化其內(nèi)源性激酶活性，并做為下游信號(hào)傳導(dǎo)的效應(yīng)器，產(chǎn)生強(qiáng)烈的血管生成反應(yīng)[13]。而在SACLS患者體內(nèi)，這種促使血管新生的行為，勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密程度下降，進(jìn)而破壞血管內(nèi)皮穩(wěn)定性，誘導(dǎo)血管出現(xiàn)滲漏。VEGFR-1酪氨酸激酶活性極低，內(nèi)皮調(diào)控功能有限，然而VEGFR-1與VEGF-A的結(jié)合強(qiáng)度是VEGFR-2的10倍，VEGFR-1可以鎖定VEGF-A，阻止其與VEGFR-2結(jié)合，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)的作用[14]。此外，VEGF-D同樣也參與了VEGFR-2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，作為誘導(dǎo)患者發(fā)生低血壓危象的主要媒介，可能是SACLS的潛在生物標(biāo)志物[15]。

除了擁有VEGF家族蛋白所具有的誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞存活、增殖、遷移，以及血管增生和增加血管通透性等功能，VEGF-A還擁有免疫抑制、創(chuàng)傷修復(fù)、神經(jīng)保護(hù)、維持骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等作用。其中，VEGF-A免疫抑制表現(xiàn)在VEGF-A與VEGFR-2結(jié)合后，激活JAK激酶，并下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子STAT3信號(hào)通路，從而促進(jìn)骨髓來源抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)的累積。MDSCs具有顯著的抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答能力，通過多種途徑阻礙單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DC)分化。同時(shí)，VEGF-A與VEGFR-1結(jié)合后，激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號(hào)通路，也抑制DC成熟，機(jī)體特異性免疫無法被及時(shí)調(diào)動(dòng)，中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞開始攻擊所有炎癥因子出現(xiàn)的組織，最終表現(xiàn)為免疫反應(yīng)失控和多器官功能損傷[16]。因此，在膿毒癥患者體內(nèi)，VEGF不僅通過促進(jìn)血管擴(kuò)張和增加血管通透性破壞內(nèi)皮屏障功能誘發(fā)SACLS，還通過加重機(jī)體全身炎癥反應(yīng)加速膿毒癥病情惡化。

2.2.2 血管生成素-2(angiopoiet-2, Ang-2)

SACLS患者體內(nèi)Ang-2的含量與病情進(jìn)展也存在一定相關(guān)性。相比于VEGF在SACLS急性發(fā)作時(shí)濃度的急劇上升和迅速下降，Ang-2水平稍晚達(dá)到峰值，且下降速度更慢[17]，同時(shí)，隨著Ang-2等血管通透性因子濃度降低，大多數(shù)患者進(jìn)入病情平穩(wěn)階段且無殘余水腫癥狀，表明短暫且可逆的內(nèi)皮屏障功能障礙與Ang-2密切相關(guān)。

激動(dòng)型配體Ang-1和拮抗型配體Ang-2共同調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障功能及其對(duì)損傷的反應(yīng)。Ang-1表現(xiàn)為促進(jìn)血管穩(wěn)定、抑制炎癥、限制通透性[18]；Ang-2表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞凋亡、炎癥、黏附和血管功能障礙[19]。Ang-2主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成，儲(chǔ)存在胞漿Weibel-Palade小體中，內(nèi)皮激活時(shí)釋放到血流。包括膿毒癥在內(nèi)的大量病例研究[20-21]證明，血清Ang-2濃度增加與臨床疾病嚴(yán)重程度和病死率的提高有高度相關(guān)性。機(jī)體炎癥反應(yīng)與毛細(xì)血管滲漏緊密聯(lián)系，VEGF和Ang-2皆由炎癥誘導(dǎo)產(chǎn)生，且二者協(xié)同作用于機(jī)體。當(dāng)VEGF濃度較低時(shí)，Ang-2破壞現(xiàn)有血管穩(wěn)定性，導(dǎo)致血管退化，激活中性粒細(xì)胞分泌VEGF，當(dāng)VEGF濃度較高時(shí)，Ang-2促進(jìn)內(nèi)皮活化和誘導(dǎo)血管通透性增強(qiáng)，通過降解破壞EGL等血管屏障結(jié)構(gòu)暴露血管內(nèi)皮細(xì)胞，使之與VEGF等炎癥因子結(jié)合，抵消Ang-1的穩(wěn)定作用[22]。

2.2.3 其他炎癥介質(zhì)

膿毒癥患者因全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致體內(nèi)充斥著LPS、炎癥趨化因子及微粒(microparticles, MPS)等多種炎癥介質(zhì)，各類疾病誘發(fā)的毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)患者體內(nèi)也存在類似的炎癥介質(zhì)水平改變。SACLS患者滲漏期血清中CXC趨化因子配體10(CXC chemokine ligand-10, CXCL-10)、趨化因子CCL2[chemokine(CC-motif)ligand 2, CCL2]和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)水平升高，且SACLS患者單核細(xì)胞產(chǎn)生CXCL-10量明顯高于健康對(duì)照組，而恢復(fù)期與健康對(duì)照血清中CXCL-10、CCL2和IL-6水平相近[23]。膿毒癥動(dòng)物模型研究[24]顯示，高濃度的CXCL-10與內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展和死亡有關(guān)。臨床研究[25]顯示，血漿CXCL-10濃度與膿毒癥嚴(yán)重程度有關(guān)，濃度升高可預(yù)測(cè)危重成人患者從膿毒癥向膿毒性休克轉(zhuǎn)變。

膿毒癥與SACLS的關(guān)聯(lián)錯(cuò)綜復(fù)雜，SACLS可作為膿毒癥病情進(jìn)展的一部分，即膿毒癥患者體內(nèi)多因素作用于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致不同程度的血管滲漏在整個(gè)膿毒癥病程中隨時(shí)發(fā)生。SACLS是描述特定條件下，微循環(huán)中大規(guī)模的毛細(xì)血管以突發(fā)、可逆的血管屏障功能障礙這一特定方式，表現(xiàn)出的特定病理變化。膿毒癥患者體內(nèi)大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子誘發(fā)SACLS，導(dǎo)致血漿成份滲漏、有效灌注不足、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子水平上調(diào)，器官功能障礙和全身炎癥反應(yīng)加重，患者病情惡化，且毛細(xì)血管微循環(huán)障礙恢復(fù)滯后于大循環(huán)恢復(fù)，滲漏毛細(xì)血管間隙允許血漿大分子物質(zhì)穿透，SACLS難以被常規(guī)治療方案糾正。在沒有針對(duì)性治療方案時(shí)，SACLS如同助推器一樣將膿毒癥患者病死率升至頂點(diǎn)。

3 SACLS的治療方案

3.1液體治療方案

SACLS患者早期血管內(nèi)液體由擴(kuò)張的毛細(xì)血管內(nèi)皮間隙外滲，導(dǎo)致有效循環(huán)血容量不足，出現(xiàn)低血壓、水腫及休克等癥狀，后期患者常因早期過于積極的液體復(fù)蘇及恢復(fù)期快速的液體回滲，誘發(fā)急性肺水腫、充血性心力衰竭和第三間隙效應(yīng)等，因此，制定合理的液體管理方案是SACLS治療的重中之重。當(dāng)前較為公認(rèn)的補(bǔ)液標(biāo)準(zhǔn)需要對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)改變狀況進(jìn)行密切監(jiān)視，在達(dá)到有效循環(huán)血量、滿足組織器官灌注量的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格控制補(bǔ)液量[26]。

選擇復(fù)蘇液體是影響SACLS液體治療效果的關(guān)鍵要素，液體復(fù)蘇常用液體可以分為晶體液和膠體液兩大類。輸注晶體液會(huì)進(jìn)一步加速SACLS患者血管內(nèi)EGL的崩解，加重血管屏障結(jié)構(gòu)的損傷[27]，膿毒癥和SACLS導(dǎo)致的腎功能損傷可能增加使用生理鹽水(9%氯化鈉溶液)后出現(xiàn)高鈉血癥、高氯性代謝性酸中毒及急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，但采用平衡晶體液方案(乳酸林格液：由氯化鈉9 g、氯化鉀0.12 g、氯化鈣0.24 g、碳酸氫鈉0.2 g、蒸餾水1000 mL配置)可以降低患者發(fā)生腎功能障礙和死亡事件的概率[28]。膠體液溶質(zhì)分子量較大，很難通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙發(fā)生滲漏，故輸入體內(nèi)后能維持并增加血漿滲透壓，更好地?cái)U(kuò)充血管內(nèi)液體容量。臨床按照1∶2的晶膠比例給予患者液體復(fù)蘇，從最終患者預(yù)后看具有一定積極作用。

液體復(fù)蘇最常用的天然膠體液白蛋白和新鮮冰凍血漿，其有增加患者水腫和傳播血液疾病、引起免疫性疾病等風(fēng)險(xiǎn)。因此，天然膠體液并非SACLS患者液體復(fù)蘇的首選液體。

人工膠體目前主要有右旋糖酐、明膠和羥乙基淀粉，這類由人工合成的高分子化合物制成的膠體溶液可產(chǎn)生近似于血漿蛋白的滲透壓。羥乙基淀粉過敏反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，對(duì)凝血及腎功能影響較少，且分子大小為100～200 kD，相對(duì)不易從毛細(xì)血管間隙滲漏，具有機(jī)械封堵滲漏血管、維持EGL結(jié)構(gòu)等作用[29]，更適合用于SACLS患者的液體復(fù)蘇。

常用的羥乙基淀粉有分子量分為130 kD與200 kD兩種。130 kD羥乙基淀粉作為一種低分子量、低取代度可快速降解羥乙基淀粉溶液，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和間質(zhì)細(xì)胞增殖的作用，優(yōu)于200 kD羥乙基淀粉，且在膿毒癥動(dòng)物模型中可觀測(cè)到130 kD羥乙基淀粉對(duì)膿毒癥炎癥反應(yīng)和NF-κB的激活有抑制作用[30]，因此130 kD羥乙基淀粉為SACLS患者液體復(fù)蘇的最優(yōu)選擇。

在炎癥條件下，大規(guī)模且不可控的中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及其跨內(nèi)皮遷移，可以直接損傷內(nèi)皮屏障功能，導(dǎo)致血管滲漏[31]。在體外實(shí)驗(yàn)中，羥乙基淀粉已被證明可單獨(dú)結(jié)合到血管內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)膜，而不被細(xì)胞內(nèi)化，內(nèi)皮細(xì)胞表面的羥乙基淀粉通過與整合素mac-1的相互作用，阻礙mac-1介導(dǎo)中性粒細(xì)胞腔內(nèi)爬行到遷出部位，進(jìn)而減輕內(nèi)皮屏障功能損傷[32]。然而，在膿毒癥患者體內(nèi)，若感染未被控制，對(duì)中性粒細(xì)胞過強(qiáng)的黏附抑制，反而會(huì)使病情惡化[33]。因此，SACLS患者在什么條件下可以啟用羥乙基淀粉液體復(fù)蘇仍有待進(jìn)一步研究。

3.2抗血管滲漏治療方案

針對(duì)糾正血管通透性的治療方案被嘗試性的應(yīng)用到SACLS患者治療中，VEGF拮抗劑、腫瘤壞死因子-α抑制劑及沙利度胺等藥物都曾被應(yīng)用于SACLS患者治療。Ang-1作為療效較為明確的VEGF拮抗劑，可以抵消70%由VEGF引起的血管滲漏；心鈉素(atrial natriuretic peptide, ANP)通過調(diào)節(jié)微血管釋放的Rho特異性鳥嘌呤核苷酸交換因子(gef-H1)的功能，抑制gef-H1對(duì)Rho通路，激活進(jìn)而減少因內(nèi)皮損傷引起的血管滲漏；血管分泌因子R-spondin3(R-spo3)通過增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞間的連接和保持細(xì)胞外圍區(qū)VE-cadherin和F-肌動(dòng)蛋白(F-actin)結(jié)合，維持內(nèi)皮細(xì)胞屏障的完整性。還有報(bào)道[34]指出，大劑量的丙種球蛋白(intravenous immunogloblin, IVIG)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于SACLS患者可取得理想療效。

以內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells, EPCs)移植、人工合成EGL為代表的加速內(nèi)皮損傷結(jié)構(gòu)重建的治療方案是抗血管滲漏的另一治療思路。EPCs具有強(qiáng)大的遲發(fā)高增殖潛能，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，EPCs從骨髓動(dòng)員進(jìn)入外周血液，參與新生血管的形成與受損血管內(nèi)皮的修復(fù)。故循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(circulating endothelial progenitor cells, CEPCs)在一定程度上反映機(jī)體毛細(xì)血管滲漏情況，與膿毒癥嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有研究[35]表明，雖然外周血中CEPCs含量存在個(gè)體差異，但大致來看，能維持CEPCs高水平個(gè)體受到血管內(nèi)皮損傷的預(yù)后優(yōu)于低水平個(gè)體，故維持患者CEPCs水平從而加速受損血管的修復(fù)是EPCs移植治療各類血管滲漏疾病的理論基礎(chǔ)。外周血管內(nèi)注射EPCs是簡(jiǎn)單易行、不需要復(fù)雜設(shè)備技術(shù)的移植方案，該方案通過維持受損血管組織有效CEPCs濃度加速血管修復(fù)[36]，且在SACLS發(fā)作期間，患者外周VEGF等血管活性因子水平顯著升高，在高水平血管活性因子的內(nèi)環(huán)境中進(jìn)行EPCs移植可獲得更好的臨床療效[37]。

3.3中醫(yī)藥治療方案

目前關(guān)于SACLS的治療仍以上述西醫(yī)對(duì)癥、支持療法為主，具體策略尚未統(tǒng)一，臨床療效參差不齊，而SACLS患者炎癥反應(yīng)的大量滲出及滲漏期表現(xiàn)出的液體向第三間隙轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)諸如肺水腫，以及胸、腹腔、心包積液，甚至全身水腫的癥狀，與我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)提出的“四飲——痰飲、懸飲、支飲、溢飲”學(xué)說異曲同工?！额愖C治裁》云：“痰飲皆津液所化”，丹溪亦言“行則為液，聚則為痰；流則為津，止則為涎”，蓋其流行聚止，皆因乎氣，故治痰當(dāng)先治氣?！堆稣摗酚醒浴梆鲅撸磭L不病水；病水者，未嘗不病血”，故益氣法聯(lián)合活血通絡(luò)對(duì)血管內(nèi)皮損傷后的水液外滲療效顯著[38]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)[39]表明，以“益氣活血解毒”為組方理念的芪冬活血湯也可通過減輕炎性細(xì)胞因子的釋放，減少器官和組織損傷，并通過增加ENaC-α和AQP-1表達(dá)，調(diào)節(jié)毛細(xì)血管通透性，有效減少SACLS發(fā)生。

以“溫腎潛陽，回陽救逆”為組方理念的復(fù)蘇合劑應(yīng)用于毛細(xì)血管滲漏的相關(guān)治療是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)SACLS發(fā)生、發(fā)展另一種認(rèn)知的體現(xiàn)[40]。SACLS患者由于峻邪驟襲陽虛至極，自身水濕尚已泛溢于肌膚和筋膜之間無力溫化，更不耐外來之水液，大量補(bǔ)液更傷陽氣，恰如覆水于將熄之殘火，終致陽氣不足，攝納失節(jié)，津液不化，溢于脈外。復(fù)蘇合劑通過溫腎潛陽，補(bǔ)心、肺、脾、腎虛衰，調(diào)節(jié)三焦水道,溫化、固攝水液，從而發(fā)揮臨床作用[41]。有研究[42]表明，LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的肝素酶1(heparanase1，HPA1)在EGL降解過程中同樣發(fā)揮關(guān)鍵作用，復(fù)蘇合劑通過下調(diào)HPA1表達(dá)水平，抑制中性粒細(xì)胞的黏附和外滲，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。

隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷融合，越來越多的單味中藥、方劑治療SACLS的作用機(jī)制被明確。黃芪和丹參聯(lián)合應(yīng)用，可通過下調(diào)Toll樣受體(TLR)-4/白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK-1)/NF-κB信號(hào)通路，減少相關(guān)炎癥因子的釋放，進(jìn)而減輕由炎癥損傷介導(dǎo)的血管滲漏[43]。具有“淡滲利濕”功效的茯苓可通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的釋放，減少EGL在大量液體治療后的脫落[44]，并改善體液代謝，加速SACLS滲漏期組織間液體回流[45]。

4 總結(jié)與展望

SACLS因其機(jī)制復(fù)雜、發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速，且尚無公認(rèn)高效的檢驗(yàn)方法，診斷較難，臨床上難以及時(shí)采取針對(duì)性手段干預(yù)，患者普遍預(yù)后不良，有待探尋更為精準(zhǔn)的檢驗(yàn)方式，制定更明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以期為SACLS早期防治提供必要的先決條件。由蛋白多糖、糖胺聚糖和糖蛋白組成的EGL，作為內(nèi)皮細(xì)胞表面的非溶性保護(hù)層，同時(shí)對(duì)血管內(nèi)皮的通透性起到調(diào)節(jié)作用。越來越多的研究表明，SACLS患者常存在不同程度的EGL損傷，EGL結(jié)構(gòu)和功能的保全有可能是提升SACLS患者液體復(fù)蘇療效的關(guān)鍵所在。目前指南公認(rèn)的液體復(fù)蘇療法，難以覆蓋SACLS患者的復(fù)蘇需求，在液體種類的選擇方面，有必要進(jìn)一步挖掘各類晶、膠體液對(duì)不同階段SACLS患者EGL的作用機(jī)制，同時(shí)探尋保護(hù)、補(bǔ)充與重建EGL的新藥物或新方法。隨著對(duì)血管內(nèi)皮損傷及新生機(jī)制認(rèn)知的不斷深入，應(yīng)用EPCs移植、VEGF拮抗劑等為代表的新興手段，加速內(nèi)皮損傷結(jié)構(gòu)重建，有可能成為SACLS新的突破點(diǎn)，有待圍繞此開展后續(xù)的臨床試驗(yàn)及理論研究。近年來，隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在危急重癥領(lǐng)域的研究飛速發(fā)展，諸多中醫(yī)大家依據(jù)整體觀念辨證組方，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論治療本病頗有奇效。中醫(yī)藥不僅可作為治療SACLS的輔助手段，當(dāng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)陷入SACLS相關(guān)研究的瓶頸期時(shí)，融合運(yùn)用傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)思維，可以給我們帶來多維性、多向性的可貴指導(dǎo)。